Published data suggest that rare (non-ABD-type) insertions in the NPM1 gene, regardless of other mutations and clinical factors, are associated with an unfavorable prognosis. Currently, more than 60 different insertions in exon 12 of the nucleophosmin gene have been identified in acute myeloid leukemia (AML). The article summarizes current information on the types of these mutations and presents two clinical cases of AML with new rare insertions in the NPM1 gene. In an additional molecular genetic study of recurrent mutations in the DNMT3A, NPM1, FLT3, IDH1, and IDH2 genes, in the first clinical case, a patient with AML had IDH1 р.R132C and a new, previously unreported mutation NPM1 р.W288Cfs*12, which corresponds to NM_002520.7(NPM1):c.863_864insTGCT(p.Trp288fs) in the HGVS nomenclature. The patient died from infectious and toxic complications in the second line of the remission induction therapy according to the "7+3" protocol. This clinical case demonstrates the failure of standard treatment, namely the failure to achieve complete remission after the first line of remission induction therapy, which is a significant factor in the poor long-term prognosis of AML and indicates the need to consider allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. In the second clinical case, a patient with AML had FLT3-ITD c.612ins102b.p. and a new previously unreported mutation NPM1 p. W290Kfs*10, NM_002520.7(NPM1):c.868_869insAAGC(p.Trp290fs) according to the nomenclature of the Human Genome Variation Society (HGVS). This case is an illustrative example of the rapid achievement of long-term MRD-negative remission using a combination of targeted drugs, and also shows how understanding the molecular and genetic basis of the disease pathogenesis leads to the development of new drugs for targeted therapy of AML, increasing the effectiveness and capabilities of treatment of complex subgroups of patients, as well as allowing to obtain previously unattainable treatment outcomes.
Литературные данные свидетельствуют о том, что редкие (не-ABD-типа) инсерции в гене NPM1, независимо от других сочетанных мутаций и клинических факторов, обладают неблагоприятной прогностической значимостью. В настоящее время при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) идентифицировано более 60 различных вставок, локализованных в 12-м экзоне гена нуклеофосмина. В статье обобщены современные сведения о типах данных мутаций и описаны два клинических случая ОМЛ с новыми редкими инсерциями в гене NPM1. В ходе дополнительного молекулярно-генетического исследования рекуррентных мутаций в генах DNMT3A, NPM1, FLT3, IDH1 и IDH2 в первом клиническом случае у пациентки с ОМЛ идентифицированы IDH1 р.R132C и новая, ранее не описанная мутация NPM1 р.W288Cfs*12, что по номенклатуре HGVS соответствует NM_002520.7(NPM1):c.863_864insTGCT(p.Trp288fs). Больная погибла от инфекционных и токсических осложнений на 2-м курсе индукции ремиссии заболевания по протоколу "7+3". Данный клинический случай демонстрирует неудачу стандартного лечения, а именно недостижение полной ремиссии после 1-го индукционного курса, что является достоверным фактором плохого долгосрочного прогноза ОМЛ и свидетельствует о необходимости обсуждения вопроса о выполнении аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток. Во втором клиническом случае у пациента с ОМЛ идентифицированы FLT3-ITD c.612ins102b.p. и новая ранее не описанная мутация NPM1 р.W290Kfs*10, согласно номенклатуре Human Genome Variation Society (HGVS) NM_002520.7(NPM1):c.868_869insAAGC(p.Trp290fs). Данный клинический случай является показательным примером быстрого достижения длительной ремиссии с отрицательным статусом минимальной остаточной болезни при применении комбинации таргетных препаратов, а также показывает то, как понимание молекулярно-генетических основ патогенеза заболевания приводит к разработке новых препаратов для направленной терапии ОМЛ, повышающих эффективность и возможности лечения сложных подгрупп больных, а также позволяющих получать ранее недостижимые результаты лечения.