Background. Tamoxifen is the drug of choice in ER-positive breast cancer (BC) therapy for perimenopausal women and one of the endocrine therapy options for menopausal patients. The pharmacological effect of tamoxifen can be influenced by the activity of cytochrome P450 (CYP) enzymes and P-glycoprotein transporters (Pg), and the genes encoding them have broad polymorphism, affecting serum concentrations of active metabolites. This article presents the overall results of a prospective population-based study of the clinical significance of genetic polymorphism of tamoxifen metabolic enzymes and transporters in breast cancer patients after radical treatment receiving adjuvant endocrine therapy with tamoxifen in outpatient settings during 2018-2019. The study was approved by the Research Ethics Committee of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education.
Aim. To analyze the clinical presentation of endocrine therapy with tamoxifen in the adjuvant regimen and to assess the association of polymorphisms of genes encoding cytochrome P450 enzymes and drug transporter proteins with adverse events in BC patients.
Materials and methods. One hundred and four women with stage I-III luminal breast cancer receiving adjuvant tamoxifen were examined for the presence of CYP2D6, CYP2C, and the following CYP3A gene polymorphisms: CYP2D6*4, CYP3A5*3, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, as well as the ABCB1 gene polymorphic marker (C3435T) encoding the P-glycoprotein. The allelic variants were identified using the real-time polymerase chain reaction; the test was performed in the Research Center of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education. The study material was buccal epithelium (double sampling) taken after informed consent signing.
Results. Association analysis showed the association of different genetic polymorphisms of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9, and ABCB1 with tamoxifen adverse drug reactions, indicating the clinical significance of these polymorphisms.
Conclusion. With the implementation of genetic testing of the studied polymorphisms into the routine clinical practice of oncologists prescribing tamoxifen and gynecologists involved in the follow-up of breast cancer patients receiving endocrine therapy in the adjuvant mode, there will be an opportunity for more effective and safer pharmacotherapy.
Обоснование. Препаратом выбора при терапии ER-позитивного рака молочной железы (РМЖ) для перименопаузальных женщин и одной из опций эндокринотерапии для больных в менопаузе является тамоксифен. На фармакологический ответ тамоксифена может влиять активность ферментов цитохрома P450 (CYP) и транспортеров Р-гликопротеина (Pg), а кодирующие их гены обладают широким полиморфизмом, влияя на уровень концентрации активных метаболитов в сыворотке. В данной статье представлены общие результаты проспективного исследования «Популяционное исследование клинического значения генетического полиморфизма ферментов метаболизма и транспортеров тамоксифена при раке молочной железы» у пациенток c РМЖ, радикально пролеченных и получавших эндокринотерапию тамоксифеном в адъювантном режиме амбулаторно в период 2018–2019 гг., одобренного Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАНПО.
Цель. Провести анализ клинических проявлений осложнений эндокринотерапии тамоксифеном в адъювантном режиме и оценить взаимо- связи носительства генетических полиморфизмов генов, кодирующих ферменты цитохромной системы Р450 и белки-транспортеры лекарственных средств, с развитием нежелательных явлений у пациенток с РМЖ.
Материалы и методы. Женщины (n=104) с люминальным РМЖ I–III стадии, принимающие тамоксифен в адъювантном режиме, исследованы на наличие полиморфизмов генов CYP2D6, CYP2C, CYP3A: CYP2D6*4, CYP3A5*3, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, а также полиморфного маркера гена ABCB1 (С3435Т), кодирующего транспортный белок гликопротеина Р. Аллельные варианты определялись с помощью метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в НИЦ ФГБОУ ДПО РМАНПО. Материал исследования – буккальный эпителий (двукратный забор), взятый после подписания информированного согласия.
Результаты. В результате ассоциативного анализа показана их связь с развитием нежелательных лекарственных реакций тамоксифена, свидетельствующая о клинической значимости различных генетических полиморфизмов CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 и ABCB1.
Заключение. С имплементацией генетического тестирования исследованных полиморфизмов в рутинную клиническую практику онкологов, назначающих тамоксифен, и гинекологов, наблюдающих амбулаторно пациенток с РМЖ, получающих эндокринотерапию в адъювантном режиме, появится возможность более эффективной и безопасной фармакотерапии.