Hepatocellular carcinoma: prospects for CAR-T therapy in the Russian Federation. Results of the Expert Council meeting

Full Text

CAR-T-терапия – индивидуализированный метод, при котором Т-лимфоциты пациента модифицируются для распознавания известного специфического опухолевого антигена и возвращаются больному. В гемобластозах применение продуктов клеточной терапии (CAR-T) позволяет пациентам достигать глубоких ответов. При солидных новообразованиях эффективность ограничивают антигенная гетерогенность, инфильтрация лимфоцитами и иммуносупрессивное микроокружение (в т.ч. TGF-β) [1, 2]. При гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) перспективной мишенью считается антиген глипикан 3 (GPC3), а дополнительное армирование против TGF-β – один из путей преодоления иммуносупрессии на уровне микроокружения [3–5]. В активной фазе исследования в мире находится AZD7003 – аутологичный анти-GPC3 CAR-T-продукт, армированный доминантно негативным рецептором TGF-β (dnTGFβRII), который в раннем клиническом исследовании у предлеченных пациентов с GPC3+ распространенной ГЦК показал объективный ответ ~44–50% при контроле заболевания ~91%, с управляемой токсичностью [6].

В заседании приняли участие эксперты:

Бредер Валерий Владимирович − д-р мед. наук, зав. отд. лекарственных методов лечения, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Мороз Екатерина Анатольевна − канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Болотина Лариса Владимировна – проф. РАН, д-р мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии»

Новик Алексей Викторович – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова»

Телетаева Гульфия Мидхатовна – канд. мед. наук, зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова»

Волков Никита Михайлович – канд. мед. наук, зам. дир. по химиотерапевтическому и радиотерапевтическому лечению ГБУЗ «СПб КНпЦ СВМП(о) им. Н.П. Напалкова»

Моисеенко Федор Владимирович – д-р мед. наук, зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии №1 ГБУЗ «СПб КНпЦ СВМП(о) им. Н.П. Напалкова»

Жукова Людмила Григорьевна – чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, зам. дир. по онкологии ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова»

Масчан Михаил Александрович – д-р мед. наук, зам. ген. дир. – дир. Института молекулярной и экспериментальной медицины ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева»

16 января 2026 г. в Москве состоялось заседание Экспертного совета «Гепатоцеллюлярная карцинома: моделируем настоящее будущее».

Цель заседания – обсуждение перспективы использования CAR-T-клеточной терапии при нерезектабельной ГЦК (вторая и последующие линии), профиль подходящего пациента (опухолевая нагрузка, ECOG, Child-Pugh/ALBI, сопутствующие заболевания) и возможное влияние на общую выживаемость селектированной группы пациентов при внедрении клеточных технологий.

Ключевые обсуждения

Значимая доля пациентов с ГЦК обращаются на поздних стадиях (часто BCLC C) [7], нередко на фоне цирроза, вызванного вирусами гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV). С учетом широкого использования критериев неинвазивной клинико-рентгенологической диагностики ГЦК у пациентов с циррозом печени, морфологическая верификация не повсеместна. Эксперты сошлись во мнении, что для селекции кандидатов на CAR-T-терапию тканевая верификация и биомаркерный профиль принципиальны: требуется выполнять диагностическую биопсию и морфологическое исследование с последующей стандартизированной иммуногистохимической (ИГХ) оценкой GPC3 (интенсивность + доля окрашенных клеток, расчет H-score) и референс-пересмотром в специализированной центральной лаборатории [4, 5].

По мнению экспертов, солидные опухоли требуют адаптированных CAR-T-конструкций и аккуратного отбора пациентов-кандидатов на терапию: вариабельная экспрессия антигенов, сложности хоуминга Т-клеток и иммуносупрессия микроокружения (TGF-β, Treg, М2-макрофаги) – ключевые барьеры [1, 2]. Отдельно обсуждался антиген GPC3 как мишень при ГЦК: патоморфологи акцентировали внимание на необходимости единых требований к объему биоптата (несколько биоптатов, содержащих суммарно ≥300 опухолевых клеток для подсчета), контролю качества окраски (включая контроли) и фиксации минимального порога экспрессии для терапевтической селекции [4, 5].

Перспективы применения CAR-T при ГЦК и место AZD7003

По мнению экспертов, ранние сигналы эффективности GPC3-направленных CAR-T (включая конструкции с доминантно негативным рецептором TGF β) выглядят обнадеживающе: объективные ответы у предлеченных пациентов сочетаются с управляемым профилем безопасности при строгом отборе [6, 8]. Критичными остаются опухолевая нагрузка, функциональный статус пациента и резервы детоксикационной и синтетической функции печени. Наиболее подходящими, по мнению экспертов, будут пациенты с Child-Pugh A или ALBI степени 1. В то же время Child-Pugh B допустим лишь в тщательно отобранных случаях при стабильных показателях и низком риске декомпенсации [9–11]. Инфекционный контроль: для пациентов с HCV-инфекцией – если достигнут устойчивый вирусологический ответ после противовирусной терапии, для пациентов – носителей HBV – терапия аналогами нуклеозиодов и минимальный титр вируса, двойная вирусная инфекция – противопоказание. Тщательный мониторинг в первые 2–3 нед [цитопений, синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ)] – обязателен. Купирование СВЦ и синдрома нейротоксичности, ассоциированного с иммунными клетками, требует готовности к стандартизированным протоколам [12]. Для российской практики целесообразно рассматривать CAR-T-терапию во 2-ю и последующие линии у GPC3-позитивных пациентов преимущественно с болезнью, ограниченной печенью, ECOG 0–1/Child-Pugh A/ALBI 1. Важно также заранее согласовать проведение лимфодеплеции и возможную поддерживающую терапию на время изготовления CAR-T-препарата.

Отдельное внимание на заседании уделено инновационному клеточному CAR-T-продукту AZD7003 (анти-GPC3 CAR-T с анти-TGF-β-армированием). По мнению экспертов, «экранирование» влияния TGF-β теоретически может повысить персистенцию и активность CAR-T-лимфоцитов при ГЦК [2, 6]; ближайшие перспективы для AZD7003 – 2-я и последующие линии у тщательно отобранных GPC3-позитивных больных с контролируемой функцией печени (Child-Pugh A/ALBI 1) и преимущественно внутрипеченочным поражением. Вместе с тем отмечены нерешенные проблемы до вывода продукта на рынок: стандартизация ИГХ GPC3 с референс-контролем [4, 5], подготовка инфраструктуры «аферез – производство – инфузия – наблюдение» и устойчивое финансирование, интеграция протоколов лимфодеплеции и инфекционного контроля с учетом цирроза [10, 11], маршрутизация (плановая госпитализация на 7–10 сут с возможностью интенсивной терапии / реанимационного прикрытия, затем амбулаторный мониторинг до ≥28 сут), межрегиональная логистика (направление из центров амбулаторной онкологической помощи / регионов в референс-центры). Эксперты сошлись во мнении, что пилотные программы в 1–2 референс-центрах – возможность для старта применения CAR-T-клеточных препаратов в РФ.

Консенсусные положения

• Диагностика ГЦК и селекция пациентов: желательно обеспечивать морфологическую верификацию ГЦК и стандартизированную ИГХ-оценку GPC3 (единая шкала, H-score) с референс-пересмотром; заранее согласованные пороги экспрессии и требования к объему биоптата, по мнению экспертов, облегчат корректную селекцию и сопоставимость результатов между центрами [4, 5].
• Профиль пациента (функция печени): эксперты сошлись во мнении, что для внедрения CAR-T-технологий оправдан отбор больных с ECOG 0–1, Child-Pugh A и/или ALBI степени 1, при Child-Pugh B требуется индивидуальная оценка риска декомпенсации. На первом этапе исследований – исключение случаев ГЦК с неблагоприятным прогнозом. Влияние ранее проведенной иммунотерапии на эффективность CAR-T-препаратов неизвестно [9–11].
• Лимфодеплеция и безопасность при использовании CAR-T-препаратов: подготовка к стандартной лимфодеплетирующей терапии и готовность к управлению СВЦ/цитопениями и другими осложнениями обязательны; заранее интегрированные протоколы инфекционного контроля и трансфузионной поддержки, по мнению экспертов, снижают риски у пациентов с циррозом. Эксперты согласились с существующими подходами в отношении сроков плановой госпитализации (7–10 сут с доступом к реанимационной помощи) и последующим амбулаторным мониторингом ≥28 сут [12].
• Маршрутизация и производство (логистика): пилотное внедрение в 1–2 референс-центрах с замкнутым циклом (аферез – производство – контроль качества – инфузия) и прописанными маршрутами из центров амбулаторной онкологической помощи / регионов представляется практичным; подключение распределенной сети (референс-патоморфология, телемедицина) повышает доступность.
• Последовательности и комбинации: на первом этапе оценка CAR-Т как монотерапии в поздних линиях выглядит предпочтительной; точечная редукция опухолевой массы локорегионарными методами и/или анти VEGF может рассматриваться индивидуально, с осторожной интерпретацией эффектов и учетом функции печени [7].
• Экономика и данные: эксперты согласились, что запуск проспективных регистров (эффективность, безопасность, ресурсоемкость) и фармакоэкономических оценок важен для обоснования финансирования; расширение критериев отбора возможно по мере накопления RWE.

Практическое значение и ожидаемый эффект использования CAR-T-технологий

По мнению участников, необходимо проведение клинического исследования CAR-T-препаратов у отобранных пациентов с ГЦК. Это позволит сформировать доказательную базу применения препарата во 2 и 3-й линиях, отработать стандартизованный протокол определения ИГХ-уровня экспрессии GPC3 с унифицированной ИГХ-оценкой GPC3, улучшить логистику (госпитализация, реанимационное прикрытие, амбулаторный мониторинг) и протоколы лимфодеплеции/наблюдения.

В среднесрочной перспективе основной целью видится подтверждение высокой непосредственной эффективности CAR-T-терапии и достижение длительного контроля болезни у предлеченных больных, оптимизация последовательности клеточной терапии с учетом использования локорегионарных методов и поддержания функции печени.

В долгосрочном отношении системная подготовка (диагностика, логистика, финансирование) может приблизить интеграцию перспективных клеточных технологий, в том числе CAR-T-препарата AZD7003, в российскую практику лечения ГЦК в ранних линиях.

References

Supplementary files