Ceralasertib as second- or third-line therapy for advanced or metastatic non-small-cell lung cancer without actionable genomic alterations (LOTOS): a multicenter, single-arm, phase 2 trial

Artem R. Dorotenko; Доротенко Артем Романович; Mariia S. Shustova; Шустова Мария Станиславовна; Andrey V. Vlasenko; Власенко Андрей Валерьеви; Alexey S. Kiselev; Киселев Алексей Сергеевич; Maria E. Blokhina; Блохина Мария Евгеньевна; Vladimir M. Moiseyenko; Моисеенко Владимир Михайлович; Liudmila G. Zhukova; Жукова Людмила Григорьевна; Daniil L. Stroyakovskiy; Строяковский Даниил Львович; Valeriy V. Breder; Бредер Валерий Владимирович; Alexander A. Fedenko; Феденко Александр Александрович; Rashida V. Orlova; Орлова Рашида Вахидовна; Evgeny V. Levchenko; Левченко Евгений Владимирович; Alexey V. Smolin; Смолин Алексей Владимирович

doi:10.26442/18151434.2026.2.203748

Ceralasertib as second- or third-line therapy for advanced or metastatic non-small-cell lung cancer without actionable genomic alterations (LOTOS): a multicenter, single-arm, phase 2 trial

Authors: Dorotenko A.R.¹, Shustova M.S.¹, Vlasenko A.V.¹, Kiselev A.S.¹, Blokhina M.E.¹, Moiseyenko V.M.², Zhukova L.G.³, Stroyakovskiy D.L.⁴, Breder V.V.⁵, Fedenko A.A.⁶, Orlova R.V.⁷^,8, Levchenko E.V.⁹, Smolin A.V.¹⁰
Affiliations:
1. AstraZeneca Pharmaceuticals JSC
2. Napalkov Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncological)
3. Loginov Moscow Clinical Scientific Center
4. Moscow City Oncology Hospital No. 62
5. Blokhin National Medical Research Center of Oncology
6. National Medical Research Radiological Centre
7. Saint Petersburg State University
8. City Clinical Oncologic Dispensary
9. Petrov National Medical Research Center of Oncology
10. Medical Center in Kolomenskoye JSC
Issue: Vol 28, No 2 (2026)
Pages: 147-156
Section: Articles
Submitted: 28.07.2026
Accepted: 28.07.2026
Published: 29.07.2026
URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/716871
DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2026.2.203748
ID: 716871

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Background. Despite improved outcomes with immune checkpoint inhibitors in first- or second-line advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) settings, a significant patient population has emerged that either does not respond to or progresses during anti-PD-(L)1-containing therapy. Following progression on platinum-based chemotherapy and PD-(L)1 inhibitor therapies, treatment options for patients with NSCLC are limited.

Aim. To evaluate the clinical efficacy and safety of ceralasertib combined with durvalumab for the treatment of advanced or metastatic NSCLC without actionable genomic alterations.

Materials and methods. This multicenter, single-arm, phase II study (NCT05941897; randomized clinical trial No. 88, dated February 21, 2023) conducted in Russia enrolled patients with EGFR and ALK wild-type NSCLC who had progressed on first- or second-line platinum-doublet chemotherapy and anti-PD-(L)1 immunotherapy. Eligible patients received oral ceralasertib 240 mg twice daily for 7 consecutive days followed by durvalumab 1500 mg as an intravenous infusion in continuous 28-day treatment cycles until disease progression, unacceptable toxicity, or death. The primary endpoint was investigator-assessed objective response rate (ORR). Secondary endpoints included disease control rate at 18 weeks (DCR), progression-free survival (PFS), duration of response, overall survival (OS), and safety.

Results. Between June 2023 and July 2025, 55 patients were screened, of whom 39 received ceralasertib plus durvalumab. The median follow-up time was approximately 9 months. The confirmed ORR was 10.3% (4/39; 95% confidence interval [CI] 2.9–24.2), and DCR was 53.8% (21/39; 95% CI 37.2–69.9). Median PFS was 6.41 months (95% CI 3.71–8.28) and median OS was 18.04 months (95% CI 8.84–23.23). Adverse events (AEs) were reported in 31 patients (79.5%), with 11 (28.2%) experiencing grade ≥3 events. The most common AEs were nausea (53.8%), vomiting (23.1%), respiratory tract infection (20.5%), anemia (15.4%), asthenia (15.4%), fatigue (15.4%), and diarrhea (12.8%). No treatment-related serious adverse events or deaths occurred.

Conclusion. The combination of ceralasertib and durvalumab demonstrated a manageable safety profile with clinical activity (as evidenced by PFS and OS) in second- or third-line treatment of patients with advanced or metastatic NSCLC without actionable genomic alterations. These findings support further investigation of this combination in selected patient populations.

Keywords

ceralasertib, ceralasertib plus durvalumab, non-small cell lung cancer, LOTOS study, immune checkpoint inhibitors, immunotherapy, chemotherapy

Full Text

Введение

Рак легкого (РЛ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований в мире: за 2022 г. расчетное число новых случаев составило 2,48 млн, что соответствует 12,4% всех новых онкологических заболеваний. РЛ – ведущая причина онкологической смертности: в 2022 г. РЛ привел к 1,82 млн смертельных исходов (18,7% общего количества смертей, вызванных онкологическими заболеваниями) [1]. На долю немелкоклеточного РЛ (НМРЛ) приходится примерно 85% всех случаев РЛ, при этом не менее 70% относятся к неоперабельной III или метастатической IV стадии заболевания [2]. Локальные данные, полученные в российской популяции, в целом соответствуют глобальной картине. Согласно недавно полученным эпидемиологическим данным примерно 69,5% общего числа новых случаев РЛ диагностируется на III–IV стадиях [3].

Несмотря на то что применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в рамках 1 или 2-й линии терапии НМРЛ позволило существенно улучшить клинические исходы, у значительной популяции пациентов все же отсутствует ответ на терапию антителами к PD-(L)1 (включая препараты анти-PD-L1/PD-1^¹) либо происходит прогрессирование после их применения, что соответствует первичной или приобретенной резистентности к иммунотерапии [4–7]. К числу возможных вариантов терапии в таких случаях относят применение химиотерапевтических препаратов в виде монотерапии либо комбинацию доцетаксела с рамуцирумабом или нинтеданибом [8, 9]. Эффективность подобных видов терапии остается умеренной, в частности они не позволяют добиться стойких ответов, вместе с тем сопровождаются клинически значимой токсичностью, что ограничивает число пациентов, которым они могли бы принести пользу. Все это свидетельствует о необходимости разработки новых методов лечения таких пациентов.

Цераласертиб (AZD6738) представляет собой пероральный мощный и селективный ингибитор киназы ATR (белка, связанного с мозжечковой атаксией с нарушением репарации ДНК, родственного Rad3), обладающий высокой селективностью в отношении своей мишени по сравнению с другими представителями семейства киназ PIKK (киназ, родственных фосфатидилинозитол-3-киназе) [10]. Ингибиторы ATR потенциально могут обладать синергизмом с такими ингибиторами контрольных точек иммунитета, как дурвалумаб (антитело к PD-L1), при их комбинированном применении, дополнительно усиливая противоопухолевый ответ благодаря использованию механизмов, включающих распознавание специфичных для опухоли цитозольных нуклеиновых кислот и модуляцию T-лимфоцитов в опухолевом микроокружении [11].

Исследование LOTOS основано на концепции, согласно которой цераласертиб потенциально повышает или восстанавливает чувствительность опухоли с резистентностью (первичной или приобретенной) к иммунотерапии. В доклинических исследованиях с использованием моделей опухолей у мышей продемонстрировано усиление противоопухолевой эффективности при применении цераласертиба в комбинации с анти-PD-L1 по сравнению с каждым из препаратов по отдельности [12]. Помимо доклинических данных недавно получены результаты клинического исследования HUDSON (NCT03334617), позволившие продемонстрировать противоопухолевую активность сочетанного применения цераласертиба и дурвалумаба у ранее предлеченных пациентов с НМРЛ [13, 14].

В статье представлены данные об эффективности и безопасности, полученные в клиническом исследовании LOTOS у российских пациентов с распространенным НМРЛ без терапевтически значимых геномных изменений после прогрессии в ходе предшествующей терапии антителами к PD-(L)1 и платиносодержащей химиотерапии.

Цель исследования − изучение клинической эффективности и безопасности цераласертиба в комбинации с дурвалумабом в лечении местнораспространенного или метастатического НМРЛ без терапевтически значимых геномных мутаций.

Материалы и методы

Дизайн и участники исследования

Настоящее открытое многоцентровое клиническое исследование (NCT05941897; рандомизированное клиническое исследование №88 от 21.02.2023) проводили в одной группе пациентов с июня 2023 по июль 2025 г. В него были включены 39 пациентов в 8 российских центрах.

Критерии включения:

гистологически подтвержденный диагноз местнораспространенного или метастатического НМРЛ (согласно 8-му изданию руководства по стадированию в торакальной онкологии Международной ассоциации по изучению рака легкого);
возраст от 18 лет или старше;
функциональный статус по классификации Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) 0 или 1;
ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 нед;
ранее проведенная иммунотерапия на основе антител к PD-(L)1 и двухкомпонентная платиносодержащая химиотерапия по поводу местнораспространенного или метастатического НМРЛ либо раздельно, либо в комбинации;
прогрессирование заболевания во время или после самого последнего режима терапии;
подтвержденный дикий тип опухоли по EGFR и ALK;
наличие измеримых очагов заболевания согласно Критериям оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST) в версии 1.1;
удовлетворительные гематологические показатели, показатели функции печени и почек;
способность пациента предоставить письменное информированное согласие.

К участию допускались пациенты вне зависимости от показателей PD-L1 TPS в образцах опухолевой ткани.

Критерии невключения:

какая-либо противоопухолевая терапия в течение 4 нед до начала лечения в рамках исследования;
иммуносупрессивная терапия в течение 14 дней до начала лечения в исследовании, за исключением случаев применения системных кортикостероидов в дозах, не превышавших эквивалент 10 мг/сут преднизолона;
известные геномные изменения, затрагивающие гены ROS1, RET, MET, BRAF V600, NTRK1 или NTRK2;
наличие метастазов в головном мозге (ГМ), компрессии спинного мозга (за исключением тех случаев, когда их состояние было клинически стабильным), лептоменингеального канцероматоза.

Мутационный статус опухоли определяла квалифицированная лаборатория с использованием валидированного и локально одобренного аналитического метода.

Долю опухолевых клеток (TPS) с экспрессией PD-L1 определяли согласно стандартам, принятым в конкретном лечебном учреждении, с помощью локально одобренного аналитического метода.

Этические аспекты

Данное исследование одобрено независимыми этическими комитетами каждого из участвовавших центров, а все пациенты перед включением предоставили письменное информированное согласие. Проведение исследования одобрено после получения разрешения на проведение клинического исследования Минздрава России (рандомизированное клиническое исследование №88 от 21.02.2023), а также одобрения Совета по этике. Исследование проводили в соответствии с международными руководствами, включая Хельсинкскую декларацию и принципы надлежащей клинической практики.

Процедуры

После 28-дневного периода скрининга пациенты, соответствующие критериям отбора, получали цераласертиб перорально в дозе 240 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 дней подряд (в дни 1–7), а далее – дурвалумаб в дозе 1500 мг в виде внутривенной инфузии в день 8. Подобная последовательность повторялась каждые 28 дней и представляла собой 1 цикл терапии. Терапию продолжали вплоть до прогрессирования заболевания, смерти, неприемлемой токсичности или отзыва согласия. В случае нежелательных явлений (НЯ) допускалось снижение доз цераласертиба на 1 или 2 уровня (до 160 мг 2 раза в сутки или 160 мг 1 раз в сутки). Если токсичность сохранялась и после снижения дозы либо если терапия прерывалась на срок более 28 дней вследствие связанной с ней токсичности, дальнейшую исследуемую терапию отменяли. Допускалось прерывание терапии дурвалумабом в случае клинически значимых проявлений токсичности, согласно определениям в протоколе исследования.

В рамках скринингового обследования проводились следующие процедуры: сбор анамнеза, физикальный осмотр, лабораторные анализы для оценки безопасности, верификация статуса экспрессии PD-L1, верификация статуса мутаций EGFR и перестроек ALK, а также радиологическая оценка опухоли (сцинтиграфия костей, компьютерная томография или магнитно-резонансная томография). Для включения в исследование требовалось наличие измеримых очагов согласно критериям RECIST в версии 1.1. В дни 1 и 8 каждого 4-недельного цикла во время терапии на амбулаторных визитах в клинику проводили клинический осмотр и лабораторные анализы для оценки безопасности. Компьютерную томографию делали каждые 9 нед с оценкой опухолевого ответа исследователями согласно критериям RECIST в версии 1.1. После отмены терапии за пациентами продолжали наблюдение каждые 30 дней на протяжении 3 мес, после чего – каждые 3 мес вплоть до смерти. Регистрацию НЯ и оценку их степеней тяжести проводили согласно Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events) в версии 5.0.

Оцениваемые параметры

Первичной конечной точкой являлась частота объективных ответов (ЧОО), оцениваемых исследователями и определяемых согласно критериям RECIST в версии 1.1, в качестве доли пациентов с полными или частичными ответами (ЧО). Вторичные конечные точки включали частоту контроля заболевания (ЧКЗ), определяемую как процент пациентов, достигших полного ответа или ЧО либо со стабилизацией заболевания (СЗ) на протяжении по крайней мере 17 нед, длительность ответа (ДО), представляющую собой время от первого документированного ответа до даты первого документированного прогрессирования или смерти, выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемую как время от начала терапии до прогрессирования или смерти, а также общую выживаемость (ОВ), определяемую как время от начала терапии до смерти.

Протоколом были предусмотрены дополнительные анализы ЧОО, ЧКЗ, ВБП и ОВ в подгруппах в зависимости от статуса экспрессии PD-L1 (положительного либо отрицательного), а также типа резистентности к предшествующей анти-PD-(L)1-терапии (первичной либо приобретенной). Определения первичной и приобретенной резистентности к ранее проводимой терапии анти-PD-1/PD-L1 были основаны на сроках прогрессирования заболевания от начала анти-PD-(L)1-терапии – в течение 16 нед либо после 16 нед соответственно. Безопасность и переносимость оценивали на основании НЯ, возникавших во время лечения, с учетом результатов показателей жизненно важных функций, клинико-лабораторных результатов и электрокардиограмм.

Статистический анализ

Согласно данным, полученным в более раннем исследовании II фазы HUDSON, ЧОО у пациентов с НМРЛ в когорте c мутациями ATM (когорта A.3.ATM; n=21) составила 28,6%, а в когорте с первичной резистентностью (когорта B.3.PRI; n=20) – 15,0% [13]. Расчет размера выборки был основан на этих предварительных результатах, полученных в исследовании HUDSON, в рамках гипотезы о том, что результаты данного исследования в российской популяции окажутся схожими. Ключевое допущение было основано на наихудшем сценарии, согласно которому ЧОО составит 15%. Для расчетной оценки точности ЧОО использовали 95% доверительный интервал (ДИ) с шириной ДИ в 25% для обеспечения достаточной степени точности. Все пациенты, связь с которыми была утрачена, считались не достигшими ответа. Таким образом, было рассчитано, что размер выборки, включающий не менее 38 пациентов, позволит обеспечить достаточную степень точности для оценки ЧОО в этой популяции.

Расчет ЧОО, ЧКЗ и соответствующих 95% ДИ проводили по методу Клоппера–Пирсона, который и рекомендован для вычисления 95% ДИ при небольших размерах выборок; данный подход считается консервативным [15]. Для расчетной оценки ВБП, ДО и ОВ использовали метод Каплана–Мейера с вычислением совокупных показателей частоты на тех или иных временных точках. ДИ рассчитывали по методу Брукмейера–Кроули [16, 17].

Эффективность и безопасность анализировали на основании данных, полученных в течение 18 мес после применения первой дозы последним пациентом. Все статистические анализы проводили с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (SAS Institute, г. Кэри, штат Северная Каролина, США).

Роль источника финансирования

Данное исследование спонсировало ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз», которое принимало участие в разработке дизайна исследования, сборе и анализе данных, их интерпретации, а также в подготовке рукописи. Авторы-корреспонденты обладали полным доступом ко всем данным исследования и несут итоговую ответственность за решение о подаче материала на публикацию.

Результаты

Пациенты

С июня 2023 по июль 2025 г. скрининг проходили 55 пациентов, из которых 39 получили терапию цераласертибом в комбинации с дурвалумабом и вошли в анализ эффективности и безопасности. Не прошли скрининг 16 (29,1%) пациентов, преимущественно вследствие неконтролируемых метастазов в ГМ, отсутствия документированного прогрессирования заболевания или низкой ожидаемой продолжительности жизни (рис. 1).

Рис. 1. Схема распределения участников исследования согласно стандартам CONSORT, %.

Fig. 1. Distribution of study participants in accordance with CONSORT standards, %.

Ключевые исходные характеристики участников исследования обобщены в табл. 1. Демографические характеристики и характеристики заболевания были репрезентативны в отношении целевой популяции пациентов. Медиана возраста составила 61 год (38–84 года), 24 (61,5%) пациента были в возрасте от 18 до <65 лет, а 15 (38,5%) – от 65 до <85 лет. В общей сложности 74,4% пациентов были мужского пола. Все пациенты относились к европеоидной расе. Более 1/2 (59,0%) человек ранее курили, 28,2% продолжали курить, 5 (12,8%) никогда не курили. У большинства пациентов имелись метастатический НМРЛ (92,3%) и функциональный статус 1 по шкале ECOG (76,9%). Примерно у 1/2 (53,8%) пациентов гистологическим типом заболевания была плоскоклеточная карцинома, а у остальных (46,2%) – аденокарцинома. У всех пациентов был дикий тип по EGFR и ALK. Согласно критериям отбора пациенты были включены в исследование независимо от статуса экспрессии PD-L1. У 18 (46,2%) пациентов был положительный статус по PD-L1, из которых у 11 была экспрессия PD-L1 от 1 до <50%, а у 7 – ≥50%. У большинства (76,9%) пациентов наблюдалась приобретенная резистентность к ранее проводимой терапии PD-(L)1.

Таблица 1. Ключевые исходные характеристики участников исследования, абс. (%) Table 1. Key baseline characteristics of study participants, n (%)
Характеристика	Число пациентов (N=39), абс. (%)
Возрастная группа, лет
От ≥18 до <65	24 (61,5)
От ≥65 до <85	15 (38,5)
≥85	0
Пол
Мужской	29 (74,4)
Женский	10 (25,6)
Раса
Европеоидная	39 (100)
Статус курения
Никогда не курили	5 (12,8)
Курили ранее	23 (59,0)
Продолжали курить	11 (28,2)
Функциональный статус по ECOG
0 – полностью активны	9 (23,1)
1 – ограничение интенсивной физической активности	30 (76,9)
Гистологический тип
Аденокарцинома	18 (46,2)
Плоскоклеточная карцинома	21 (53,8)
Время после постановки диагноза
≤6 мес	2 (5,1)
От >6 до ≤9 мес	7 (17,9)
>9 мес	30 (76,9)
Тип резистентности к ранее проводимой иммунотерапии
Первичная	9 (23,1)
Приобретенная	30 (76,9)
Время от последнего прогрессирования (дней)
≤1 мес	23 (59,0)
От >1 до ≤2 мес	14 (35,9)
>2 мес	2 (5,1)
Общая классификация заболевания*
Метастатическое	36 (92,3)
Местнораспространенное	3 (7,7)
Метастазы в ГМ
Присутствовали	2 (5,1)
Отсутствовали	37 (94,9)
Метастазы в печени
Присутствовали	9 (23,1)
Отсутствовали	30 (76,9)
Категории экспрессии PD-L1
<1% (отрицательная)	21 (53,8)
От ≥1 до ≤49%	11 (28,2)
≥50%	7 (17,9)
≥1% (положительная)	18 (46,2)
*Метастатическое заболевание характеризовалось наличием любых метастатических очагов. Местнораспространенное заболевание определяли на основании наличия лишь только местнораспространенных очагов.

Эффективность

На основании оценок исследователей ЧОО составила 10,3% (95% ДИ 2,9–24,2). У всех 4 (10,3%) пациентов с подтвержденными объективными ответами достигнут ЧО. ЧОО, основанная только на неподтвержденных ответах, составила 12,8% (95% ДИ 4,3–27,4). Анализ ЧОО также проводили в подгруппах в зависимости от типа резистентности к предшествующей анти-PD-(L)1-терапии и статуса экспрессии PD-L1 (табл. 2). Ответы зарегистрированы у пациентов как с положительным (n=2; ЧОО 11,1%, 95% ДИ 1,4–34,7), так и с отрицательным статусом по PD-L1 (n=2; ЧОО 9,5%, 95% ДИ 1,2–30,4). После стратификации в зависимости от типа резистентности к ранее проводимой терапии анти-PD-(L)1 установлено, что все 4 пациента, достигшие ответов, относились к когорте с приобретенной резистентностью (ЧОО 13,3%, 95% ДИ 3,8–30,7).

Таблица 2. Основные результаты оценок эффективности Table 2. Main outcomes of efficacy assessments
Параметры эффективности	Всего (n=39)	Тип резистентности		Статус по экспрессии PD-L1
Параметры эффективности	Всего (n=39)	первичная (n=9)	приобретенная (n=30)	положительный (n=18)	отрицательный (n=21)
ЧОО, абс. (%)	4 (10,3)	0	4 (13,3)	2 (11,1)	2 (9,5)
ЧО, абс. (%)	4 (10,3)	0	4 (13,3)	2 (11,1)	2 (9,5)
Неподтвержденные ответы, абс. (%)	1 (2,6)	1 (11,1)	0	1 (5,6)	0
СЗ≥17 нед, абс. (%)	16 (41,0)	2 (22,2)	14 (46,7)	8 (44,4)	8 (38,1)
Прогрессирование по RECIST, абс. (%)	14 (35,9)	3 (33,3)	11 (36,7)	5 (27,8)	9 (42,9)
Смерть без прогрессирования, абс. (%)	2 (5,1)	2 (22,2)	0	1 (5,6)	1 (4,8)
Не подлежали оценке, абс. (%)	2 (5,1)	1 (11,1)	1 (3,3)	1 (5,6)	1 (4,8)
ЧКЗ за 18 нед, абс. (%)	21 (53,8)	3 (33,3)	18 (60,0)	11 (61,1)	10 (47,6)
ВБП, медиана (95% ДИ), мес	6,41 (3,71–8,28)	3,22 (1,87–6,24)	6,44 (4,40–10,35)	9,22 (3,22–12,22)	4,83 (3,32–6,44)
ОВ, медиана (95% ДИ), мес	18,04 (8,84–23,23)	4,27 (3,06–9,20)	20,21 (15,15–NC)	18,75 (8,54–NC)	15,67 (6,37–NC)
Примечание. Объективные ответы не включали неподтвержденные ответы и определялись на основании критериев RECIST в версии 1.1 согласно оценкам исследователей, NC (Not calculated) – не рассчитано.

ЧКЗ составила 53,8% (95% ДИ 37,2–69,9) – контроль заболевания достигнут у 21 пациента: у 4 (10,3%) – в виде подтвержденных ЧО, у 1 (2,6%) – в виде неподтвержденных ЧО, у 16 (41,0%) – в виде СЗ длительностью ≥17 нед. Количественно у пациентов в когортах с положительным статусом по PD-L1 и с приобретенной резистентностью ЧКЗ была выше (см. табл. 2).

Регресс опухоли наблюдали примерно у 1/2 пациентов, при этом у 5 (12,8%) он составил >30% (рис. 2, a). У большинства пациентов, достигших ответов, первоначальный ответ зарегистрирован уже на первой запланированной контрольной оценке по RECIST. Таким образом, медиана срока достижения ответа составила 2,01 мес (25/75-й процентили 1,88/7,15); см. рис. 2, b. Индивидуальные значения ДО у 4 пациентов, достигших ответов, составили 18,4 (до цензурирования), 6,4 (до прогрессирования заболевания), 22,5 (до цензурирования), 12,2 мес (до прогрессирования заболевания).

Рис. 2. Противоопухолевая активность исследуемых препаратов: a – каскадная диаграмма наилучших изменений размеров таргетных очагов от исходных значений; b – динамика процентного изменения размеров таргетных очагов от исходных значений с течением времени.

Fig. 2. Antitumor activity of investigated pharmaceutical agents: a – cascade diagram illustrating the best changes in target lesion size compared to baseline; b – percentage change in target lesion size compared to baseline.

Медиана ВБП составила 6,41 мес (95% ДИ 3,7–8,3); рис. 3, a, медиана ОВ – 18,04 мес (95% ДИ 8,8–23,2); см. рис. 3, b. При проведении анализа по подгруппам установлено, что у пациентов в когортах с положительным статусом по PD-L1 или с приобретенной резистентностью медиана ВБП и ОВ была выше. Данные по ВБП и ОВ в общей популяции и подгруппах представлены в табл. 2.

Рис. 3. Графики выживаемости по методу Каплана–Мейера: a – ВБП; b – ОВ.

Fig. 3. Kaplan–Meier survival plots: a – PFS; b – OS.

Безопасность и НЯ

Медиана продолжительности терапии составила 6,47 мес (0,4–25,1) для цераласертиба и 6,44 мес (0,4–24,9) для дурвалумаба. Связанные с терапией НЯ имели место у 28 (71,8%) участников, из которых у 26 (66,7%) фиксировали НЯ, связанные с цераласертибом, у 4 (10,3%) – НЯ, связанные с дурвалумабом, у 1 (2,6%) – НЯ, связанное с обоими препаратами.

НЯ 3-й степени зарегистрированы у 11 (28,2%) пациентов. Серьезные НЯ (СНЯ) отмечены у 10 (25,6%) пациентов, ни одно из которых не было расценено как связанное с терапией. У 4 (10,3%) пациентов во время исследования наблюдали СНЯ со смертельными исходами, ни одно из которых не было расценено как связанное с терапией.

Наиболее частыми НЯ были тошнота (53,8%), рвота (23,1%), инфекции дыхательных путей (20,5%), анемия (15,4%), астения (15,4%), усталость (15,4%), диарея (12,8%); табл. 3. Все наиболее часто отмечавшиеся НЯ представляли собой уже известные нежелательные лекарственные реакции, описанные при применении цераласертиба, за исключением инфекций дыхательных путей, все из которых соответствовали 1 или 2-й степени, а их основными причинами были сезонные вирусные инфекции. Приостановка терапии вследствие НЯ потребовалась 11 (28,2%) пациентам, а снижение доз цераласертиба, в первую очередь вследствие астении, – 4 (10,3%).

Таблица 3. Наиболее распространенные НЯ (n=39), абс. (%) Table 3. The most common adverse events (n=39), abs. (%)
НЯ	Степень
НЯ	любая	<3	≥3
Тошнота	21 (53,8)	21 (53,8)	0
Рвота	9 (23,1)	9 (23,1)	0
Инфекция дыхательных путей	8 (20,5)	8 (20,5)	0
Анемия	6 (15,4)	6 (15,4)	0
Астения	6 (15,4)	4 (10,3)	2 (5,1)
Усталость	6 (15,4)	6 (15,4)	0
Диарея	5 (12,8)	5 (12,8)	0

Обсуждение

Это первое клиническое исследование II фазы, в котором изучены противоопухолевая активность и безопасность цераласертиба – инновационного ингибитора ATR – в локальной субпопуляции. Дизайн этого проспективного исследования разработан таким образом, чтобы получить вспомогательные данные по ключевым конечным точкам эффективности и безопасности, основанным на международном исследовании III фазы (LATIFY, D533BC00001). Полученные результаты позволили продемонстрировать умеренную противоопухолевую активность комбинации цераласертиба с дурвалумабом у предлеченных пациентов с распространенным НМРЛ без терапевтически значимых геномных изменений после прогрессирования на фоне предшествующей платиносодержащей химио- и иммунотерапии.

Данная комбинация позволила добиться подтвержденной ЧОО в 10,3% и неподтвержденной ЧОО в 12,8% при ЧКЗ 53,8% за 18 нед. Эти результаты в целом близки к данным исследования HUDSON (ЧОО – 13,9%, ЧКЗ – 50,6% за 12 нед, в общей когорте) [14], однако характеризуются численно более высокими показателями в сравнении с результатами исследования LATIFY [18] (ЧОО – 7,7%, ЧКЗ – 37,5% за 18 нед). По результатам анализа выживаемости в исследовании LOTOS медиана ВБП составила 6,41 мес, медиана ОВ – 18,04 мес, что соответствует результатам исследования HUDSON, где в общей когорте медиана ВБП составила 5,8 мес, а медиана ОВ – 17,4 мес [14]. В то же время в исследовании LATIFY медиана ВБП составила 4,1 мес, медиана ОВ – 11,1 мес, что значимо не превышает значения соответствующих показателей при применении доцетаксела [18]. Отдельно обращает на себя внимание численно более продолжительная выживаемость пациентов с приобретенной резистентностью к иммунотерапии в исследовании LOTOS, однако это наблюдение требует дальнейшего изучения в рамках подгруппового анализа в исследовании LATIFY. Важно отметить, что подгрупповой анализ в рамках исследования LOTOS носит сугубо поисковый характер, т.к. он значительно ограничен выборкой.

Хотя полученные результаты в целом соответствуют данным исследования HUDSON, важно рассмотреть потенциальные причины, в силу которых в исследовании LOTOS показатели эффективности оказались лучше, чем в результатах опорного исследования LATIFY. Несмотря на схожесть дизайна исследований, между популяциями набранных пациентов отмечается ряд существенных различий. В исследование LOTOS были включены исключительно российские пациенты, которые отличались более молодым возрастом, принадлежностью к европеоидной расе и преобладанием плоскоклеточного гистологического типа. Вместе с тем одним из ключевых различий была более низкая распространенность метастазов в ГМ среди пациентов исследования LOTOS (в 3 раза ниже, чем в исследовании LATIFY). При этом в многочисленных публикациях [19–21] отмечается, что наличие метастазов в ГМ при метастатическом НМРЛ говорит о неблагоприятном прогнозе. Кроме того, свой вклад в гетерогенность популяций могли внести и различия по биомаркерам. В исследовании LOTOS доли пациентов с положительным и отрицательным статусами по PD-L1 были примерно равными, вместе с тем дизайном этого исследования не была предусмотрена оценка геномных перестроек, затрагивающих ген ATM, а распространенность этих мутаций в российской популяции остается неизвестной. Различия между популяциями исследований LOTOS, HUDSON и LATIFY по доле пациентов, у которых имелись мутации ATM, могли внести свой вклад в наблюдаемые различия по параметрам выживаемости. Авторы полагают, что сочетание этих факторов могло привести к тому, что в исследованиях LOTOS и HUDSON клиническая эффективность оказалась более выраженной, чем в исследовании LATIFY.

По сравнению с литературными данными по стандартным режимам поздних линий терапии НМРЛ, таким как доцетаксел (медиана ВБП составляет примерно 3,0–4,5 мес, а медиана ОВ – 9,4–11,3 мес) [22–24], в исследовании LOTOS продемонстрированы признаки клинической активности по показателям выживаемости на фоне более благоприятного профиля безопасности. При применении доцетаксела частота возникающих во время лечения НЯ степени ≥3 составляет ≥42%, при этом наиболее распространенными проявлениями токсичности являются анемия (≥18%), нейтропения (≥13%) и явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включая диарею (≥18%), запор (≥11%), тошноту (≥18%) и рвоту (7%) [22–24]. Результаты данного исследования позволяют говорить о том, что цераласертиб в комбинации с дурвалумабом характеризуется благоприятным профилем безопасности и переносимости. Наиболее распространенной гематологической токсичностью была анемия, зарегистрированная у 6 (15,4%) пациентов – от легкой до умеренной тяжести, что было ожидаемым, исходя из механизма действия цераласертиба в качестве ингибитора ATR. Наиболее часто отмечавшимися желудочно-кишечными проявлениями токсичности были тошнота (53,8%), рвота (23,1%) и диарея (12,8%), которые эффективно поддавались лечению методами рутинной медицинской практики. Из 11 (28,2%) пациентов, у которых отмечались НЯ степени ≥3, лишь у 2 (5,1%) имелись нейтропения, тромбоцитопения или астения, возможно связанные с цераласертибом. СНЯ отмечались у 25,6% пациентов, при этом ни одно из них не было расценено в качестве связанного с терапией. Важно отметить отсутствие НЯ, которые привели бы к отмене исследуемой терапии.

Насколько известно авторам, это единственное проспективное исследование, в котором изучали применение комбинации цераласертиба и дурвалумаба у российских пациентов. С одной стороны, это можно рассматривать в качестве важного плюса этой работы, учитывая ограниченный объем данных клинических исследований по российским пациентам, публикуемых на международном уровне в последние годы. С другой стороны, проведение исследования исключительно в Российской Федерации и изучение в нем только лишь участников локальной субпопуляции ограничивают возможности широкой экстраполяции полученных результатов. Вместе с тем в международном исследовании LATIFY получены данные в более разнообразной популяции пациентов.

Следует сформулировать ряд дополнительных ограничений этого исследования. Во-первых, дизайн одногруппового исследования не подразумевает использования контрольной группы, что ограничивает возможность связать наблюдаемые эффекты с проводимой терапией, поскольку такие смежные факторы, как возможный эффект плацебо и естественное течение заболевания, могут повлиять на интерпретацию результата. Во-вторых, в исследовании не предусмотрена оценка мутаций ATM в опухолевых клетках. Ответы как на применение ингибиторов ATR, так и на иммунотерапию могут зависеть от наличия этих геномных изменений. В литературе описаны более высокие значения ЧОО, ВБП и ОВ при наличии мутаций ATM. Это позволяет предполагать, что ингибиторы ATR могут приносить наибольшую пользу именно пациентам с подобными геномными изменениями [14].

Заключение

Необходимо отметить, что результаты настоящего исследования II фазы, в сочетании с предшествующими данными, полученными в клинических исследованиях ранних фаз изучения цераласертиба при НМРЛ, позволили продемонстрировать признаки клинической активности у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ. Тем не менее для выявления тех подгрупп пациентов, которым подобная комбинация с наибольшей вероятностью может принести пользу, потребуется более комплексное изучение всей совокупности полученных данных.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы А.Р. Доротенко, М.С. Шустова, А.В. Власенко, А.С. Киселев, М.Е Блохина − сотрудники ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз», которая является производителем препарата цераласертиб, изучавшегося в настоящей работе. В связи с этим указанные авторы имеют потенциальный финансовый и институциональный конфликт интересов. Указанные авторы принимали участие в формировании концепции и дизайна исследования, статистическом анализе, рецензировании рукописи. Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанного с содержанием настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors A.R. Dorotenko, M.S. Shustova, A.V. Vlasenko, A.S. Kiselev, and M.E. Blokhina are employees of AstraZeneca Pharmaceuticals JSC, the manufacturer of ceralasertib, the drug investigated in this study. Consequently, these authors have a potential financial and institutional conflict of interest. These authors contributed to the conceptualization and design of the study, statistical analysis as well as the manuscript review. The remaining authors declare no conflicts of interest related to the content of this article.

Роль спонсора. Спонсор участвовал в разработке концепции и дизайна исследования и предоставил тестируемый препарат. Сбор и анализ данных проводился исследователями в клинических центрах. ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз» как организация не осуществляла сбор первичных клинических данных и не ограничивала авторов в интерпретации результатов или решении о публикации. Представители спонсора осуществляли статистический анализ полученных результатов в соответствии с планом статистического анализа, одобренным до завершения исследования. Авторы, являющиеся сотрудниками компании, участвовали в подготовке рукописи в соответствии с указанным авторским вкладом.

Sponsor role. The sponsor contributed to the study's concept and design and supplied the investigational product. Data collection and analysis were executed by investigators at designated clinical centers. AstraZeneca Pharmaceuticals JSC, as an organization, did not collect primary clinical data and did not constrain the authors' interpretation of the results or their publication decisions. The sponsor's representatives carried out a statistical analysis of the results obtained in accordance with the statistical analysis plan approved prior to the completion of the study. The company-affiliated authors participated in the manuscript preparation as outlined in their specified contributions.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. А.Р. Доротенко – концептуализация, написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование; М.С. Шустова – концептуализация, написание – рецензирование и редактирование; А.В. Власенко – концептуализация, управление проектом, написание – рецензирование и редактирование; А.С. Киселев – концептуализация, визуализация, формальный анализ, написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование; М.Е. Блохина – концептуализация, написание – рецензирование и редактирование; В.М. Моисеенко, Л.Г. Жукова, Д.Л. Строяковский, В.В. Бредер, А.А. Феденко, Р.В. Орлова, Е.В. Левченко – исследование, ресурсы, формальный анализ, написание – рецензирование и редактирование; А.В. Смолин – исследование, ресурсы, формальный анализ.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. A.R. Dorotenko – conceptualization, writing – a draft, writing – reviewing and editing; M.S. Shustova – conceptualization, writing – reviewing and editing; A.V. Vlasenko – conceptualization, project administration, writing – reviewing and editing; A.S. Kiselev – conceptualization, visualization, formal analysis, writing – a draft, writing – reviewing and editing; M.E. Blokhina – conceptualization, writing – reviewing and editing; V.M. Moiseyenko, L.G. Zhukova, D.L. Stroyakovskiy, V.V. Breder, A.A. Fedenko, R.V. Orlova, E.V. Levchenko – study conduction, resources, formal analysis, writing – reviewing and editing; A.V. Smolin – study conduction, resources, formal analysis.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Соответствие принципам этики. Одобрение на проведение клинического исследования Министерства здравоохранения РФ (рандомизированное клиническое исследование №88 от 21.02.2023), а также одобрения Совета по этике. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации и принципам надлежащей клинической практики.

Compliance with the principles of ethics. The study received approval from the Ministry of Health of the Russian Federation (randomized clinical study No. 88 dated February 21, 2023) and the Ethics Council. Approval and protocol procedures were completed in accordance with the principles outlined in the Declaration of Helsinki and the Good Clinical Practice guidelines.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

¹ PD-1/PD-L1 – programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand, мембранный белок Запрограммированной смерти клеток/его лиганд.