Randomized clinical trials and real-world clinical practice data for HR positive/HER2 negative metastatic breast cancer: a critical analysis of the evidence base. A review

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors combined with endocrine therapy have established themselves as the standard of care for the first-line treatment of hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer. This subtype accounts for approximately 70% of all breast cancer cases. Clinical trials have demonstrated substantial progress in the management of this patient population: notably, the MONALEESA-3 trial reported a 5-year overall survival rate of 56.5% in patients receiving CDK4/6 inhibitors in the first-line setting. Conversely, registry data indicate that the population-based 5-year survival rate for metastatic disease remains at the level of 30–35%. Despite comparable improvements in progression-free survival across the clinical development programs of all three agents (PALOMA, MONALEESA, MONARCH), only ribociclib has consistently demonstrated a statistically and clinically significant overall survival benefit in all three key trials: MONALEESA-2, -3, and -7. The PALOMA program studies (palbociclib) failed to reach statistical significance for overall survival in any prespecified final analysis. Noteworthy is the fact that real-world evidence (RWE) data for palbociclib demonstrate a statistically significant improvement in overall survival in scenarios where randomized controlled trials (RCTs) did not show such an effect. This article provides a critical analysis of the methodological differences between RCTs and real-world studies, substantiating the primacy of RCTs as the gold standard of evidence-based medicine in oncology. It is demonstrated that the discrepancy between RCT and RWE results may be attributable to selection bias, unmeasured confounding, temporal biases including immortal time bias, as well as limitations in data quality and completeness inherent to studies based on real-world data. Statistical adjustment methods-such as propensity score matching and inverse probability of treatment weighting-can only account for factors that were measured and included in the model; thus, the influence of unmeasured or incompletely captured confounding factors (residual confounding) persists. Despite the substantial volume of RWE data for palbociclib, its evidentiary value remains limited. In a systematic review by N. Harbeck et al., the quality of many included observational studies, as assessed by the Newcastle–Ottawa Scale (NOS), varied and often did not exceed a moderate level, indicating a persistent risk of systematic bias. Regulatory authorities (FDA, EMA) continue to regard RCTs as the primary source of evidence for efficacy, assigning RWE a complementary rather than a substitutive role in assessment.

Full Text

Парадокс современной доказательной базы

Эра ингибиторов CDK4/6 стала одним из наиболее убедительных примеров прогресса системной терапии. Однако в терапии HR+/HER2-негативного метастатического рака молочной железы (мРМЖ) сложилась ситуация, когда данные реальной клинической практики (РКП) по общей выживаемости (ОВ) для отдельных CDK4/6-ингибиторов выглядят более оптимистично, чем результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ). Это расхождение имеет принципиальное значение, поскольку затрагивает как клиническую интерпретацию эффективности, так и место РКП в иерархии доказательств. Цель данной статьи – критически проанализировать методологические источники различий между РКИ и РКП и обосновать корректный подход к их сопоставлению.

Различия в результатах по ОВ

Программа исследований MONALEESA (рибоциклиб) включала 3 крупных РКИ III фазы, продемонстрировавших статистически значимое преимущество в ОВ. В исследовании MONALEESA-2 (n=668) медиана ОВ составила 63,9 мес против 51,4 мес в группе плацебо [отношение рисков (ОР) 0,76, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,63–0,93; p=0,008] [1]. В исследовании MONALEESA-3 (n=726) отмечено снижение риска смерти на 28% (ОР 0,72, 95% ДИ 0,57–0,92; p=0,00455); у пациенток, получавших терапию в 1-й линии, медиана ОВ достигла 67,6 мес (95% ДИ 59,6 – не оцениваемо) против 51,8 мес (ОР 0,67; 95% ДИ 0,50–0,90) [2, 3]. В исследовании MONALEESA-7 (n=672) у пре- и перименопаузальных пациенток показано снижение риска смерти на 24% (ОР 0,76, 95% ДИ 0,61–0,96; p=0,0097) при медиане ОВ 58,7 мес против 48,0 мес [4–6].

Напротив, программа PALOMA (палбоциклиб) не продемонстрировала статистически значимого преимущества в ОВ ни в одном из регистрационных исследований. В исследовании PALOMA-2 (n=666) при медиане наблюдения 90 мес медиана ОВ составила 53,9 мес против 51,2 мес (ОР 0,956, 95% ДИ 0,777–1,177; p=0,34) [7]. В PALOMA-3 (n=521) ОР составило 0,81 (95% ДИ 0,64–1,03; p=0,09), также не достигнув предопределенного порога статистической значимости [8, 9]. Эта фундаментальная разница в способности продлевать жизнь пациентов при сопоставимых результатах по выживаемости без прогрессирования (ВБП) [ОР для ВБП: рибоциклиб – 0,568, палбоциклиб – 0,563] составляет основу для критического сравнения качества доказательств [10–12].

Парадоксально, что данные РКП для палбоциклиба демонстрируют противоположную картину. Крупнейшее РКП-исследование P-REALITY X (n=2888) показало статистически значимое преимущество палбоциклиба в комбинации с ингибитором ароматазы по ОВ: медиана 49,1 мес против 43,2 мес (ОР 0,76, 95% ДИ 0,65–0,87; p<0,0001) [13]. Такое расхождение между результатами РКИ и РКП поднимает важный вопрос о валидности различных источников доказательств в онкологии и требует детального методологического анализа.

Методологический анализ доказательной базы: иерархия доказательств и приоритет рандомизации

Для корректной интерпретации описанных расхождений необходимо обратиться к фундаментальным принципам клинической эпидемиологии. Рандомизация остается единственным известным методологическим инструментом, позволяющим одновременно контролировать как измеряемые, так и неизмеряемые конфаундеры [14]. В контексте HR+/HER2- мРМЖ это особенно критично, поскольку прогноз и ответ на лечение определяются множеством факторов, значительная часть которых не регистрируется в рутинной клинической практике.

Современная доказательная медицина базируется на иерархической классификации источников данных, в которой РКИ занимают приоритетное положение. Оксфордский центр доказательной медицины (OCEBM) выделяет 5 уровней доказательности: уровень 1 соответствует систематическим обзорам РКИ, уровень 2 – отдельным РКИ или наблюдательным исследованиям с драматическим эффектом, уровень 3 – нерандомизированным контролируемым когортным исследованиям, уровни 4–5 – сериям случаев и экспертным мнениям соответственно [15]. Система GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), широко применяемая в онкологических рекомендациях, присваивает данным из РКИ исходный статус «высокая достоверность», тогда как наблюдательные исследования априори классифицируются как имеющие низкую достоверность из-за неизбежного резидуального конфаундинга [16]. Шкала ESMO-MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Scale) также опирается исключительно на результаты РКИ, присваивая оценку 4–5 баллов препаратам с высоким уровнем доказанной клинической пользы.

R. Collins и соавт. в программной статье «The Magic of Randomization versus the Myth of Real-World Evidence», опубликованной в New England Journal of Medicine в 2020 г., подчеркивают, что рандомизация обеспечивает формирование групп пациентов, сбалансированных по рискам всех типов исходов, и в достаточно крупных РКИ эффекты терапии могут быть надежно оценены [17]. Они отмечают, что продвижение нерандомизированного анализа баз данных как быстрого источника «реальных» доказательств эффективности лечения – ложное решение [14].

Роль неизмеряемых конфаундеров при мРМЖ

К ключевым неизмеряемым прогностическим факторам при мРМЖ, которые РКИ автоматически балансируют из-за рандомизации, тогда как РКП не может полностью учесть, относятся:

  • Молекулярные альтерации за пределами стандартного секвенирования: мутации TP53, PIK3CA, ESR1, влияющие на чувствительность к эндокринной терапии и CDK4/6-ингибиторам.
  • Внутриопухолевая гетерогенность и клональная эволюция, определяющие механизмы резистентности и практически не фиксируемые в электронных медицинских картах.
  • Молекулярные подтипы по PAM50: в объединенном анализе исследований MONALEESA показано, что рибоциклиб обеспечивает преимущество в ОВ во всех подтипах, включая HER2-enriched (ОР 0,60, 95% ДИ 0,40–0,92; p=0,018) и luminal B (ОР 0,69, 95% ДИ 0,50–0,95; p=0,023), тогда как в базальноподобном подтипе (n=28) достоверного эффекта не отмечено [3, 6]. Большинство РКП-исследований не предусматривают систематического определения PAM50-подтипов, что затрудняет интерпретацию эффективности терапии в отдельных молекулярных группах.
  • Индекс массы тела, социально-экономический статус, доступ к мультидисциплинарному лечению, психологическое состояние, которые влияют на приверженность терапии и ОВ, но редко полно отражаются в регистрах и медицинской документации [18]. Пациенты с более высоким социально-экономическим статусом имеют лучший доступ к CDK4/6-ингибиторам (в т.ч. в странах, где стоимость палбоциклиба достигает порядка 13 тыс. долларов США в месяц по фармакоэкономическим оценкам и прайс-листам) и к мультидисциплинарной помощи, что улучшает исходы независимо от выбора конкретного препарата.
  • Функциональный статус по ECOG и скрытая коморбидность. Даже при формально зафиксированном ECOG 0–1 пациенты с лучше сохраненной физической активностью и отсутствием субклинических сопутствующих заболеваний (например, хронической болезни почек II стадии без выраженной симптоматики) с большей вероятностью получают CDK4/6-ингибиторы, что создает дополнительный смещающий фактор в РКП-анализах.

Программа MONALEESA: РКИ с доказанным улучшением по ОВ

Наиболее наглядным примером того, как рандомизация нивелирует влияние перечисленных конфаундеров, служит программа MONALEESA. Ключевое преимущество РКИ рибоциклиба – воспроизводимость результатов в трех независимых проспективно спланированных исследованиях с различными популяциями (пре- и постменопауза), партнерами эндокринной терапии (летрозол, анастрозол, фулвестрант) и линиями терапии (1-я, 2-я). Статистическая значимость по ОВ была достигнута во всех трех исследованиях с пересечением предопределенных границ O’Brien–Fleming для демонстрации превосходства [1–4].

MONALEESA-2 (NCT01958021): 1-я линия, постменопауза. Исследование включило 668 постменопаузальных женщин с HR+/HER2-негативным мРМЖ без предшествующей системной терапии по поводу распространенного заболевания. Рандомизация проводилась в соотношении 1:1 на рибоциклиб 600 мг/сут (3 нед приема / 1 нед перерыва) в комбинации с летрозолом 2,5 мг/сут или плацебо плюс летрозол; стратификация проводилась по наличию висцеральных метастазов и интервалу без заболевания [19]. При медиане наблюдения 80 мес медиана ВБП составила 25,3 мес против 16,0 мес (ОР 0,57, 95% ДИ 0,46–0,70), медиана ОВ – 63,9 мес против 51,4 мес (ОР 0,76, 95% ДИ 0,63–0,93; p=0,008). Пятилетняя ОВ достигла 52,3% против 43,9%, шестилетняя – 44,2% против 32,0%. Важная особенность анализа – минимальное цензурирование (<5%), что критично для интерпретации ОВ [1]. Преимущество рибоциклиба по ОВ отмечено во всех проанализированных подгруппах, включая стратификацию по интервалу без лечения (treatment-free interval – TFI): пациенты с TFI >12 мес имели сопоставимую пользу с пациентами с TFI ≤12 мес. У больных с висцеральными метастазами (поражение печени и/или легких), характеризующихся более неблагоприятным прогнозом, также получено значимое улучшение ОВ. У пожилых пациенток (≥65 лет) медиана ВБП составила 27,7 мес против 13,8 мес (ОР 0,57) [1].

MONALEESA-3 (NCT02422615): 1-я и 2-я линия, постменопауза. В исследовании рандомизированы 726 постменопаузальных женщин и мужчин с HR+/HER2-негативным мРМЖ (включая пациентов с ≤1 предшествующей линией эндокринотерапии) в соотношении 2:1 для получения рибоциклиба с фулвестрантом или плацебо с фулвестрантом. В общей популяции медиана ОВ составила 53,7 мес против 41,5 мес (ОР 0,73, 95% ДИ 0,59–0,90; p=0,004) [2]. Примечательно, что в подгруппе 1-й линии терапии медиана ОВ достигла 67,6 мес (95% ДИ 59,6–NE) против 51,8 мес (ОР 0,67, 95% ДИ 0,50–0,90), что в настоящее время считается наибольшей медианой ОВ, зарегистрированной в исследованиях III фазы 1-й линии при HR+/HER2-негативном мРМЖ. Медиана ВБП в общей популяции составила 20,5 мес против 12,8 мес (ОР 0,59, 95% ДИ 0,48–0,73; p<0,001) [2, 3].

MONALEESA-7 (NCT02278120): пременопаузальные пациентки. Единственное крупное РКИ CDK4/6-ингибитора в популяции пре- и перименопаузальных женщин (n=672). Пациентки рандомизированы 1:1 на рибоциклиб или плацебо в комбинации с гозерелином и тамоксифеном либо нестероидным ингибитором ароматазы. При медиане наблюдения 53,5 мес медиана ОВ составила 58,7 мес против 48,0 мес (ОР 0,76, 95% ДИ 0,61–0,96). Особенно выраженное улучшение ОВ отмечено у пациенток моложе 40 лет (ОР 0,62). Около 60% участниц имели висцеральное поражение, и рибоциклиб обеспечил пользу в ОВ независимо от локализации метастазов [4–6].

Биологические предпосылки преимущества рибоциклиба по ОВ. Недавние фундаментальные исследования предложили возможное объяснение различий между рибоциклибом и палбоциклибом, несмотря на принадлежность к одному классу CDK4/6-ингибиторов.

Дифференциальная селективность: сравнение CDK4 и CDK6. Доступные доклинические и фармакологические данные указывают, что рибоциклиб обладает более выраженной аффинностью к комплексу CDK4/cyclin D по сравнению с CDK6/cyclin D, тогда как палбоциклиб характеризуется сопоставимой активностью в отношении CDK4 и CDK6. При одинаковой терапевтической цели – блокировать переход клеточного цикла в фазу G1 – более селективное ингибирование CDK4 теоретически может оказывать меньший эффект на CDK6-зависимые процессы, включая отдельные иммунные функции, что обсуждается в механистических обзорах CDK4/6-ингибиторов. С фармакокинетической точки зрения показано, что при стандартных дозах рибоциклиб (600 мг по схеме 3/1) обеспечивает более высокую общую экспозицию и несколько большую свободную фракцию препарата в плазме по сравнению с палбоциклибом (125 мг по схеме 3/1), что может способствовать более глубокому и стойкому ингибированию CDK4/6 в опухолевых клетках in vivo [20–24].

Иммуномодуляция и опухолевое микроокружение. Ингибиторы CDK4/6 обладают иммуностимулирующими эффектами, выходящими за рамки прямого цитостатического действия. Специфические механизмы включают:

  • Усиление презентации антигена: CDK4/6-ингибиторы повышают экспрессию MHC-I и MHC-II на опухолевых клетках и макрофагах, усиливая распознавание опухоли T-клетками [25, 26].
  • Снижение регуляторных T-клеток (Tregs): рибоциклиб селективно подавляет пролиферацию Tregs через путь Rb–E2F–DNMT1, уменьшая иммуносупрессию; клинические исследования показывают значимое снижение циркулирующих Tregs у пациентов, получающих CDK4/6-ингибиторы [26, 27].
  • Активация эффекторных CD8+ T-клеток: CDK4/6-ингибиторы стимулируют секрецию ИФН-γ и ИЛ-2 CD8+ T-клетками, усиливая противоопухолевый иммунный ответ [26, 28].
  • Ингибирование сигнального пути mTOR: предварительные данные свидетельствуют о том, что рибоциклиб может модулировать mTOR-зависимые пути, важные для формирования эндокринной резистентности; активация mTOR связана с прогрессированием на эндокринной терапии, а таргетное ингибирование этого пути (например, эверолимусом) продемонстрировало клиническую пользу [26, 29].

Следует подчеркнуть, что перечисленные механизмы могут лишь частично объяснять наблюдаемое преимущество рибоциклиба по ОВ при сопоставимом эффекте на ВБП по сравнению с палбоциклибом. Иммуномодулирующее влияние рибоциклиба и воздействие на микроокружение опухоли теоретически могут обеспечивать более длительную выживаемость после прогрессирования за счет лучшего ответа на последующие линии терапии, что и отражается на ОВ. Одновременно в рамках комплексного методологического анализа необходимо учитывать результаты регистрационных исследований палбоциклиба, в которых при сходном улучшении ВБП получены отличающиеся данные по ОВ.

Программа PALOMA: РКИ без значимого преимущества в ОВ. Палбоциклиб стал первым зарегистрированным ингибитором CDK4/6 (ускоренное одобрение FDA в феврале 2015 г. на основании исследования PALOMA-1), однако результаты регистрационных исследований III фазы по конечной точке ОВ оказались менее убедительными [30].

PALOMA-2 (NCT01740427): 1-я линия, постменопауза. В исследовании рандомизированы 666 постменопаузальных женщин в соотношении 2:1 для получения палбоциклиба 125 мг/сут с летрозолом или плацебо с летрозолом. Медиана ВБП составила 27,6 мес против 14,5 мес (ОР 0,58, 95% ДИ 0,46–0,72; p<0,001) [31]. Частота объективных ответов была 42,1% против 34,7% (p=0,03), клиническая польза – 84,9% против 70,3% (p<0,001). Однако финальный анализ ОВ при медиане наблюдения 90 мес не выявил статистически значимого преимущества: медиана ОВ составила 53,9 мес против 51,2 мес (ОР 0,956, 95% ДИ 0,777–1,177; p=0,34). Существенным ограничением интерпретации ОВ стал дисбаланс недостающих данных: 13% пациенток в группе палбоциклиба и 21% в группе плацебо не имели сведений о статусе на момент анализа, а стандартный подход предполагает, что такие пациенты живы, что может приводить к смещению оценки ОВ [7].

PALOMA-3 (NCT01942135): 2-я линия. В РКИ включена 521 пре- и постменопаузальная женщина с HR+/HER2-негативным мРМЖ после прогрессирования на предшествующей эндокринотерапии для получения палбоциклиба с фулвестрантом или плацебо с фулвестрантом в соотношении 2:1. Медиана ВБП составила 11,2 мес против 4,6 мес (ОР 0,46, 95% ДИ 0,36–0,59; p<0,0001) [32]. Анализ ОВ при медиане наблюдения 44,8 мес показал медиану 34,9 мес против 28,0 мес (ОР 0,81, 95% ДИ 0,64–1,03; p=0,09, двусторонний тест), т.е. предустановленный порог статистической значимости не достигнут [8]. В обновленном эксплораторном анализе (медиана наблюдения 73,3 мес) медиана ОВ увеличилась до 39,7 мес против 29,7 мес (ОР 0,72, 95% ДИ 0,55–0,94); при этом формальные критерии статистической значимости выполнены только в подгруппе пациентов, чувствительных к эндокринотерапии, тогда как в общей популяции протокольно заданный порог не преодолен [8, 9].

Несмотря на отсутствие статистически значимого эффекта по ОВ в регистрационных РКИ PALOMA 2 и PALOMA 3, данные РКП демонстрируют противоположные результаты.

Парадокс РКП: значимое преимущество палбоциклиба в обсервационных исследованиях

В отличие от результатов РКИ, данные РКП демонстрируют статистически значимое преимущество палбоциклиба в ОВ. Крупнейшее сравнительное РКП-исследование P-REALITY X, проведенное на базе данных Flatiron Health (США), включило 2888 пациенток с HR+/HER2-негативным мРМЖ. При использовании стабилизированного обратного взвешивания вероятности терапии (sIPTW), которое с помощью весов для пациентов выравнивает группы по измеряемым исходным характеристикам и частично имитирует эффекты рандомизации, медиана ОВ в группе палбоциклиба с ингибитором ароматазы составила 49,1 мес (95% ДИ 45,2–57,7) против 43,2 мес (95% ДИ 37,6–48,0) в группе монотерапии ингибитором ароматазы (ОР 0,76, 95% ДИ 0,65–0,87; p<0,0001) [13]. Дополнительное исследование A. DeMichele и соавт. (2021 г.) на той же базе данных (n=1430) показало медиану ВБП по данным РКП 20,0 мес против 11,9 мес (ОР 0,58, 95% ДИ 0,49–0,69; p<0,0001) и двухлетнюю ОВ 78,3% против 68,0% (ОР 0,66, 95% ДИ 0,53–0,82; p=0,0002) [33]. Такое расхождение с результатами РКИ, в которых улучшения ОВ не продемонстрировано, ставит под сомнение достоверность наблюдаемых эффектов в РКП и требует детального критического анализа.

Критический анализ: методологические преимущества РКИ над РКП

Непреодолимая проблема неизмеряемых конфаундеров. Наблюдательные РКП-исследования палбоциклиба страдают от фундаментального ограничения: отсутствие рандомизации приводит к тому, что пациенты, получающие палбоциклиб, систематически отличаются от пациентов, получающих только эндокринную терапию, причем часть этих различий остается неизмеряемой [34]. Систематический обзор исследований палбоциклиба в РКП показал, что в сравнительных анализах широко применялись методы коррекции (stabilized inverse probability of treatment weighting – sIPTW; propensity score matching – PSM), однако они позволяют учитывать только измеряемые конфаундеры [35, 36].

Неизмеряемые конфаундеры – это факторы, влияющие и на выбор терапии (палбоциклиб или монотерапия эндокринным препаратом), и на исход (выживаемость), но не зафиксированные в электронных медицинских картах. Характерный пример – селекция лечения врачом (channeling bias, confounding by indication): онкологи чаще назначают CDK4/6-ингибиторы пациентам с более благоприятным прогнозом, избегая их у больных с быстро прогрессирующим висцеральным кризом, для которых планируется химиотерапия. Даже если сопоставление по склонности к лечению (propensity score matching – PSM) учитывает наличие висцеральных метастазов как бинарную переменную, степень висцерального поражения (например, множественные очаги в печени с повышением трансаминаз против единичного метастаза) обычно не документируется количественно и остается некорректируемым источником смещения [34].

Другие свидетельства систематических различий между популяциями РКИ и РКП включают, в частности, возраст и структуру заболевания. В РКП-исследования палбоциклиба, как правило, включали пациенток медианного возраста около 66–70 лет, тогда как в PALOMA-2 медиана возраста составляла примерно 62 года. Пожилой возраст ассоциируется с худшей выживаемостью независимо от противоопухолевого лечения из-за конкурирующих рисков смерти.

Доля больных с de novo метастатическим заболеванием в наблюдательных исследованиях палбоциклиба варьирует примерно от 30 до 56%, тогда как в PALOMA-2 она составляла около 18%. Поскольку de novo метастатический рак, в отличие от рецидива после адъювантной терапии, связан с более благоприятным прогнозом, это дополнительно смещает оценку эффекта палбоциклиба в РКП в сторону возможной переоценки его влияния на выживаемость [18, 37].

Висцеральные метастазы и смещение выбора терапии. В PALOMA-2 показано, что висцеральные метастазы ассоциируются с менее благоприятным прогнозом, при этом добавление палбоциклиба к летрозолу достоверно улучшает ВБП по сравнению с только эндокринной терапией как в общей популяции, так и у пациенток с висцеральным поражением. В наблюдательных исследованиях палбоциклиба, включая ретроспективный анализ на базе данных Flatiron и проспективное исследование POLARIS, подчеркивается, что в РКП назначение палбоциклиба носит селективный характер и определяется особенностями заболевания и пациентки, а ограниченность и неполнота электронных медицинских записей и регистров оставляют возможность смещения выбора лечения и влияния неизмеряемых или неполно измеряемых факторов, даже при использовании PSM и/или sIPTW. Это особенно важно учитывать при интерпретации результатов у больных с висцеральными метастазами [7, 38–40].

Временные систематические ошибки. Смещение бессмертного времени (БВ, immortal time bias) – одна из наиболее коварных методологических проблем РКП, которая систематически завышает оценку эффективности лечения при отсутствии корректного учета временной структуры данных [34]. В исследованиях РКП пациенты начинают терапию в разное время. Если период до назначения палбоциклиба, т.е. когда пациент получал только эндокринную терапию и еще не мог испытать событие на палбоциклибе, ошибочно засчитать как время лечения палбоциклибом, этот интервал становится БВ и искусственно повышает оценку ОВ в группе палбоциклиба [40].

Показательный пример – датское когортное исследование 674 пациентов с HR+/HER2-негативным мРМЖ, получавших CDK4/6-ингибиторы в 1-й линии, которое продемонстрировало выраженное влияние смещения БВ.

«Наивный» (нескорректированный) анализ показал, что снижение дозы CDK4/6-ингибиторов в первые 12 нед ассоциировалось с лучшей ОВ (ОР 0,62, 95% ДИ 0,46–0,84; p=0,002), тогда как landmark-анализ с фиксированным исходным временем в заранее заданной временной точке и учетом бессмертного периода выявил противоположное: снижение дозы в первые 12 нед ассоциировалось уже с ухудшением ОВ (ОР 1,38, 95% ДИ 1,01–1,89; p=0,04). Такое изменение направления эффекта наглядно демонстрирует, что игнорирование временной структуры данных может приводить к принципиально ошибочным выводам [40].

Смещение БВ представляет собой частую методологическую проблему и для РКП-исследований палбоциклиба. В систематическом обзоре N. Harbeck и соавт. (2021 г.) показано, что во многих работах момент начала отсчета времени наблюдения (time zero) определяли как дату старта палбоциклиба, тогда как группы сравнения формировались из исторических пациентов, получавших только эндокринную терапию в более ранние календарные периоды [36]. В ряде исследований пациентов, пролеченных палбоциклибом в 2015–2020 гг., сравнивали с больными, получавшими лишь эндокринную терапию в 1997–2020 гг., среди которых значительная доля получала фулвестрант в дозе 250 мг вместо современного стандарта 500 мг, что существенно снижает сопоставимость групп и искажает оценку относительной эффективности палбоциклиба [41].

Объяснение расхождения результатов PALOMA-2 и P-REALITY X. Рассмотренные методологические ограничения наблюдательных исследований позволяют по-новому взглянуть на «парадокс» палбоциклиба: в РКП фиксируется выигрыш в ОВ, тогда как в регистрационном РКИ PALOMA-2 улучшение ОВ не достигло статистической значимости. Наблюдаемое в P-REALITY X, но не в PALOMA-2 преимущество палбоциклиба по ОВ может объясняться несколькими факторами.

  • Статистическая мощность: PALOMA-2 спланировано с первичной конечной точкой ВБП и 90% мощностью для ее оценки; анализ ОВ – вторичная конечная точка с 80% мощностью для выявления ОР 0,74, чего потенциально недостаточно для обнаружения меньшего эффекта [7].
  • Неравномерность доли пропущенных данных: в PALOMA-2 сведения по ОВ отсутствовали у 13% пациентов в группе палбоциклиба и у 21% – в группе плацебо. В post-hoc-анализе с исключением пациентов с отсутствующими данными медиана ОВ составила 51,6 мес в группе палбоциклиба и 44,6 мес в группе плацебо (ОР 0,869, 95% ДИ 0,706–1,069), при этом статистическая значимость не достигнута [7].
  • Перекрестное назначение CDK4/6-ингибиторов: в PALOMA-2 после прогрессирования 26% пациенток в контрольной группе и 13% в группе палбоциклиба получали CDK4/6-ингибиторы во 2-й и последующих линиях терапии, что размывает возможное различие в ОВ между группами [7].
  • Смещение оценки эффекта: в исследованиях РКП палбоциклиб чаще получают пациентки с иными исходными характеристиками и условиями наблюдения, чем участницы PALOMA-2 (по возрасту, сопутствующей патологии, предшествующему лечению и т.д.), и эти различия не полностью учитываются статистическими методами. На фоне менее благоприятной контрольной группы в P-REALITY X (медиана ОВ 43,2 мес против 51,2 мес в контрольной группе PALOMA-2) выигрыш палбоциклиба выглядит более выраженным, чем в РКИ, где популяции сбалансированы и статистически значимого улучшения ОВ не получено [13, 37].

Критически важно, что позитивные результаты РКП для палбоциклиба не могут опровергнуть негативные результаты РКИ, поскольку РКП-исследования находятся на более низком уровне иерархии доказательств и подвержены неконтролируемым систематическим ошибкам [14, 35, 42].

Позиция регуляторных органов: приоритет РКИ. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в финальном руководстве по использованию данных и доказательств РКП подчеркивает, что РКИ остаются основным источником доказательств эффективности, тогда как РКП рассматривается как дополнительный инструмент, применимый только при соблюдении принципа fit-for-purpose и достаточном качестве данных. Принцип fit-for-purpose означает, что данные РКП и полученные на их основе результаты могут быть использованы для регуляторного решения лишь в том случае, если качество, полнота и метод анализа адекватны конкретному вопросу (оценка эффективности, безопасности, эпиднадзор и т.п.) [43–47].

РКП чаще всего используется для постмаркетингового надзора за безопасностью, оценки редких или отсроченных нежелательных явлений, а также обоснования расширения показаний, когда проведение полноценных РКИ затруднено или практически невозможно [43–46]. Показательный пример – расширение показаний палбоциклиба на мужчин с HR-положительным/HER2-негативным мРМЖ в 2019 г.: FDA экстраполировало результаты РКИ PALOMA-2/3 у женщин и дополнительно опиралось на данные РКП (EHR-данные Flatiron Health, страховые и аптечные базы, глобальная база безопасности Pfizer), что демонстрирует использование РКП как поддерживающий, а не заменяющий рандомизированные данные источник при оценке эффективности [43–50].

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в рамках инициатив по РКП и программы DARWIN EU аналогично подчеркивает, что данные РКП должны соответствовать принципу fit-for-purpose, а их пригодность определяется полнотой, точностью и структурой источников RWD (электронные медицинские записи, регистры, страховые базы). В отчетах EMA и современных обзорах по РКП в онкологии отмечается, что значимая часть клинически важных вопросов остается нерешаемой на основе существующих RWD-источников из-за неполного захвата ключевых переменных (стадия, линии терапии, режимы дозирования, объективный ответ, токсичность). Поэтому РКП рассматривается как комплементарный, но не заменяющий РКИ источник: рандомизированные исследования остаются предпочтительным подходом для анализа сравнительной эффективности и установления причинно-следственных связей [43–50].

Заключение

  1. РКИ остаются основным и наивысшим по уровню доказательности инструментом оценки эффективности противоопухолевой терапии. Программа MONALEESA продемонстрировала статистически значимое и клинически выраженное улучшение ОВ при добавлении рибоциклиба к эндокринной терапии во всех трех исследованиях III фазы (MONALEESA-2, 3, 7) с консистентными результатами в разных популяциях и линиях лечения. В отличие от этого в программе PALOMA для палбоциклиба, несмотря на воспроизводимое увеличение ВБП, не показано статистически значимого улучшения ОВ, а данные PALOMA-3 по ОВ остаются неоднозначными и не позволяют подтвердить преимущество палбоциклиба по этой конечной точке. Такое расхождение в убедительности доказательной базы имеет принципиальное клиническое значение и отражено в современных рекомендациях, где рибоциклиб рассматривается как предпочтительный CDK4/6-ингибитор 1-й линии терапии у пациенток с HR-положительным/HER2-негативным мРМЖ.
  2. Расхождение между результатами РКИ и наблюдательных исследований для палбоциклиба связано с присущими обсервационным работам методологическими ограничениями, подробно описанными в публикациях по РКП в онкологии и в систематическом обзоре РКП-исследований CDK4/6-ингибиторов. К ключевым источникам смещения относятся систематическая ошибка отбора (selection bias), неизмеряемый конфаундинг (unmeasured confounding), временные смещения (включая immortal time bias и channeling bias), а также различия в полноте и качестве исходных данных. В методологических статьях и обзорах подчеркивается, что из-за этих ограничений РКП-исследования не должны использоваться как замена РКИ и не могут рассматриваться как надежное опровержение результатов РКИ при наличии несогласованности между ними.
  3. Методы статистической коррекции (propensity score matching, inverse probability weighting) позволяют учитывать только измеренные переменные, оставляя остаточное смешение. Неизмеряемые факторы, такие как молекулярный профиль опухоли (мутации ESR1, PIK3CA, TP53, внутренние молекулярные подтипы по PAM50), функциональный резерв пациента, социально-экономический статус и врачебная селекция, систематически различаются между группами в РКП и принципиально не могут быть скорректированы без рандомизации.
  4. Механистические различия между рибоциклибом и палбоциклибом потенциально могут способствовать расхождению в результатах по ОВ. Рибоциклиб характеризуется более благоприятным соотношением ингибирования CDK4:CDK6 и более высокой экспозицией свободного препарата in vivo по сравнению с палбоциклибом, что может обеспечивать более полное подавление CDK4-зависимого клеточного цикла. Кроме того, для рибоциклиба описаны иммуномодулирующие эффекты, включая снижение частоты регуляторных T-клеток, активацию адаптивного иммунного ответа и ремоделирование опухолевого микроокружения, что теоретически может усиливать эффективность последующих линий терапии и проявляться преимущественно в ОВ, а не в ВБП.
  5. РКП играет важную роль в дополнении данных РКИ при оценке безопасности (долгосрочная токсичность, редкие нежелательные явления), эффективности у менее представленных категорий пациентов (пожилые, коморбидные больные, редкие клинические подгруппы), а также особенностей применения терапии в РКП (приверженности лечению, изменения доз, схем и длительности терапии), но не предназначена для замены РКИ при установлении причинно-следственных связей и первичной оценке эффективности противоопухолевых вмешательств. В соответствии с этим регуляторные органы, включая FDA и EMA, продолжают рассматривать РКИ как основной источник доказательств эффективности, используя РКП как дополнительный инструмент для уточнения профиля безопасности, оценки обобщаемости результатов РКИ на более широкий круг пациентов и принятия регуляторных и клинико-экономических решений, но не как замену РКИ.
  6. Принципиальная позиция доказательной медицины в онкологии остается прежней: рандомизация – единственный метод, позволяющий сбалансировать группы по измеряемым и неизмеряемым факторам, тем самым минимизируя систематические ошибки и обеспечивая наибольшую надежность выводов об эффективности и безопасности терапии. В связи с этим РКИ продолжают рассматриваться как основной инструмент обоснованного выбора противоопухолевого лечения и занимают высший уровень в иерархии доказательств. Данные РКП могут существенно дополнять результаты РКИ: они позволяют оценивать исходы лечения в более широкой популяции пациентов, выявлять клинически значимые подгруппы и формулировать новые гипотезы для последующих рандомизированных исследований, но не заменяют собой РКИ. В условиях развития прецизионной онкологии наибольший потенциал имеет согласованное использование РКИ и исследований РКП, включая прагматические рандомизированные исследования с элементами РКП, при неизменном сохранении приоритета рандомизации для получения достоверных выводов об эффективности и безопасности терапии.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. А.В. Снеговой – концептуализация, формальный анализ, написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование; И.Б. Кононенко – концептуализация, формальный анализ, написание – первоначальный вариант.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. A.V. Snegovoy – conceptualization, formal analysis, writing – original draft preparation, writing – review & editing; I.B. Kononenko – conceptualization, formal analysis, writing – original draft preparation.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

×

About the authors

Anton V. Snegovoy

National Medical Research Radiological Centre; Russian University of Medicine

Author for correspondence.
Email: anvs2012@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0170-5681

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Inessa B. Kononenko

Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: anvs2012@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7142-2986

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

  1. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;386(10):942-50. doi: 10.1056/NEJMoa2114663
  2. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(6):514-24. doi: 10.1056/NEJMoa1911149
  3. Neven P, Fasching PA, Chia S, et al. Updated overall survival from the MONALEESA-3 trial in postmenopausal women with HR+/HER2− advanced breast cancer receiving first-line ribociclib plus fulvestrant. Breast Cancer Res. 2023;25(1):103. doi: 10.1186/s13058-023-01701-9
  4. Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):307-16. doi: 10.1056/NEJMoa1903765
  5. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):904-15. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30292-4
  6. Lu YS, Im SA, Colleoni M, et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2− Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022;28(5):851-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3032
  7. Finn RS, Rugo HS, Dieras VC, et al. Overall survival with first-line palbociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in women with HR+/HER2− metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2024;42(4):e1-9. doi: 10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1003
  8. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(20):1926-6. doi: 10.1056/NEJMoa1810527
  9. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Clin Cancer Res. 2022;28(16):3433-42. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0305
  10. Jhaveri K, O'Shaughnessy J, Fasching PA, et al. Matching-adjusted indirect comparison of PFS and OS comparing ribociclib plus letrozole versus palbociclib plus letrozole as first-line treatment of HR+/HER2− advanced breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2023;15:17588359231216095. doi: 10.1177/17588359231216095
  11. Kappel С, Elliott MJ, Nadler MB, et al. Comparative overall survival of CDK4/6 inhibitors in combination with endocrine therapy in advanced breast cancer. Sci Rep. 2024;14(1):3129. doi: 10.1038/s41598-024-53151-8
  12. Petrelli F, Ghidini A, Pedersini R, et al. Comparative efficacy of palbociclib, ribociclib and abemaciclib for ER+ metastatic breast cancer: an adjusted indirect analysis of randomized controlled trials. Breast Cancer Res Treat. 2019;174(3):597-604. doi: 10.1007/s10549-019-05133-y
  13. Rugo HS, Brufsky A, Liu X, et al. Real-world study of overall survival with palbociclib plus aromatase inhibitor in HR+/HER2− metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2022;8(1):114. doi: 10.1038/s41523-022-00479-x
  14. Collins R, Bowman L, Landray M, Peto R. The Magic of Randomization versus the Myth of Real-World Evidence. N Engl J Med. 2020;382(7):674-8. doi: 10.1056/NEJMsb1901642
  15. OCEBM Levels of Evidence Working Group. The Oxford 2011 Levels of Evidence [Internet]. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, 2011. Available at: https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/ocebm-levels-of-evidence. Accessed: 14.12.2025.
  16. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650): 924-6. doi: 10.1136/bmj.39489.470347.AD
  17. Cherny NI, Sullivan R, Dafni U, et al. A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Ann Oncol. 2015;26(8):1547-73. doi: 10.1093/annonc/mdv249
  18. Lynce F, Liu X, Li B, McRoy L, et al. Real-world effectiveness of palbociclib plus an aromatase inhibitor in HR+/HER2− MBC patients living in disadvantaged neighborhoods. NPJ Breast Cancer. 2025;11:75. doi: 10.1038/s41523-025-00786-z
  19. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(18):1738-48. doi: 10.1056/NEJMoa1609709
  20. Johnston S, Emde A, Barrio C, et al. Cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors in breast cancer: mechanisms of action and clinical impact. J Natl Cancer Inst Cancer Spectr. 2023;7(4):pkad045. doi: 10.1093/jncics/pkad045
  21. George MA, Qureshi S, Omene C, et al. Clinical and Pharmacologic Differences of CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer. Front Oncol. 2021;11:693104. doi: 10.3389/fonc.2021.693104
  22. Susanti NMP, Tjahjono DH. Cyclin-Dependent Kinase 4 and 6 Inhibitors in Cell Cycle Dysregulation for Breast Cancer Treatment. Molecules. 2021;26(15):4462. doi: 10.3390/molecules26154462
  23. De With M, Huitema ADR, van Herpen CML, et al. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Cyclin-Dependent Kinase 4 and 6 Inhibitors Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib. Clin Pharmacokinet. 2020;59(12):1501-20. doi: 10.1007/s40262-020-00930-x
  24. Braal CL, Jongbloed EM, Wilting SM, et al. Inhibiting CDK4/6 in Breast Cancer with Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib: Similarities and Differences. Drugs. 2021;81(3):317-31. doi: 10.1007/s40265-020-01461-2
  25. Ameratunga M, Kipps E, Alicia FC, Lopez JS. To Cycle or Fight – CDK4/6 Inhibitors at the Crossroads of Anticancer Immunity. Clin Cancer Res. 2019;25(1):21-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1999
  26. He F, Zhang Q, Chen Y, et al. The regulatory role of CDK4/6 inhibitors in tumor immunity and the potential value of tumor immunotherapy (Review). Int J Mol Med. 2025;56(2):123. doi: 10.3892/ijmm.2025.5564
  27. Goel S, DeCristo MJ, Watt AC, et al. CDK4/6 inhibition triggers anti tumour immunity. Nature. 2017;548(7668):471-5. doi: 10.1038/nature23465
  28. Deng J, Wang ES, Jenkins RW, et al. CDK4/6 Inhibition Augments Anti Tumor Immunity by Enhancing T cell Activation. Cancer Discov. 2018;8(2):216-33. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0915
  29. Huang J, Zheng L, Sun Z, Li J. CDK4/6 inhibitor resistance mechanisms and treatment strategies (Review). Int J Mol Med. 2022;50(4):128. doi: 10.3892/ijmm.2022.5184
  30. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer. Lancet Oncol. 2015;16(1):25-35. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71159-3
  31. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375(20):1925-36. doi: 10.1056/NEJMoa1607303
  32. Turner NC, Ro J, André F, et al. Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2015;373(3):209-19. doi: 10.1056/NEJMoa1505270
  33. DeMichele A, Cristofanilli M, Brufsky A, et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2− metastatic breast cancer in US real-world clinical practice. Breast Cancer Res. 2021;23:37. doi: 10.1186/s13058-021-01409-8
  34. Nazha B, Yang JCH, Owonikoko TK. Benefits and limitations of real-world evidence: lessons from EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer. Future Oncol. 2021;17(8):965-77. doi: 10.2217/fon-2020-0951
  35. Di Maio M, Perrone F, Conte P. Real-world evidence in oncology: opportunities and limitations. Oncologist. 2020;25:e746-52. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0647
  36. Harbeck N, Bartlett M, Spurden D, et al. Real-world evidence studies of CDK4/6 inhibitors in HR+/HER2− advanced/metastatic breast cancer: a systematic literature review. Future Oncol. 2021;17(16):2107-22. doi: 10.2217/fon-2020-1264
  37. Rugo HS, Haltner A, Engelman JJ, et al. Comparative overall survival of CDK4/6 inhibitors plus an aromatase inhibitor in HR+/HER2− metastatic breast cancer in the US real-world setting. ESMO Open. 2024;9(12):104080. doi: 10.1016/j.esmoop.2024.104103
  38. Brufsky A, Liu X, Li B, et al. Palbociclib Combined with an Aromatase Inhibitor in Patients with Breast Cancer with Lung or Liver Metastases in US Clinical Practice. Cancers (Basel). 2023;15(21):5268. doi: 10.3390/cancers15215268
  39. Tripathy D, Blum JL, Karuturi MS, et al. Real-world effectiveness of palbociclib plus endocrine therapy in HR+/HER2− advanced breast cancer: final results from the POLARIS trial. Oncologist. 2025;30(7):oyae291. doi: 10.1093/oncolo/oyae291
  40. Ruckhäberle E, Schmidt M, Welt A, et al. Palbociclib: Randomized Studies and Real-world Evidence as the Basis for Therapeutic Planning in Metastatic Breast Cancer. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2024;84(9):813-36. doi: 10.1055/a-2344-5269
  41. Iorfida M, Mazza M, Munzone E. Fulvestrant in Combination with CDK4/6 Inhibitors for HER2- Metastatic Breast Cancers: Current Perspectives. Breast Cancer (Dove Med Press). 2020;12:45-56. doi: 10.2147/BCTT.S196240
  42. Azoulay L. Rationale, Strengths, and Limitations of Real-World Evidence in Oncology: A Canadian Review and Perspective. Oncologist. 2022;27(9):e731-8. doi: 10.1093/oncolo/oyac114
  43. U.S. Food and Drug Administration. Considerations for the Use of Real World Data and Real World Evidence to Support Regulatory Decision Making for Drug and Biological Products. Final guidance. Silver Spring, MD, FDA, 2023. Available at: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/considerations-use-real-world-data-and-real-world-evidence-support-regulatory-decision-making-drug. Accessed: 14.12.2025.
  44. U.S. Food and Drug Administration. Real World Evidence. Science and Research Special Topics. 2023–2025. Available at: https://www.fda.gov/science-research/science-and-research-special-topics/real-world-evidence. Accessed: 14.12.2025.
  45. European Medicines Agency. Real world evidence framework to support EU regulatory decision making. EMA/763513/2018 Rev.1; 2023–2024. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/real-world-evidence-framework-support-eu-regulatory-decision-making-3rd-report-experience-gained-regulator-led-studies-february-2024-february-2025_en.pdf. Accessed: 14.12.2025.
  46. Azoulay L. Rationale, Strengths, and Limitations of Real World Evidence in Oncology: A Canadian Review and Perspective. Oncologist. 2022;27(9):e731-8. doi: 10.1093/oncolo/oyac114
  47. Donia M, Hansen SW, Svane IM. Real world evidence to guide healthcare policies in oncology. Oncotarget. 2019;10(44):4513-5. doi: 10.18632/oncotarget.27104
  48. Pfizer Inc. U.S. FDA Approves IBRANCE (palbociclib) for the Treatment of Men with HR Positive, HER2 Negative Advanced or Metastatic Breast Cancer. Press release. 2019. Available at: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/u_s_fda_approves_ibrance_palbociclib_for_the_treatment_of_men_with_hr_her2_metastatic_breast_cancer. Accessed: 14.12.2025.
  49. Wedam S, Fashoyin-Aje L, Bloomquist E, et al. FDA Approval Summary: Palbociclib for Male Patients with Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1208-12. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2580
  50. Kraus AL, Yu-Kite M, Mardekian J, et al. Real-World Data of Palbociclib in Combination With Endocrine Therapy for the Treatment of Metastatic Breast Cancer in Men. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(1):302-9. doi: 10.1002/cpt.2454

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2026 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964 от 18.12.2015 г.