Options for the third and subsequent lines of drug treatment for patients with metastatic colorectal cancer. A review

Full Text

Введение

Несмотря на достигнутые успехи в молекулярно-генетическом профилировании, создании новых противоопухолевых препаратов, возможности терапии пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) ограничены показателями медианы общей выживаемости (ОВ) от 16 до 34 мес в зависимости от клинической ситуации. В отличие от других онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта, при КРР большинству пациентов удается начать 1-ю линию терапии, 80% – 2-ю линию, в дальнейшем порядка 40–60% пациентов получают 3-ю линию терапии. Однако с каждой последующей линией терапии число пациентов, которым она проводится, уменьшается в 2 раза [1, 2]. Тем не менее число пациентов после 2 линий, которым возможно провести противоопухолевое лечение, учитывая распространенность КРР в популяции, достаточно большое, что говорит об актуальности изучения вопроса выбора 3-й и последующих линий терапии. В то же время имеются и ограничения.

Ключевые таргетные и химиопрепараты пациент с мКРР получает, как правило, в течение первых 2 линий терапии (оксалиплатин, иринотекан, фторпиримидины, антиангиогенные препараты и анти-EGFR-антитела, ингибиторы BRAF, ингибиторы иммунных контрольных точек, анти-HER2-терапия при соответствующих молекулярно-генетических характеристиках заболевания), что и определяет сравнительно большую эффективность этих линий с медианой выживаемости без прогрессирования (ВБП) в среднем 9–12 и 4–6 мес соответственно. По результатам же совокупного анализа исследований TRIBE и TRIBE2 медиана ВБП уже в 3-й линии составляет всего 3,5 мес, а на 4-й и последующих линиях ~2,5 мес, частота объективных ответов не превышает 5–10% [3]. При этом молекулярно-генетическое профилирование (mBRAF, MSI, HER-2/neu, mKRAS G12C, mPOLE/POLD1, транслокации NTRK, RET), о котором говорилось ранее, позволяет выявить подгруппу пациентов для специфической таргетной и иммунотерапии, которая ограничена приблизительно 10% всей популяции пациентов с мКРР. То есть большинство пациентов в 3-й линии ограничены стандартными, не прецизионными вариантами терапии, а именно тирозинкиназными ингибиторами (регорафениб, фруквинтиниб), химиопрепаратами (трифлуридин/типирацил – FTD/TPI с бевацизумабом или без него, повторным назначением ранее применявшейся химио-/таргетной терапии). Учитывая, что таких опций стало достаточно много, необходимо в первую очередь разобраться с выбором того или иного препарата или комбинации.

Именно анализу результатов клинических исследований зарегистрированных в мире терапевтических опций 3-й и последующих линий терапии пациентов с мКРР посвящен данный нарративный обзор литературы. Так как имеются ограничения объема статьи и отсутствуют рандомизированные проспективные сравнительные исследования с реинтродукцией химиотерапии при мКРР в 3-й линии терапии, рекомендуется обратиться к соответствующим источникам литературы [4–6].

Регорафениб

Регорафениб представляет собой низкомолекулярный мультикиназный ингибитор, основные мишени которого – VEGFR1-3, FGFR1, TIE2, PDGFR-β, KIT, RET, RAF-1 и BRAF. В рандомизированных исследованиях III фазы CORRECT и CONCUR препарат в сравнении с плацебо статистически значимо увеличивал ОВ у пациентов с рефрактерным к стандартной терапии мКРР [медиана ОВ 6,4 мес vs 5,0 мес, относительный риск (ОР) 0,77; p=0,0052 в CORRECT; 8,8 мес vs 6,3 мес, ОР 0,55 в CONCUR] [7, 8] (табл. 1), и в настоящее время регорафениб включен в отечественные и международные клинические рекомендации (NCCN, ESMO) как стандартная опция терапии 3–4-й линии.

 

Таблица 1. Сравнение результатов исследований III фазы 3-й линии терапии мКРР Table 1. Comparison of the results of phase III studies concerning the third line of therapy for metastatic colorectal cancer
Критерий	Регорафениб (CORRECT*) [8]	Регорафениб (CONCUR*) [7]	Фруквинтиниб (FRESCO*) [9]	Фруквинтиниб (FRESCO-2*) [10]	FTD/TPI (RECOURSE*) [11]	FTD/TPI + бевацизумаб (SUNLIGHT*) [12]	Занзалинтиниб + атезолизумаб (STELLAR-303*) [13]
Частота ОО, %	1,0 vs 0,4	4,0 vs 0	2,4 vs 0	1,6 vs 0	1,6 vs 0,3	6,1 vs 1,2	4 vs 1
Медиана ВБП, мес	1,9 vs 1,7* (ОР 0,49, 0,42–0,58)	3,2 vs 1,7* (ОР 0,31, 0,22–0,44)	3,7 vs 1,8* (ОР 0,26, 0,21–0,34)	3,7 vs 1,8* (ОР 0,32, 0,27–0,39)	2,0 vs 1,7* (ОР 0,48, 0,39–0,57)	5,6 vs 2,4* (ОР 0,44, 0,36–0,54)	3,7 vs 2,0* (ОР 0,68, 0,59–0,79)
Медиана ОВ, мес	6,4 vs 5,0* (ОР 0,77, 0,66–0,94)	8,8 vs 6,3* (ОР 0,55, 0,4–0,77)	9,3 vs 6,6* (ОР 0,65, 0,51–0,83)	7,4 vs 4,8* (ОР 0,66, 0,55–0,8)	7,1 vs 5,3* (ОР 0,68, 0,58–0,81)	10,8 vs 7,5* (ОР 0,61, 0,49–0,77)	10,9 vs 9,4* (ОР 0,8, 0,69–0,93)
НЯ ≥3-й степени, %	54 vs 14	54 vs 15	61,2 vs 19,7	63 vs 50	69 vs 52	72,4 vs 69,5	60 vs 37
*Статистически значимое отличие (p<0,05).

 

Проспективные наблюдательные и ретроспективные исследования (в т.ч. CONSIGN, RECORA, REBECCA) подтвердили эффективность препарата в реальной практике: медиана ВБП варьировала от 2,2 до 2,7 мес, ОВ – от 5,6 до 9,3 мес в зависимости от популяции [14–20].

Рекомендуемая дозировка составляет 160 мг/сут × 3 нед с перерывом 1 нед. Однако в регистрационных исследованиях токсичность развивалась у >90% пациентов, нежелательные явления (НЯ) ≥3-й степени – у 55%, коррекция дозы требовалась в 76% случаев vs 38% на плацебо [7, 8]. Аналогичные результаты наблюдались и в пострегистрационных наблюдательных работах [14]. Такая высокая токсичность обусловила исследования альтернативных режимов дозирования. В проспективном рандомизированном исследовании II фазы ReDOS (n=116) стратегия стартовой дозы 80 мг/сут с эскалацией (до 120 мг со 2-й, 160 мг с 3-й недели) увеличила долю пациентов, перешедших на 3-й курс (43% vs 26%; p=0,043) и численно улучшила медиану ОВ (9,8 мес vs 6,0 мес, ОР 0,72; p=0,12) при лучшей переносимости [21]. Исследование REARRANGE (n=299) сравнивало стандартный режим (160 мг), стартовую дозу 120 мг и интермиттирующий график (160 мг: 1 нед приема / 1 нед перерыва) с эскалацией со 2-го курса. Общая частота НЯ ≥3-й степени значимо не снизилась (60% vs 54–55%), но уменьшилась встречаемость слабости, ладонно-подошвенного синдрома и диареи. ВБП и ОВ оказались сопоставимы (1,9–2,0 мес, 7,1–8,6 мес; p>0,05) [22]. Отличие результатов этого исследования от работы ReDOS, вероятно, обусловлено высокой частотой эскалации дозы регорафениба на 2-м курсе терапии. Таким образом, актуален вопрос об отсутствии необходимости последующего увеличения дозы препарата.

Снижение не только стартовой дозы до 120–80 мг, но и изменение самого режима назначения регорафениба (2 нед приема с последующей 1 нед перерыва) также может повышать шанс переносимости препарата, особенно у пациентов с функциональным статусом PS ECOG 2, старше 75 лет или при наличии хотя бы одной сопутствующей патологии, что показано в итальянском исследовании [23].

По результатам метаанализа отмечено отсутствие влияния стартовой дозы регорафениба на ОВ при мКРР. В то же время, учитывая включение ретроспективных исследований в данную работу, получена значимая гетерогенность результатов в метаанализе. Однако даже если взять все исследования, включая и негативные, то не отмечается ухудшения ОВ при снижении стартовой дозы регорафениба (ОР 0,99) [24].

Скромные результаты препарата в отношении ОВ определили поиск предикторов терапии тирозинкиназным ингибитором, но он не удался. Большинство таких маркеров оказались прогностическими, отражающими торпидное течение мКРР, и будут рассмотрены в разделе с FTD/TPI.

Учитывая высокую токсичность регорафениба, за все годы после регистрации ни одно из исследований применения его в той или иной комбинации с другими препаратами и в клинических ситуациях, отличных от химиорефрактерного состояния, не привело к регистрации нового показания при мКРР. Тем не менее исследования продолжаются (по данным сайта clinicaltrials.gov на 01.03.2026). Большинство исследований фокусируется на комбинациях с иммунотерапией (45%), оптимизации доз (20%) и оценке эффективности препарата в определенных подгруппах (15%). Преобладают исследования II фазы (68%).

Фруквинтиниб

Фруквинтиниб – тирозинкиназный специфический ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) 1, 2 и 3-го типов, одобренный 8 ноября 2023 г. Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) и в дальнейшем Европейским агентством лекарственных средств (EMA) на основе последних результатов испытаний FRESCO-2. Ранее он получил одобрение Национального управления по медицинской продукции (NMPA) Китая в 2018 г. для лечения мКРР [25]. В отличие от других тирозинкиназных ингибиторов, применяемых и изучаемых в лечении КРР, фруквинтиниб отличает отсутствие ингибирования других рецепторов, кроме VEGFR (AXL, CKIT, MET и др.). Таким образом, теоретически применение фруквинтиниба может быть менее токсично из-за отсутствия воздействия на другие рецепторы и менее эффективно. Препарат изучен в 2 исследованиях III фазы при химиорефрактерном мКРР – FRESCO и FRESCO-2.

FRESCO – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы (n=416) среди пациентов, которым проведено 2 или более линий химиотерапии в Китае. Пациенты рандомизированы в отношении 2:1 в группу фруквинтиниба (5 мг 1 раз в сутки внутрь в 1– 21-е сутки и 1 нед перерыв) или плацебо до прогрессирования или непереносимости. Первичная конечная точка, ОВ, улучшена: медиана ОВ в исследуемой группе составила 9,3 мес vs 6,6 мес в группе плацебо (ОР 0,65; p=0,0006). Также отмечено улучшение ВБП и частоты объективных ответов, частоты контроля болезни [9] (см. табл. 1).

FRESCO-2 – рандомизированное международное исследование III фазы, в котором участвовали пациенты с мКРР, получившие как минимум 2 линии химиотерапии. Клинические центры находились в США, Европе, Японии и Австралии. Пациенты рандомизированы в группу фруквинтиниба или плацебо [10]. Примечательно, что только 47,8% пациентов ранее получали регорафениб. В исследовании удалось продемонстрировать улучшение медианы ОВ – основного критерия эффективности: 7,4 мес в группе фруквинтиниба vs 4,8 мес в группе плацебо [ОР 0,66, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,55–0,80]. Таже улучшилась частота контроля болезни и ВБП (см. табл. 1). В исследование FRESCO-2 разрешали включать пациентов без предшествующего назначения таргетной терапии, таких пациентов оказалось 167 человек. Исследователи выдвинули гипотезу о большей эффективности фруквинтиниба у пациентов, ранее не получавших таргетную терапию. Однако такой анализ продемонстрировал равную эффективность фруквинтиниба независимо от предшествующего назначения стандартной таргетной терапии: ОР в группе без таргетной терапии 0,62, а в группе с таргетной терапией ОР 0,55; также отсутствовали различия и в отношении ВБП и частоты НЯ 3–4-й степени [9].

Однако ключевой вопрос в исследовании FRESCO-2 – целесообразность использования плацебо-контроля. Учитывая, что только 1/2 пациентов в исследовании получали регорафениб или FTD/TPI, а часть пациентов не получали даже антиангиогенные таргетные препараты и анти-EGFR-антитела при соответствующем мутационном статусе в первых 2 линиях, выбор плацебо в качестве контроля не в полной мере оправдан, а по мнению некоторых авторов, неэтичен [26]. Дополнительно это подтверждается тем, что в группе плацебо 79 пациентов в дальнейшем получили последующее лечение при прогрессировании: 45 (57%) – фторпиримидины, 16 (20%) – иринотекан, а 25 (32%) – оксалиплатин. Оптимальным было бы включение в контроль регорафениба, что позволило бы напрямую сравнить токсичность и эффективность двух тирозинкиназных ингибиторов. Более того, если вернуться к исследованиям с регорафенибом, у докторов возникает вопрос, как препарат справился бы с активным компаратором, таким как, например, повторное назначение фторпиримидинов, не говоря уже о полноценной реинтродукции химиотерапии. Согласно Хельсинкской декларации (ст. 33) использование плацебо должно ограничиваться следующими ситуациями: «когда не существует проверенного метода вмешательства, приемлемым является использование в исследованиях плацебо или отсутствия вмешательства, … при этом пациенты, получающие вмешательство, менее эффективное, чем лучшее из уже проверенных, плацебо или не получающие никакого вмешательства, не будут подвергаться дополнительному риску причинения серьезного или необратимого ущерба здоровью в результате неполучения лучшего из уже проверенных вмешательств» [27]. То есть в исследовании FRESCO-2 использование плацебо не соответствовало Хельсинкской декларации.

Другая проблема, как и для исследований с регорафенибом: применение фруквинтиниба приносило лишь умеренную пользу, даже в сравнении с плацебо. В реальной клинической практике, в которой до 50% пациентов не подходят для участия в проспективных контролируемых исследованиях, разница в 2,6 мес в медиане ОВ еще меньше [28]. Как следствие, низкая эффективность ставит вопрос об экономической целесообразности нового лечебного подхода. Так, анализ экономической эффективности применения фруквинтиниба в США продемонстрировал, что прибавочный коэффициент экономической эффективности составляет $1,0337,855 за год жизни и $1546,619 за QALY, что значительно выше широко используемого порога готовности платить по ВОЗ – 3 значения внутреннего валового продукта на человека. Другими словами, увеличение медианы ОВ на 2,6 мес обойдется США в $112,294 на человека [29].

Тем не менее наличие фруквинтиниба в ряде зарубежных клинических рекомендаций ставит вопрос о необходимости сравнения нового препарата с известным тирозинкиназным ингибитором регорафенибом, в первую очередь в аспекте переносимости терапии. К сожалению, регорафениб и фруквинтиниб вызывают побочные эффекты у большинства пациентов. Наиболее распространенные осложнения, связанные с фруквинтинибом, наблюдаемые в исследовании FRESCO, – артериальная гипертензия, ладонно-подошвенный синдром, протеинурия и дисфония. По результатам метаанализа Z. Jing и соавт. при косвенном сравнении фруквинтиниб продемонстрировал значимое снижение вероятности развития НЯ любой степени по сравнению с регорафенибом [отношение шансов (ОШ) 0,73, 95% ДИ 0,65–0,82], особенно такого осложнения, как протеинурия (ОШ 0,31, 95% ДИ 0,11–0,86). Однако различий в вероятности развития токсичности 3–5-й степени между препаратами не отмечено (ОШ 0,92, 95% ДИ 0,64–1,32) [30]. Таким образом, говорить о значимо более выраженной безопасности фруквинтиниба перед регорафенибом не приходится. Особенно если принять во внимание, что исследование FRESCO проводилось уже после того, как доктора приобрели опыт профилактики и лечения осложнений, связанных с регорафенибом.

Регистрация нового препарата в большинстве случаев приводит к новым исследованиям и попыткам переноса его на более ранние линии и в комбинации с уже зарегистрированными опциями. Фруквинтиниб не стал исключением. Из 36 активных исследований фруквинтиниба при КРР (III фаза – 3, II – 25, I/Ib – 8) основной фокус направлен на комбинации препарата с ингибиторами иммунных контрольных точек (с синтилимабом, тислелизумабом, торипалимабом, камрелизумабом), химиотерапией (режимы XELOX, FOLFIRI) и переход на более ранние линии лечения. Как локация проведения исследований преобладает Китай (95%). Наиболее близки к завершению исследования THUNDER и ELUCIDATE для 1-й линии.

Комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек и тирозинкиназных ингибиторов при MSS/dMMR-фенотипе

Традиционно мКРР характеризуется как иммунологически холодная опухоль, устойчивая к ингибиторам контрольных точек, в 95% случаев без нарушений в системе репарации неспаренных оснований (pMMR/MSS). Первоначальные исследования антител к анти-PD-1 и антицитотоксичным антигенам Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4) в этой популяции продемонстрировали разочаровывающие показатели объективного ответа (ОО) на уровне 0–5%. Но дальнейшие исследования выявили, что подгруппа пациентов без метастазов в печени (БМП) может иметь непропорционально большую пользу [31]. Например, в исследовании I фазы комбинации ботенсилимаба, антитела против CTLA-4 с измененным Fc-фрагментом, и балстилимаба, антитела к PD-1, продемонстрирована частота ОО 17% у 101 пациента. Единственный предиктор ответа – отсутствие метастазов в печени: среди 24 пациентов с метастазами в печени частота ОО составила 0% [32]. Кроме того, считается, что комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек с антиангиогенными препаратами также могут иметь смысл, так как активация сигнала VEGF, ассоциированная с опухолями, приводит к росту аномальных кровеносных сосудов, которые ограничивают инфильтрацию цитотоксических Т-клеток в микроокружение опухоли, а также напрямую подавляют пролиферацию Т-клеток и активацию дендритных клеток [33].

Эти данные побудили исследователей из США провести поиск в литературе клинических исследований иммунотерапии – как монотерапии, так и в комбинации среди этих двух групп – с метастазами в печени и без них. Выявлено 28 исследований, включивших в общей сложности 1474 пациента. Среди этой когорты у 62% пациентов наблюдалось поражение печени. Публикации включали ретроспективные работы и проспективные исследования I, II и III фазы. В 75% исследований (21 из 28) частота ответов у пациентов БМП как минимум вдвое выше, чем у пациентов с поражением печени. Понимая, что иммунотерапия может принести пользу из-за стабилизации заболевания, также оценили уровень контроля заболевания, определяемый как сумма частоты ОО и стабилизаций: у пациентов БМП наблюдался более высокий уровень частоты контроля болезни (в среднем 67,7%) по сравнению с пациентами с метастазами в печени (в среднем 41,7%; p<0,001). Отдельно проведен анализ выживаемости в 4 рандомизированных исследованиях – во всех работах у пациентов БМП зафиксирована численно более высокая медиана ОВ в группе иммунотерапии по сравнению с контрольной группой (ОР варьировался от 0,33 до 0,69) [34]. Крупнейшим стало исследование III фазы LEAP-017, в ходе которого 480 пациентов рандомизированы на терапию комбинацией ленватиниб + пембролизумаб или стандартную терапию 3-й линии (чаще всего – регорафениб). Подгрупповой анализ показал увеличение частоты ответов в группе комбинации – 20,5% у пациентов БМП (n=73) vs 6% у пациентов с поражением печени (n=168). ОВ выше в группе ленватиниба и пембролизумаба именно у пациентов БМП в сравнении со стандартным лечением (ОР 0,65, 95% ДИ 0,42–0,99) [35].

В другом рандомизированном исследовании III фазы (STELLAR-303), которое не вошло в анализ, занзалинтиниб, мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор, в сочетании с атезолизумабом продемонстрировал статистически значимое улучшение ОВ по сравнению с регорафенибом среди 901 пациента с MSS-подтипом КРР, причем независимо от наличия метастазов в печени [36]. Возможно, эффективность этой комбинации и в группе пациентов с метастазами в печени объясняется более широким спектром ингибируемых занзалинтинибом тирозинкиназных рецепторов, включая, кроме VEGFR, еще AXL, MET, TYRO3 и др. Однако в исследовании II фазы такая комбинация продемонстрировала свою эффективность преимущественно в когорте пациентов БМП в сравнении с пациентами, которым проводилась монотерапия занзалинтинибом [36]. Более того, по сути, занзалинтиниб – модифицированная молекула кабозантиниба [37], который также изучался в исследованиях II фазы при химиорефрактерном мКРР. В исследовании AGICC 17CRC01 препарат показал аналогичные монотерапии занзалинтинибом скромные данные: 12-недельная ВБП – 45%, медиана ВБП – 3 мес, ОВ – 8,3 мес, частота ОО – 2% [38]. В комбинации с ниволумабом кабозантиниб продемонстрировал на общей популяции аналогичные исследованию STELLAR-003 результаты: частота ОО – 8,5%, медиана ВБП – 3,4 мес, медиана ОВ – 10,9 мес. При этом не наблюдалось ни одного ответа, а частота контроля болезни оказалась одинаковой в группе с метастазами в печени (40%) и в группе БМП (42%) [39].

Таким образом, пациенты БМП могут представлять собой уникальную биологическую и клиническую субпопуляцию и должны быть изучены отдельно, подобно пациентам с опухолями с определенными биомаркерами. При достижении химиорефрактерного состояния возможно в такой популяции обсуждать на врачебных комиссиях назначение комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек и тирозинкиназных ингибиторов.

Трифлуридин/типирацил (FTD/TPI)

FTD/TPI, TAS-102 – пероральный химиопрепарат, состоящий из аналога тимидина трифлуридина (FTD) и ингибитора тимидинфосфорилазы типирацила (TPI) в молярном соотношении 1:0,5 [40]. FTD быстро деградирует (T1/2 18 мин) под действием тимидинфосфорилазы в печени и кишечнике с образованием неактивного метаболита FTY [41]. Именно поэтому прием FTD в экспериментах у животных приводил к низкой концентрации препарата в плазме, а I и II фаза исследования внутривенного введения FTD демонстрировали, что значимая противоопухолевая активность препарата достигалась только путем введения FTD каждые 3 ч в течение 8–13 сут [42], что делало его малоприменимым в клинической практике.

TPI селективно ингибирует тимидинфосфорилазу, повышая биодоступность FTD без влияния на другие пиримидин-метаболизирующие ферменты [43]. Оптимальное соотношение 1:0,5, определенное на ксенографтных моделях КРР, обеспечивает максимальную противоопухолевую активность при минимальной токсичности [40]. Механизм действия FTD/TPI зависит от режима приема. Двухразовый прием усиливает инкорпорацию FTD в ДНК, непрерывная инфузия – ингибирование тимидилатсинтазы [44].

В рандомизированном исследовании III фазы RECOURSE FTD/TPI в сравнении с плацебо и наилучшей поддерживающей терапией у химиорефрактерных пациентов (оксалиплатин, иринотекан, фторпиримидины; антиангиогенная терапия и анти-EGFR антитела при соответствующем молекулярно-генетическом статусе) с мКРР статистически значимо увеличил медиану ОВ с 5,3 до 7,1 мес (ОР 0,68; р<0,0001); см. табл. 1. Следует отметить, что популяция больных, включенных в исследование, значимо предлеченная – 4 линии терапии и более проведено 60% пациентам [45]. Отдельно выполнен анализ в зависимости от региона жительства пациентов. И хотя медиана ОВ выше среди пациентов из Японии, наибольшее снижение риска смерти зарегистрировано для пациентов из США, Европы, а затем уже из Японии: ОР 0,56 (95% ДИ 0,34–0,94), ОР 0,62 (95% ДИ 0,48–0,80) и ОР 0,75 (95% ДИ 0,57–1,0) соответственно. При этом в японской популяции пациентов чаще встречалась анемия 3–4-й степени (23,0% vs 14,1% в США и 13,0% в Европе), но реже нейтропения (1,7% vs 31,3% vs 29,3% для США и Европы соответственно). Наиболее часто среди всех пациентов встречались нейтропения (38% vs 0%), анемия (18% vs 3%), тромбоцитопения (7% vs <1%), фебрильная нейтропения (4% vs 0%); негематологические НЯ – диарея (3% vs <1%), тошнота/рвота (2% vs 1%). Медиана времени до надира нейтрофилов на 1-м курсе составила 28 сут (диапазон 17–31 сут), для анемии – 22 сут (9–39), для тромбоцитов – 18 сут (9–33) [46]. FTD/TPI не ухудшал функциональный статус ECOG и прокси-QoL по сравнению с плацебо [47]. При анализе времени без симптомов болезни или НЯ применение FTD/TPI значимо выигрывало у плацебо (5,48 мес vs 3,98 мес) [48].

В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (TERRA) уже с включением пациентов только азиатской расы основным отличием от исследования RECOURSE было участие пациентов, даже ранее не получавших таргетных препаратов (анти-VEGF или анти-EGFR). В исследование набраны 406 больных, и только 46% из них получили анти-VEGF или анти-EGFR таргетную терапию. Применение FTD/TPI значимо снизило риск смерти в сравнении с плацебо (ОР 0,79, 95% ДИ 0,62–0,99; р=0,035), при этом медиана ОВ составила 7,8 мес (95% ДИ 7,1–8,8) в группе FTD/TPI и 7,1 мес (95% ДИ 5,9–8,2) в группе плацебо. Аналогично улучшились и показатели ВБП (см. табл. 1). В группе FTD/TPI среднее число курсов составило 3,5, редукция дозы отмечена у 8,5%, отсрочка начала очередного курса на 4 сут и более – у 33,2%. Прекращение лечения в связи с токсичностью зарегистрировано у 10% в группе FTD/TPI и 9,6% в группе плацебо, а частота развития НЯ составила 90 и 51,9% соответственно. Среди осложнений 3–4-й степени превалировали нейтропения (33,2%) и анемия (17,7%) [49].

Другие исследования (PRECONNECT, EPIC) демонстрируют схожую с регистрационной работой эффективность FTD/TPI: медиана ОВ 7–11 мес независимо от региона [50]. В российском проспективном исследовании по изучению эффективности FTD/TPI в монорежиме с критериями включения, аналогичными исследованию RECOURSE, отмечены более высокие показатели выживаемости: медиана ВБП в 2 раза выше – 4 мес vs 2 мес терапии, частота достижения контроля болезни – 60% vs 44%, медиана ОВ – 11 мес vs 7,2 мес, медиана времени до ухудшения функционального статуса до уровня ECOG≥2 – 7,2 мес vs 5,7 мес [51]. Такие различия можно объяснить небольшой выборкой пациентов, участием в исследовании только 2 академических клинических центров, а также превалированием пациентов с длительно текущим метастатическим заболеванием (18 мес и более). Последний факт, как известно, в популяции больных химиорефрактерным раком толстой кишки ассоциирован с большим числом пациентов без прогрессирования в течение 4–6 мес как в отношении применения FTD/TPI [52], так и регорафениба [53, 54]. Также этот фактор может отражать медленный рост опухоли, что считается сигналом к большей вероятности достижения контроля болезни на препарате FTD/TPI в сравнении с регорафенибом [55].

В российском исследовании частота любых осложнений (76,9%) и НЯ ≥3-й степени (65,3%) сопоставима с данными регистрационного исследования RECOURSE (98 и 69% соответственно). Однако частота серьезных НЯ (SAE) оказалась выше (65,4% vs 30%), что объясняется включением прогрессирования заболевания в SAE и более широкой трактовкой такого состояния в соответствии с протоколом исследования (не жизнеугрожающие, но клинически значимые события). Спектр НЯ ≥3-й степени соответствовал западным популяциям: доминировала нейтропения (50%) при сопоставимой частоте фебрильной нейтропении (4%), частота анемии (23%) приближалась к японской когорте RECOURSE (14–23%) [45].

В качестве предиктора эффективности FTD/TPI при мКРР в большинстве работ выступает развитие нейтропении 3– 4-й степени на ранних этапах лечения [56, 57]. Причина такой взаимосвязи до конца не известна, возможно, это связано с ранней редукцией дозы препарата и проведением большего числа курсов терапии. В качестве прогностических факторов в исследовании RECOURSE также выделены время с момента выявления метастазов в органах, функциональный статус пациентов и число органов с метастазами [11]. Выделенные на основании перечисленных факторов прогностические группы благоприятного (торпидное течение болезни и небольшая распространенность) и неблагоприятного прогноза показали значимые различия в ВБП и ОВ. Отсутствие метастазов в печени – наиболее значимый благоприятный фактор в процессе терапии FTD/TPI: медиана ОВ 16,4 мес vs 7,6 мес соответственно [58]. Аналогичные результаты получены и в исследовании японских авторов [59]. A. Montes и соавт. не подтвердили полученные в двух предыдущих работах результаты [60].

В некоторых исследованиях в качестве негативных прогностических факторов в отношении выживаемости во время приема FTD/TPI указываются, наряду с функциональным статусом, мутационный статус гена KRAS, лейкоцитоз, повышенный уровень лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы [61]. В других – высокое значение маркеров системного воспаления (нейтрофильно-лимфоцитарного, тромбоцитарно-лимфоцитарного и лимфоцитарно-моноцитарного отношения), в т.ч. при применении комбинации FTD/TPI с бевацизумабом [62].

Перечисленные факторы лишь определяли прогноз и не были предикторами эффективности терапии, так как ассоциируются с короткой продолжительностью жизни не только для FTD/TPI, но и для регорафениба. В связи с этим в российских рекомендациях по лечению мКРР можно встретить фразу: «Шанс достижения длительной ремиссии при назначении регорафениба низкий у пациентов с длительностью метастатической болезни менее 18 мес, при поражении более 2 органов метастазами, при метастатическом поражении печени, повышенном уровне лактатдегидрогеназы, при функциональном статусе по шкале ECOG 2–4. При наличии перечисленных факторов регорафениб не рекомендуется назначать… В случае назначения монотерапии FTD/TPI оптимальный портрет пациента соответствует критериям назначения регорафениба» [63].

Умеренная эффективность FTD/TPI в монорежиме при мКРР определила попытки изучения эффективности различных комбинированных схем лечения. Один из наиболее часто применяемых в комбинациях препаратов при мКРР – бевацизумаб. По данным доклинических экспериментов комбинация FTD/TPI с бевацизумабом продемонстрировала синергетический эффект [64]. В рандомизированном исследовании III фазы SUNLIGHT сравнили эффективность и безопасность комбинации FTD/TPI с бевацизумабом (n=246) с монотерапией FTD/TPI (n=246) у пациентов с мКРР, рефрактерным к ≥2 линиям терапии (фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан; медиана − 3 линии; 71,4% с предшествующим анти-VEGF). Первичной конечной точкой служила ОВ. По результатам исследования комбинированное лечение статистически значимо улучшило ОВ: ОР 0,61 (95% ДИ 0,49–0,77; p<0,001); медиана 10,8 мес vs 7,5 мес. Эффект в отношении ОВ продемонстрирован в ключевых подгруппах: без предшествующего применения бевацизумаба ОР ОВ 0,40, 95% ДИ 0,25–0,63, с ним – ОР 0,72, 95% ДИ 0,56–0,92, mRAS (ОР 0,63); левосторонние опухоли – ОР 0,58. Также отмечено значимое улучшение ВБП и частоты ОО (см. табл. 1). Время до ухудшения функционального статуса до PS ECOG 2 также увеличилось (9,3 мес vs 6,3 мес, ОР 0,68). Частота осложнений ≥3-й степени тяжести схожая в группе комбинации и монотерапии (72,4% vs 69,5%), в т.ч. нейтропении (43% vs 32%) и анемии (6% vs 11%), но с низкой частотой отмены препарата ввиду связанной с ним токсичностью (2,4% vs 2,0%). Профиль безопасности соответствовал известным данным [12].

В 2025 г. препарат получил регистрацию и в РФ, а также включен в клинические рекомендации по лечению метастатического рака толстой кишки RUSSCO как в монорежиме, так и в комбинации с бевацизумабом в 3-й и последующих линиях лечения.

Несмотря на достигнутые успехи, препарат продолжает изучаться в клинических исследованиях. Из 34 активных исследований, зарегистрированных на сайте clinicaltrials.gov на 01.03.2026, FTD/TPI при мКРР, как и при других препаратах, основной фокус направлен на комбинации с иммунотерапией (35%), поддерживающей терапией (20%), биомаркеры (15%). Большинство работ – II фазы (65%).

Результаты непрямых сравнений и сетевых метаанализов 3-й линии терапии мКРР

Учитывая большое число успешно проведенных исследований III фазы у химиорефрактерных пациентов с мКРР (см. табл. 1), клиницистами поставлен вопрос о наиболее эффективной опции лечения в предлеченной популяции больных. В сетевой метаанализ L. Gao и соавт., опубликованный в 2023 г., вошли результаты 14 рандомизированных исследований III фазы (n>5000 пациентов) по сравнению 9 препаратов 3-й линии терапии рефрактерного мКРР [65]. В анализ включены регорафениб (исследования CORRECT, CONCUR), фруквинтиниб (FRESCO), FTD/TPI (FTD/TPI, RECOURSE), FTD/TPI с бевацизумабом (SUNLIGHT), регорафениб в низкой дозе с эскалацией, селективная радиотерапия (SIRT, SIRFLOX/FoxFire) и плацебо с наилучшим поддерживающим лечением или без него (BSC). Первичной конечной точкой выбрана ОВ, вторичными – ВБП, частота ОО и частота НЯ 3–5-й степени. В отношении ОВ 1-е ранговое место заняла комбинация FTD/TPI с бевацизумабом (ОР 0,61 по отношению к BSC, SUCRA 0,92), за ним – фруквинтиниб (ОР 0,72), FTD/TPI в монорежиме (ОР 0,68) и регорафениб (ОР 0,79); все превосходят BSC (p<0,05). Фруквинтиниб и регорафениб сопоставимы по ОВ (ОР 0,91, 95% ДИ 0,74–1,12). В отношении ВБП фруквинтиниб демонстрирует наилучший результат (ОР 0,28, SUCRA 0,95), опережая комбинацию FTD/TPI с бевацизумабом (ОР 0,58) и регорафениб (ОР 0,48). Частота ОО у всех препаратов <5% без значимых различий. Регорафениб ассоциирован с наибольшей токсичностью (ОШ 3,2 для НЯ 3– 5-й степени по сравнению с BSC), в то время как фруквинтиниб и комбинация FTD/TPI с бевацизумабом имеют наиболее приемлемый профиль безопасности. Авторы сделали вывод, что оптимальный вариант 3-й линии – комбинация FTD/TPI с бевацизумабом. Однако интересны данные поданализов. Так, локализация первичной опухоли существенно влияла на результаты: левосторонние опухоли лучше отвечали на фруквинтиниб (ОР для ОВ 0,62, 95% ДИ 0,46–0,84) и регорафениб (ОР 0,71), правосторонние – на комбинацию FTD/TPI с бевацизумабом (ОР 0,65). Мутационный статус RAS/BRAF не выявил значимых различий между препаратами, хотя регорафениб менее эффективен при mBRAF V600 (ОР для ОВ 1,12, 95% ДИ 0,78–1,61). Наличие в выборке печеночных метастазов (>50% пациентов) снижало эффективность всех препаратов: дельта медианы ОВ, к примеру, для фруквинтиниба – 2,1 мес vs 3,2 мес без метастазов. Объем опухолевой нагрузки (поражение 3 органов и более) ассоциировался с меньшим выигрышем от регорафениба (ОР для ВБП 0,55 vs 0,42). Профиль безопасности также варьировал в зависимости от характеристик пациентов: артериальная гипертензия / протеинурия на фруквинтинибе чаще развивались у пожилых (>75 лет, ОШ 2,1), нейтропения – на комбинации FTD/TPI с бевацизумабом – в азиатской расе чаще (ОШ 1,8). Пациенты с PS ECOG 1 имели сопоставимую переносимость [66].

В сетевом метаанализе, опубликованном в 2025 г., проанализированы данные 11 рандомизированных исследований II/III фазы (n=4575 пациентов) по сравнению препаратов 3-й линии терапии рефрактерного мКРР. В отличие от предыдущей работы, авторы включили и режимы с бевацизумабом/рамуцирумабом. Первичной конечной точкой также послужила ОВ. Все препараты превосходили BSC по ОВ и ВБП. Комбинация FTD/TPI с бевацизумабом также демонстрировала превосходство по ОВ над монотерапией FTD/TPI (ОР 0,60, 95% ДИ 0,49–0,74), фруквинтинибом (ОР 0,62, 95% ДИ 0,44–0,88), стандартной дозировкой регорафениба (ОР 0,57, 95% ДИ 0,43–0,77). Различий же в показателях ОВ между комбинацией и сниженной стартовой дозой регорафениба не отмечено (ОР 0,88, 95% ДИ 0,49–1,58). По ВБП у всех альтернативных вариантов выигрывала комбинация FTD/TPI с бевацизумабом. Фруквинтиниб опережал регорафениб в стандартной дозировке по ВБП (ОР 0,66, 95% ДИ 0,53–0,81). Последний занимал 1-е место по шансу развития токсичности (ОШ 2,70–2,56 по сравнению с фруквинтинибом и комбинацией FTD/TPI с бевацизумабом), регорафениб в стартовой дозе 80 мг показывал лучший профиль безопасности. Из дополнительных находок в подгруппе пациентов с предшествующей анти-VEGF-терапией комбинация FTD/TPI с бевацизумабом сохраняла преимущество по ОВ, но только над регорафенибом в стандартной дозировке (ОР 0,45, 95% ДИ 0,21–0,96) и по ВБП над монотерапий FTD/TPI (ОР 0,50, 95% ДИ 0,30–0,83). Авторы сделали вывод, что оптимальным вариантом признан режим FTD/TPI с бевацизумабом по комбинации критериев эффективности ОВ и ВБП. При VEGF-экспозиции фруквинтиниб или регорафениб в стартовой дозе 80 мг рассматриваются как разумные опции [67].

Накопленный клинический опыт позволил провести достаточно большое число ретроспективных анализов по сравнению эффективности регорафениба, FTD/TPI и фруквинтиниба в реальной практике, результаты которых однотипны. Зачастую видна одинаковая эффективность монотерапии различными препаратами, отсутствие перекрестной резистентности и возможность их последовательного назначения [68, 69]. Более противоречивые результаты получены при сравнении этих опций с повторным назначением ранее эффективной химио-/таргетной терапии. В ряде работе демонстрируют статистически значимое превосходство реинтродукции химиотаргетного лечения над перечисленными препаратами, особенно в отношении ВБП [70, 71], в других таких различий не отмечено [4, 72].

Еще один аспект в оценке результатов исследований III фазы в описываемой клинической ситуации – сравнение терапевтических опций в соответствии со шкалой клинической пользы ESMO [73]. По данным применения 2-й версии шкалы регорафениб получает 1 балл, фруквинтиниб – 3 балла, монотерапия FTD/TPI – 3 балла, комбинация FTD/TPI с бевацизумабом – 4 балла. Приемлемый результат клинической пользы в соответствии с этой шкалой – число баллов более 3 [74].

Заключение

Несмотря на относительно большое число рандомизированных исследований III фазы по оценке эффективности новых препаратов в 3-й линии терапии пациентов с мКРР, необходимо подчеркнуть, что существует достаточно мало информации по прямым сравнениям этих терапевтических опций, недостаточно данных по последовательности назначения тех или иных тирозинкиназных ингибиторов, а также проспективных исследований эффективности препаратов в отдельных клинических ситуациях. В настоящее время можем прийти к выводу, что по совокупности данных в отношении ОВ и ВБП и переносимости лечения комбинация FTD/TPI с бевацизумабом видится наиболее приемлемым вариантом лечения в 3-й линии терапии пациентов с мКРР. Однако, ориентируясь на данные непрямых сравнений, видим, что необходима персонализация 3-й линии с учетом биомаркеров, локализации опухоли и других характеристик. Учитывая, что в сетевые метаанализы не включены ряд новых исследований, режимов реинтродукции химиопрепаратов и таргетной терапии, не учитывались последующие линии лечения, особенности популяций пациентов в исследованиях, требуется проведение повторного анализа с выделением отдельных клинически значимых подгрупп для большей персонификации выбора 3-й линии терапии.

Раскрытие конфликта интересов. Автор заявляет об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны АО «Сервье».

Disclosure of interest. The author declares no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company Servier.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке АО «Сервье». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company Servier. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declare the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Mikhail Yu. Fedyanin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka”; Pirogov National Medical and Surgical Center

Author for correspondence.
Email: fedianinmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5615-7806

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

References

Supplementary files