Efficacy of neoadjuvant TCHP regimen with empegfilgrastim in early HER2-positive breast cancer: Final analysis of the DEFENDOR SPECIAL study, HER2+ BC cohort

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Background. The DEFENDOR SPECIAL study (NCT04905329) evaluated the efficacy and safety of combination chemotherapy with empegfilgrastim for the primary prevention of neutropenia in patients with malignancies at high risk of recurrence. This article presents the results of an investigator-initiated analysis assessing the efficacy and safety of empegfilgrastim (Extimia®) in patients with stage II–III HER2-positive breast cancer (HER2+ BC) who received neoadjuvant therapy (NAT) with the TCHP regimen.

Aim. To assess the clinical efficacy and safety of prolonged granulocyte colony-stimulating factor empegfilgrastim in patients with early HER2+ BCG treated with NAT as part of the TCHP regimen.

Materials and methods. Data from 105 patients were analyzed. For the primary prevention of febrile neutropenia (FN), all patients received subcutaneous empegfilgrastim at a dose of 7.5 mg once per course. The primary endpoint was the relative dose intensity of the NAT courses, and the secondary endpoints included the complete pathomorphologic regression (pCR) rate, residual cancer burden (RCB), and adverse event rate. Comparison of pCR rates in this study and in the external control group of patients with early HER2+ BC of the clinical stage cT2-cT4/cN0-cN3/cM0, who received NAT in the TCHP regimen with filgrastim for the FN prevention from April 2020 to September 2023 at the Loginov Moscow Clinical Scientific Center. The matching based on the initial characteristics was performed using complete matching with the Mahalanobis distance.

Results. In the DEFENDOR SPECIAL study, the median age (Q1–Q3) was 53 (43–61) years. The median relative dose intensity (Q1–Q3) was 97.1% (76.8–104.9%). PCR was achieved in 72.5% (76/105) of patients, while RCB-I and RCB-II were observed in 6.6% (7/105) and 15.2% (16/105), respectively. The highest pCR rate was observed in patients with HR-negative/HER2-positive (3+) tumors at 85.3% (29/34). No FN events were reported. Grade III–IV neutropenia occurred in 2.9% (3/105) of patients, grade I–II thrombocytopenia in 34.3% (36/105), and grade III thrombocytopenia in 1.0% (1/105). The probability of achieving pCR with empegfilgrastim was statistically significantly higher compared to filgrastim, with an adjusted odds ratio of 1.73 (95% confidence interval 1.04–2.89; p = 0.0357).

Conclusion. Primary prevention of FN with empegfilgrastim offers a significant advantage in achieving pCR compared to filgrastim in patients with early HER2-positive breast cancer receiving a neoadjuvant TCHP regimen.

Full Text

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женского населения во всем мире [1]. В настоящее время РМЖ классифицируется как минимум на три суррогатных подтипа, имеющих разное прогностическое и предиктивное значение. По различным оценкам, HER2-позитивный РМЖ (HER2+ РМЖ), обусловленный амплификацией гена HER2 или избыточной экспрессией рецептора HER2, встречается в 15–20% всех случаев РМЖ [2].

Согласно текущим стандартам лечения для пациентов с HER2+ РМЖ II–III стадий в качестве I этапа лечения показана неоадъювантная (НАТ) анти-HER2-терапия в сочетании с химиотерапией (ХТ) независимо от наличия экспрессии гормональных рецепторов [3]. Достижение после НАТ полной патоморфологической регрессии опухоли (pCR − ypT0/is; ypN0) является суррогатным маркером улучшения долгосрочных результатов лечения пациентов с ранним HER2+ РМЖ [4–6]. Клиническая значимость НАТ возросла благодаря эффективной стратегии постнеоадъювантного этапа для пациентов с остаточной инвазивной болезнью: трастузумаб эмтанзин (T-DM1) вдвое снизил риск рецидива по сравнению с трастузумабом у пациентов с резидуальной опухолью [7].

Биологические маркеры (рецепторы эстрогенов − ER, прогестерона − PR, HER2, Ki67) являются основополагающими для оценки вероятности достижения полной патоморфологической регрессии (pCR), однако возможность стандартизации их пороговых значений для принятия решения о варианте терапии остается спорной [8–11]. Все больший интерес в последнее время вызывает взаимодействие между иммунным микроокружением и клетками опухоли. Высокий уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) служит важным предиктивным и прогностическим маркером достижения pCR, а также маркером более благоприятных долгосрочных исходов, в частности в популяции тройного негативного и HER2+ РМЖ [12–16]. Показано, что через клетки иммунной системы реализуется дополнительный противоопухолевый эффект таргетной анти-HER2-терапии. Помимо ингибирования HER2-опосредованной передачи сигналов трастузумаб и пертузумаб активируют антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) путем связывания с FcgRIIIa-рецепторами Т-лимфоцитов и макрофагов [17]. Повышение уязвимости опухоли для клеток иммунной системы, выявление новых биомаркеров и пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от НАТ, остаются актуальной проблемой в современной онкологии.

В 1986 г. впервые описаны молекулярное клонирование и экспрессия комплементарной ДНК в Escherichia coli для гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ), а несколько лет спустя этот рекомбинантный белок был коммерциализирован в качестве лекарственного препарата [18]. Несмотря на то что Г-КСФ являются триггером гранулопоэза при химиоиндуцированной нейтропении, появляется все больше данных об их роли в терапии онкологических заболеваний за рамками управления нейтропеническими осложнениями. Исследование I. Karagiannidis и соавт. (2021 г.) показало, что предварительная обработка вакцин на основе дендритных клеток низкими дозами препаратов класса Г-КСФ за 16–18 ч до афереза способствовала увеличению количества собранных моноцитов на 50%, повышая уровень иммуногенности [19]. Данные ретроспективных исследований и анализа ex vivo подтверждают концепцию возможной роли Г-КСФ в регуляции функции Т-лимфоцитов и усиления эффективности иммунотаргетной терапии на ранних стадиях заболевания [20, 21].

С 2016 г. в Российской Федерации зарегистрирован и применяется Г-КСФ пролонгированного действия – препарат Экстимия® (международное непатентованное наименование – эмпэгфилграстим). Эмпэгфилграстим представляет собой оригинальную молекулу рекомбинантного человеческого Г-КСФ с увеличенной молекулярной массой полиэтиленгликоля до 30 кДа. Снижение почечного клиренса, обусловленное высокой молекулярной массой, позволяет вводить препарат однократно на курс ХТ. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства определяют клинические преимущества эмпэгфилграстима, показанные в ряде ранее опубликованных исследований [22–30].

Многоцентровое проспективное исследование DEFENDOR SPECIAL (NCT04905329), инициированное исследователями, проведено с целью оценки эффективности и безопасности комбинированной ХТ в сочетании с первичной профилактикой нейтропении эмпэгфилграстимом у пациентов с различными злокачественными новообразованиями, имеющих высокий риск рецидива.

Цель исследования – оценка клинической эффективности и безопасности пролонгированного Г-КСФ эмпэгфилграстим у пациенток с ранним HER2+ РМЖ, получавших НАТ в режиме TCHP.

Материалы и методы

Дизайн

DEFENDOR SPECIAL представляет собой многоцентровое наблюдательное проспективное когортное исследование, инициированное исследователями и проходившее на базе нескольких клиник.

В данном анализе представлены результаты исследования в группе пациенток с HER2+ РМЖ, которые проходили лечение в ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» г. Москвы с апреля 2020 по сентябрь 2023 г.

Критерии включения: гистологически подтвержденный с помощью core-биопсии первичной опухоли / регионарных лимфоузлов диагноз инвазивного РМЖ, известный гормональный рецепторный статус (ER, PR) первичной опухоли; оценка функционального статуса по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) не более 2; адекватная функция органов, определявшаяся на основании лабораторной оценки абсолютного количества нейтрофилов, количества тромбоцитов, гемоглобина, сывороточного креатинина, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, общего сывороточного билирубина и сывороточной щелочной фосфатазы.

Терапия

Все подходящие под критерии включения пациентки получали 6 курсов НАТ в режиме TCHP (доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день + карбоплатин AUC-6 внутривенно в 1-й день + трастузумаб 6 мг/кг [нагрузочная доза – 8 мг/кг] внутривенно в 1-й день + пертузумаб 420 мг [нагрузочная доза – 840 мг] внутривенно в 1-й день) с первичной профилактикой фебрильной нейтропении (ФН) эмпэгфилграстимом на каждом курсе. Эмпэгфилграстим вводили однократно подкожно через 24 ч после окончания введения лекарственной терапии.

В период 4–8 нед после последней дозы НАТ пациенткам проводили оперативное вмешательство.

Первичная конечная точка

Первичная конечная точка – относительная дозовая интенсивность (ОДИ). Для каждой пациентки на каждом цикле терапии по каждому препарату рассчитывали отношение фактической к планируемой дозоинтенсивности (в %), которую определяли как стандартизованную кумулятивную дозу, деленную на длительность терапии. ОДИ для цикла терапии рассчитывали как среднее арифметическое из полученной таким образом ОДИ по всем препаратам.

Вторичные конечные точки

  1. Частота достижения полного патоморфологического ответа (pCR), который определяется как ypT0/is (отсутствие остаточной инвазивной карциномы в первичной опухоли МЖ, допускалось наличие элементов рака in situ) и ypN0 (отсутствие опухолевых клеток в лимфатических узлах).
  2. Уровень остаточной резидуальной опухоли (RCB), который количественно оценивает степень остаточного заболевания после ХТ и используется для оценки эффективности лечения.
  3. Оценка безопасности, включая мониторинг нежелательных явлений, с акцентом на переносимость комбинированной терапии и использование эмпэгфилграстима для поддержания интенсивности ХТ.

Контрольная группа

Исследование DEFENDOR SPECIAL является несравнительным, однорукавным. При этом протоколом данного исследования также предусматривалось сравнение частоты pCR, полученной в данном исследовании в подгруппе больных с диагнозом HER2+ РМЖ после проведения НАТ в режиме TCHP и хирургического лечения, с результатами во внешней контрольной группе пациенток, получавших для профилактики ФН филграстим. Во внешнюю контрольную группу включены все пациентки HER2+ РМЖ, которые получали НАТ в режиме TCHP с филграстимом и последующее хирургическое лечение в том же медицинском центре (ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова») в тот же период времени (с апреля 2020 по сентябрь 2023 г.), что и подгруппа пациенток из DEFENDOR SPECIAL. Данные по пациенткам из внешней контрольной группы собирали ретроспективно.

Визуализация, хирургическое лечение и патологоанатомическое исследование

Эффективность НАТ оценивали клинически с помощью инструментальных методов исследования (маммография + ультразвуковое исследование МЖ / регионарных лимфоузлов) после 6 курсов НАТ и по данным морфологического исследования послеоперационного материала по системе RCB, а также изучали частоту полных морфологических регрессий. Категории радиологического ответа (полный ответ, частичный ответ, стабильное течение заболевания, прогрессирующее течение заболевания) определяли согласно RECIST 1.1. Пациенткам выполняли различные варианты хирургических вмешательств, включая и органосохранные с биопсией сигнальных лимфатических узлов. Патоморфологическое исследование проводили в соответствии со стандартными операционными процедурами учреждения. Экспрессия ER и PR определена количественно с помощью иммуногистохимического исследования и проанализирована с использованием заранее определенных пороговых значений по шкале Allred. Статус HER2 оценивали с помощью иммуногистохимического исследования с определением амплификации гена HER2/neu методом Fluorescence in situ Hybridization (FISH) для 2+ случаев. Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TIL), оценивали с использованием срезов опухолевой ткани, окрашенных гематоксилином и эозином. Оценку проводили в соответствии с рекомендациями Международной рабочей группы по TILs: низкий уровень (0–10%); средний (10–39%); высокий (≥ 40%) [31].

Все нежелательные явления регистрировали в соответствии с классификацией Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0.

Статистический анализ

Статистический анализ выполнен в программной среде R v.4.4.1. Описательная статистика для количественных показателей представлена в виде среднего значения, стандартного отклонения (СО), медианы, первого (Q1) и третьего (Q3) квартилей, для категориальных признаков – в виде числа пациенток в каждой категории и его доли от общего числа пациенток.

Для сравнения частоты pCR между группами пациенток, получавших с целью профилактики ФН эмпэгфилграстим, с параллельной внешней контрольной группой, получавшей с целью профилактики ФН филграстим, с коррекцией на наблюдаемые вмешивающиеся характеристики (прогностические или предиктивные показатели), использовали мэтчинг по расстоянию Mahalanobis distance matching (MDM). Данный метод позволяет выровнять сравниваемые группы по распределению исходных характеристик без допущения о корректной спецификации вероятностной модели зависимости выбора определенного препарата для профилактики нейтропении от этих характеристик. К числу вмешивающихся факторов, по которым таким образом производили выравнивание, отнесены возраст (в годах), стадия заболевания по AJCC v.8, статус ER и PR (в баллах по Allred), степень пролиферативной активности KI67 (в %), уровень TILS (в %). Для всех возможных пар пациенток из группы эмпэгфилграстима и группы филграстима рассчитывали расстояние Махаланобиса по значениям этих характеристик – пары с наиболее близкими расстояниями объединяли в один кластер. При этом использовали метод полного мэтчинга (full matching), при котором в соответствие каждой пациентке в одной группе может быть поставлено от 1 и более пациенток из другой группы, и наоборот. Таким образом, в анализ включали всех пациенток из обеих групп сравнения. После мэтчинга оценивали логистическую регрессию для зависимости pCR от группы профилактики, с коррекцией на те же исходные характеристики, которые использовали для мэтчинга (doubly robust estimation). По результатам оценки с помощью g-формулы рассчитывали средний популяционный эффект (population-averaged marginal effect) в виде отношения шансов (ОШ) pCR в группе эмпэгфилграстима по сравнению с группой филграстима с робастной стандартной ошибкой.

Поскольку данные по Ki67 и TILs содержали пропущенные значения, для предотвращения смещения в результатах сравнения из-за неслучайного характера этих пропусков использовали процедуру их множественного восполнения с помощью цепных уравнений (multiple imputation by chained equations). В каждом варианте восполнения проводили мэтчинг с последующей оценкой ОШ и его стандартной ошибки. Результаты, полученные в 20 вариантах импутации, затем пулировали по правилам Рубина и представляли в виде ОШ pCR с 95% доверительным интервалом (ДИ). Полученное ОШ следует интерпретировать как оценку сравнительного эффекта эмпэгфилграстима на уровне объединенной популяции пациенток из групп эмпэгфилграстима и филграстима.

Результаты

В исследование DEFENDOR SPECIAL включены пациентки (n = 105) в возрасте 18–85 лет с первично-операбельным и местно-распространенным HER2+ РМЖ клинической стадии cT2–cT4/cN0–cN3/cM0 (II–III стадия). Их характеристики представлены в табл. 1. Средний возраст составил 52,4 (СО – 10,8) года. У 1/3 (33,3%) пациенток диагностирована стадия IIА. Местно-распространенный неоперабельный процесс (IIIA [кроме T3N1M0], IIIВ, IIIС стадии) выявлен у 43 (54,6%) пациенток. Большинство опухолей были 3-й степени злокачественности (63,8%), при этом медиана (Q1–Q3) индекса Ki67 составила 45% (34–65). Положительный статус ER и PR наблюдали у 65,7 и 59,0% пациенток соответственно.

 

Таблица 1. Характеристика пациенток

Table 1. Patient characteristics

Характеристика

n = 105

Возраст на момент установки диагноза, лет

Среднее (СО)

52,4 (10,8)

Медиана (Q1–Q3)

53 (43–61)

Стадии AJCC, v.8, абс. (%)

IIA–IIIA

72 (68,6)

IIIB–IIIC

32 (30,4)

Статус ECOG, абс. (%)

0

91 (86,7)

1

14 (13,3)

Статус менопаузы, абс. (%)

Пре-/перименопауза

42 (40)

Менопауза

63 (60)

Гистологический подтип, абс. (%)

Инвазивный неспецифицированный рак

97 (92,4)

Инвазивная дольковая карцинома

6 (5,7)

Инвазивная микропапиллярная карцинома

1 (1,0)

Муцинозная карцинома

1 (1,0)

Статус ER, абс. (%)

Негативный

36 (34,3)

Позитивный

69 (65,7)

Статус PR, абс. (%)

Негативный

43 (41,0)

Позитивный

62 (59,0)

HER2-статус, абс. (%)

2+/FISH+

10 (9,5)

3+

95 (90,5)

Степень злокачественности, абс. (%)

G1

1 (1,0)

G2

35 (33,3)

G3

67 (63,8)

Нет данных

2 (1,9)

Степень пролиферативной активности Ki67, абс. (%)

20–49

60 (57,1)

< 20

2 (1,9)

≥ 50

43 (41)

TILs, абс. (%)

10–39

16 (15,2)

< 10

50 (47,6)

≥ 40

27 (25,7)

Не оценено

12 (11,4)

 

Полный курс НАТ по запланированной схеме завершили 104 (99,0%) включенных пациентки. В 1 (1,0%) случае зарегистрирована смерть по неизвестным причинам после 4-го курса. В 3 (3,8%) случаях пациентки не достигли операбельного статуса, несмотря на положительную динамику процесса на фоне НАТ, и прошли дистанционную лучевую терапию по радикальной программе. Одна (1,0%) пациентка отказалась от оперативного вмешательства, также закончив курс дистанционной лучевой терапии по радикальной программе. В 1 (1,0%) случае произошло прогрессирование заболевания после 6 курсов НАТ.

Относительная дозоинтенсивность

Медиана ОДИ составила 97,1% (Q1–Q3 76,8–104,9). Причины изменения дозоинтенсивности по сравнению с запланированным уровнем представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Причины изменения дозоинтенсивности (по циклам), абс. (%)

Table 2. Causes of changes in dose intensity (by cycles), n (%)

Причины изменения дозоинтенсивности, %

Цикл 1 (n = 105)

Цикл 2 (n = 105)

Цикл 3 (n = 105)

Цикл 4 (n = 105)

Цикл 5 (n = 104)

Цикл 6 (n = 104)

Негематологическая токсичность

1 (1,0)

0

3 (2,9)

3 (2,9)

1 (1,0)

0

Острая респираторная вирусная инфекция

1 (1,0)

0

1 (1,0)

0

0

0

Организационные причины

0

0

3 (2,9)

1 (1,0)

0

0

Сопутствующая патология

0

0

1 (1,0)

1 (1,0)

1 (1,0)

0

Гематологическая токсичность (кроме нейтропении)

0

0

0

5 (4,8)

2 (1,9)

0

Нейтропения

0

0

0

1 (1,0)

0

0

Неизвестно

2 (1,9)

4 (3,8)

3 (2,9)

6 (5,7)

2 (1,9)

0

 

Оценка pCR

Запланированный объем НАТ завершили 99 (94,3%) пациенток, которые и были прооперированы: радикальная мастэктомия выполнена 79/99 (79,8%), радикальная резекция – 20/99 (20,2%). Частота pCR (pCR = RCB 0) во всей группе составила 72,5% (76/105), при местно-распространенном РМЖ – 65,1% (28/43), при первично-операбельном –75,8% (47/62). У 79,0% (83/105) пациенток достигнут ответ RCB 0–I, RCB II отмечен у 15,2% (16/105); рис. 1. Распределение частоты полного патоморфологического ответа в различных подгруппах представлено в табл. 3. Продемонстрирована высокая эффективность использованного режима НАТ + эмпегфилграстим как при HR-/HR-low, так и при HR+ HER2+ РМЖ вне зависимости от первичной распространенности опухоли. Максимальная частота pCR отмечена в подгруппе HR-/HER2 «3+» – 85,3% (29/34).

 

Рис. 1. Патоморфологический ответ на терапию.

Fig. 1. Pathomorphological response to therapy.

 

Таблица 3. pCR по подгруппам в зависимости от статуса гормональных рецепторов, экспрессии HER2 и стадии заболевания, абс. (%)

Table 3. PCR by subgroup according to hormone receptor status, HER2 expression, and disease stage, n (%)

 

HR+ 3–8 Allred шкала (n = 69)

HR+ 7–8 Allred шкала (n = 47)

HR+ low 3–6 Allred шкала (n = 22)

HR- 0–2 Allred шкала (n = 36)

HER2 2+ / FISH+ (n = 10)

HER2 3+ (n = 95)

IIA–IIIA стадии (n = 72)

IIIB–IIIC стадии (n = 32)

pCR, ypT0/is ypN0

46 (66,6)

27 (57,4)

19 (86,4)

29 (80,6)

4 (40)

72 (75,8)

54 (75)

21 (65,6)

 

Переносимость

Переносимость НАТ оценена у всех пациенток. Наиболее частым видом токсичности была гематологическая: анемия I–II степени зарегистрирована у 93/105 (88,6%), анемия ≥ III степени не зарегистрирована. Тромбоцитопения I–II степени зарегистрирована у 36/105 (34,3%), тромбоцитопения III степени – у 1/105 (1,0%) пациентки. Нейтропения I–II степени отмечена у 17/105 (16,2%) пациенток, III–IV степени – у 3/105 (2,9%), ФН не зарегистрирована. У 1/105 (1,0%) пациентки развилась длительная нейтропения II степени, приведшая к редукции дозы цитостатических препаратов.

Из негематологических видов токсичности превалировали диарея I–II степени – у 73/105 (69,5%), астения I–II степени – у 59/105 (56,2%), тошнота I–II степени – у 36/105 (34,3%).

Сравнение с параллельной внешней контрольной группой

В табл. 4 представлены характеристики пациенток из исследования DEFENDOR SPECIAL (исследуемая группа), которые получали НАТ в режиме TCHP и эмпэгфилграстим для профилактики ФН, и пациенток во внешней контрольной группе, которые в тот же период времени получали TCHP и филграстим для профилактики ФН. Группы были сопоставимы по основным оцениваемым характеристикам.

 

Таблица 4. Характеристики включенных пациенток

Table 4. Characteristics of enrolled patients

Характеристика

TCHP + эмпэгфилграстим (n = 105)

TCHP + филграстим (n = 190)

Возраст, лет

cреднее (СО)

52,4 (10,8)

52 (11,3)

медиана (Q1–Q3)

53 (43–61)

52 (43–62)

Клиническая стадия, абс. (%)

IA

1 (1,0)

0 (0)

IIA

35 (33,3)

67 (35,3)

IIIA

11 (10,5)

15 (7,9)

IIB

26 (24,8)

40 (21,0)

IIIB

20 (19,1)

53 (27,9)

IIIC

12 (11,4)

15 (7,9)

Экспрессия ER, баллов по Allred

cреднее (СО)

4,5 (3,3)

4,5 (3,4)

медиана (Q1–Q3)

5 (0–8)

6 (0–8)

Экспрессия PR, баллов по Allred

cреднее (СО)

3,4 (2,9)

3,2 (3,1)

медиана (Q1–Q3)

4 (0–6)

3 (0–6)

Ki67, %

cреднее (СО)

49,2 (19,7)

50,2 (18,9)

медиана (Q1–Q3)

45 (34–65)

45 (35–66)

нет данных, абс. (%)

–

2 (1,0)

ОДИ, %

cреднее (СО)

96 (5,9)

95 (8,6)

медиана (Q1–Q3)

97,1 (76,8–104,9)

97 (19,2–117,8)

 

Патоморфологический ответ не оценивали у 6/105 (5,7%) пациенток в группе эмпэгфилграстима и у 11/190 (5,8%) в группе филграстима – в анализе pCR они считались неответчиками. Всего pCR зарегистрирован у 76/105 (72,5%) в группе эмпэгфилграстима и у 106/190 (55,8%) в группе филграстима. Оценка ОШ pCR в группе эмпэгфилграстима по сравнению с группой филграстима до и после коррекции на наблюдаемые конфаундеры представлена в табл. 5.

 

Таблица 5. Сравнение частоты pCR между группами «TCHP + эмпэгфилграстим» и «TCHP + филграстим»

Table 5. Comparison of pCR rates between TCHP plus empegfilgrastim and TCHP plus filgrastim groups

Тактика

ОШ (95% ДИ)

p

Без коррекции

2,14 (1,14; 4,13)

0,0205

С коррекцией, без восполнения пропусков по Ki67 и TILs*

1,87 (1,14; 3,07)

0,0136

С коррекцией, c восполнением пропусков по Ki67 и TILs

1,73 (1,04; 2,89)

0,0357

*Из анализа исключены 46 пациенток (12 в группе эмпэгфилграстима и 34 в группе филграстима) в связи с пропусками хотя бы по одной из исходных характеристик (Ki67 и/или TILs), анализ выполнен по данным 249 пациенток (93 и 156 человек соответственно).

 

Таким образом, среди пациенток, включенных в анализ, шансы достижения pCR в группе эмпэгфилграстима были в 1,73 раза выше, чем в группе филграстима. Различия между группами по частоте pCR являются статистически значимыми (p = 0,036). При этом в части обобщения выводов на популяцию пациенток с HER2+ РМЖ, получающих НАТ в режиме TCHP, данные проведенного исследования хорошо согласуются с увеличением шанса достижения pCR при профилактике эмпэгфилграстимом в 1,04–2,89 раза.

Обсуждение

Из-за биологии опухоли с гиперэкспрессией HER2 пациентки этого подтипа РМЖ находятся в зоне высокого риска рецидивов и метастазирования. Достижение pCR опухоли после НАТ ассоциировано с долгосрочной выживаемостью и определяет дифференцированный подход к выбору варианта постнеоадъювантной терапии [32]. Результаты нашего исследования демонстрируют, что применение комбинации двойной анти-HER2-блокады в сочетании с ХТ и эмпэгфилграстимом обеспечивает достижение pCR более чем у 70% пациенток с HER2+ РМЖ в условиях реальной клинической практики. Показатели превосходят результаты, полученные в ранее проведенных клинических исследованиях, в том числе и в рандомизированных, в которых доля пациенток с pCR составила 39–66% [33–37].

В настоящее время существует ограниченное количество исследований, позволяющих оценить частоту pCR после НАТ у пациенток с ранним HER2+ РМЖ в реальной клинической практике, а также изучающих применение Г-КСФ в режиме TCHP как в рамках клинических исследований, так и в рутинных условиях. В одном из немногих представленных в публикациях клинических исследований – KRISTINE – для первичной профилактики преимущественно использовали короткие формы препаратов класса Г-КСФ, частота достижения pCR составила 55,7%. Данный показатель оказался полностью сопоставимым с pCR во внешней контрольной группе исследования DEFENDOR SPEСIAL (55,8%), в котором для первичной профилактики ФН также применяли филграстим [38].

Анализ доступных исследований показал, что частота достижения pCR у пациенток с HR-отрицательными опухолями выше, чем у пациенток с HR-позитивными опухолями [33, 35, 39, 40, 41]. Сходные данные получены и в данном исследовании. Это может объясняться взаимной интерференцией между рецептором HER2 и гормональными рецепторами, вызывающей резистентность к анти-HER2-терапии [42]. Статус экспрессии HER2 является ключевым фактором, влияющим на результаты pCR [43]. В исследовании DEFENDOR SPEСIAL у пациенток с опухолями, оцененными по данным иммуногистохимического исследования как HER2 «3+», отмечается более высокая частота достижения pCR (75,8%), чем в подгруппе пациенток, у которых опухоль расценена как HЕR2 «2+» / FISH+, – только 40%. Самые высокие показатели достижения pCR (85,3%) наблюдали у пациенток с HR-/HER2 «3+» опухолями, что согласуется с результатами ранее опубликованных данных [37].

Используемый в качестве неоадъювантного режим TCHP характеризуется высоким риском развития ФН. Без профилактического применения Г-КСФ частота ФН может превышать 40% [42]. Данные, представленные в настоящей работе, показали статистически значимо больший шанс достижения pCR при профилактике эмпэгфилграстимом по сравнению с филграстимом (ОШ 1,73, 95% ДИ 1,04; 2,89; p = 0,036). При этом медиана ОДИ в обеих группах составила 97%, что соответствует практическому устранению вероятности снижения ОДИ вследствие нейтропенических осложнений. И хотя в данном исследовании сравнение ОДИ между группами, получавшими эмпэгфилграстим и филграстим, с коррекцией на наблюдаемые конфаундеры не проводилось, представляется целесообразным понимание механизмов дифференцированного влияния короткодействующих и пролонгированных форм Г-КСФ на частоту достижения pCR. Это является предметом дальнейшего изучения.

В эксперименте in vitro показано, что сочетание анти-HER2-терапии и Г-КСФ усиливало ингибирование образования опухолевых колоний и индуцировало апоптоз на этих клетках, способствуя преодолению первичной резистентности к трастузумабу [43]. Последние данные свидетельствуют о том, что оценка взаимодействия опухолевых клеток с Т-лимфоцитами позволяет прогнозировать ответ на неоадъювантную иммунотерапию [44, 45]. Несмотря на то что РМЖ не является типичным «иммуногенным» заболеванием, в отличие, например, от меланомы или немелкоклеточного рака легкого [46], высокий уровень TILs, обнаруживаемый при HER2+ РМЖ, является биомаркером прогноза течения и эффективности НАТ [47]. Различия между «хорошо реагирующими» и «плохо реагирующими» лимфоцитами обнаружены главным образом для внутриопухолевых TILS, но не стромальных, что объясняет отсутствие в настоящее время валидированных методов оценки [48]. Оценка количества иммунных клеток перед проведением и после завершения НАТ, возможно, могла быть более информативной, чем просто численные показатели TILs. В представленном исследовании TILs изучали в качестве непрерывной переменной для сравнения двух групп.

Достижения в области пространственной протеомики потенциально могут помочь раскрыть распределения иммунных фенотипов во времени. Интеграция этих параметров с другими маркерами должна помочь в принятии решения о наиболее эффективной НАТ раннего РМЖ. Будущие исследования, по-видимому, должны не только опираться на крупные проспективные когорты, но и определять факторы, способствующие увеличению шансов на достижение pCR, на меньших выборках, в том числе в исследованиях реальной клинической практики, как это продемонстрировано в DEFENDOR SPECIAL.

Более продолжительное и полное наблюдение позволило бы лучше понять вклад различных групп Г-КСФ в эффективность НАТ и долгосрочный прогноз у пациенток с HER2+ РМЖ, а также объяснить имеющиеся в настоящее время противоречивые данные о влиянии Г-КСФ на эффективность лекарственной терапии.

Заключение

Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности применения двойной анти-HER2-блокады в комбинации с ХТ и эмпэгфилграстимом у пациенток с HER2+ РМЖ в реальной клинической практике. Полученные данные демонстрируют статистически значимое преимущество по частоте достижения pCR при использовании в качестве первичной Г-КСФ профилактики режима TCHP эмпэгфилграстима по сравнению с филграстимом.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Л.Г. Жукова – концептуализация, курация данных, написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование; Т.М. Ибрагимова, Д.А. Филоненко, И.П. Ганьшина – исследование, курация данных, формальный анализ, визуализация, написание – рецензирование и редактирование; И.В. Сорокина, А.А. Лазарев, О.Н. Мироненко, О.Н. Просяникова – формальный анализ, написание – рецензирование и редактирование.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. L.G. Zhukova – conceptualization, data curation, draft writing, writing (review and editing); T.M. Ibragimova, D.A. Filonenko, I.P. Ganshina – research, data curation, formal analysis, visualization, writing (review and editing); I.V. Sorokina, A.A. Lazarev, O.N. Mironenko, O.N. Prosianikova – formal analysis, writing (review and editing).

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» (протокол №4/2020 от 20.05.2020). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Loginov Moscow Clinical Scientific Center (Minutes No. 4/2020 dated 20.05.2020). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

×

About the authors

Liudmila G. Zhukova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Author for correspondence.
Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4848-6938

D. Sci. (Med.), Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

Tansylu M. Ibragimova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2745-9765

MD, Oncol.

Russian Federation, Moscow

Daria A. Filonenko

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7224-3111

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Inna P. Ganshina

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0105-9376

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Irina V. Sorokina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9404-3698

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Moscow

Andrei A. Lazarev

Bonch-Bruevich Saint Petersburg State University of Telecommunications

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0009-0006-6204-8423

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga N. Mironenko

Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8952-8386

Cand. Sci. (Econ.)

Russian Federation, Moscow

Oxana N. Prosianikova

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-3684-6301

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63. doi: 10.3322/caac.21834
  2. Pauletti G, Dandekar S, Rong H, et al. Assessment of methods for tissue-based detection of the HER-2/neu alteration in human breast cancer: a direct comparison of fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry. J Clin Oncol. 2000;18(21):3651-64. doi: 10.1200/JCO.2000.18.21.3651
  3. Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, et al. NCCN Guidelines® Insights: Breast Cancer, Version 5.2025. J Natl Compr Canc Netw. 2025;23(11):426-36. doi: 10.6004/jnccn.2025.0053
  4. Broglio KR, Quintana M, Foster M, et al. Association of Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Therapy in HER2-Positive Breast Cancer With Long-Term Outcomes: A Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2016;2(6):751-60. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.6113
  5. Hall BJ, Bhojwani AA, Wong H, et al. Neoadjuvant Trastuzumab and Pertuzumab for Early HER2-Positive Breast Cancer: A Real World Experience. Breast J. 2022;2022:7146172. doi: 10.1155/2022/7146172
  6. Zhou M, Wang S, Wan N, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab plus trastuzumab in combination with chemotherapy regimen in Chinese patients with HER2-positive early breast cancer: a real-world retrospective multi-center cohort study. Ann Transl Med. 2022;10(24):1387. doi: 10.21037/atm-22-6054
  7. Conte P, Schneeweiss A, Loibl S, et al. Patient-reported outcomes from KATHERINE: A phase 3 study of adjuvant trastuzumab emtansine versus trastuzumab in patients with residual invasive disease after neoadjuvant therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Cancer. 2020;126(13): 3132-9. doi: 10.1002/cncr.32873
  8. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384(9938):164-72. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8
  9. Davey MG, Browne F, Miller N, et al. Pathological complete response as a surrogate to improved survival in human epidermal growth factor receptor-2-positive breast cancer: systematic review and meta-analysis. BJS Open. 2022;6(3):zrac028.
  10. Iorio MD, Elliott MJ, Scott JL, et al. Real-world outcomes of patients with human epidermal growth factor 2 (HER2)-positive breast cancer receiving neoadjuvant therapy without adjuvant ado-trastuzumab emtansine (T-DM1). J Clin Oncol. 2022;40(Suppl. 16):584. doi: 10.1200/JCO.2022.40. 16_suppl.584
  11. Loibl S, André F, Bachelot T, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2024;35(2):159-82. doi: 10.1016/j.annonc.2023.11.016
  12. Sun HK, Jiang WL, Zhang SL, et al. Predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes for neoadjuvant therapy response in triple-negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis. World J Clin Oncol. 2024;15(7):920-35. doi: 10.5306/wjco.v15.i7.920
  13. Finkelman BS, Zhang H, Hicks DG, et al. Tumor infiltrating lymphocytes in breast cancer: A narrative review with focus on analytic validity, clinical validity, and clinical utility. Hum Pathol. 2025;162:105866. doi: 10.1016/j.humpath.2025.105866
  14. Zakaria D, Feuerhake F, Garke M, et al. Impact of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) on the pathological complete response (pCR) after neoadjuvant chemotherapy in triple-negative and HER2-positive breast cancer. ESMO Open. 2025
  15. Denkert C, von Minckwitz G, Darb-Esfahani S, et al. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol. 2018;19(1):40-50. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30904-X
  16. de Jong VMT, Wang Y, Ter Hoeve ND, et al. Prognostic Value of Stromal Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Young, Node-Negative, Triple-Negative Breast Cancer Patients Who Did Not Receive (neo)Adjuvant Systemic Therapy. J Clin Oncol. 2022;40(21):2361-74. doi: 10.1200/JCO.21.01536
  17. Tsao LC, Crosby EJ, Trotter TN, et al. Trastuzumab/pertuzumab combination therapy stimulates antitumor responses through complement-dependent cytotoxicity and phagocytosis. JCI Insight. 2022;7(6):e155636. doi: 10.1172/jci.insight.155636
  18. Kınıkoğlu O, Altıntaş YE, Yıldız A, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes as predictive biomarkers in neoadjuvant treatment of HER2-positive breast cancer. Oncologist. 2025;30(4):oyaf054. doi: 10.1093/oncolo/oyaf054
  19. Karagiannidis I, Salataj E, Said Abu Egal E, Beswick EJ. G-CSF in tumors: Aggressiveness, tumor microenvironment and immune cell regulation. Cytokine. 2021;142:155479. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155479
  20. Eruslanov EB, Bhojnagarwala PS, Quatromoni JG, et al. Tumor-associated neutrophils stimulate T cell responses in early-stage human lung cancer. J Clin Invest. 2014;124(12):5466-80. doi: 10.1172/JCI77053
  21. Singhal S, Bhojnagarwala PS, O'Brien S, et al. Origin and Role of a Subset of Tumor-Associated Neutrophils with Antigen-Presenting Cell Features in Early-Stage Human Lung Cancer. Cancer Cell. 2016;30(1):120-35. doi: 10.1016/j.ccell.2016.06.001
  22. Снеговой А.В., Кононенко И.Б., Радюкова И.М., и др. Эффективность и безопасность применения препарата эмпэгфилграстим (Экстимия®) у пациентов с солидными опухолями, получающих цитотоксическую терапию: финальные результаты исследования DEFENDOR. Современная Онкология. 2024;26(2):159-71 [Snegovoy AV, Kononenko IB, Radiukova IM, et al. Effectiveness and safety of empegfilgrastim (Extimia®) in patients with solid tumors receiving cytotoxic therapy: final results of the DEFENDOR study. Journal of Modern Oncology. 2024;26(2):159-71 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2024.2.202829
  23. Zhukova L, Ibragimova T, Filonenko D, et al. DEFENDOR SPECIAL: Effect of primary prophylaxis with empegfilgrastim on pCR rate after neoadjuvant TCHP in early HER2+ breast cancer patients – Matching-adjusted indirect comparison (MAIC). J Clin Oncol. 2025;43(Suppl. 16). doi: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.e13011
  24. Tryakin A, Dinaeva E, Fedyanin M, et al. 1865P DEFENDOR special: Real-world use of pegylated granulocyte-colony stimulating factor in patients with gastrointestinal cancers. Annals of Oncology. 2024;35:S1096. doi: 10.1016/j.annonc.2024.08.1959
  25. Нестерова Е.C., Сайдуллаева А.Ф., Шерстнев Д.Г., и др. Эффективность и безопасность применения препарата эмпэгфилграстим (Экстимия®, БИОКАД) у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию: результаты многоцентрового ретроспективно-проспективного наблюдательного пострегистрационного исследования LEGERITY. Современная Онкология. 2023;25(4):80-8 [Nesterova ES, Saydullaeva AF, Sherstnev DG, et al. Effectiveness and safety of empegfilgrastim (Extimia®, BIOCAD) in patients with lymphoproliferative diseases who receive cytotoxic therapy: results of LEGERITY, the second interim analysis of multicenter retrospective-and-prospective observational post-marketing study. Journal of Modern Oncology. 2022;24(1):80-8 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2022.1.201493
  26. Спорник А.А, Васильев Н.С., Самойлова А.А., и др. Первичная профилактика нейтропении эмпэгфилграстимом у пациентов с распространенными стадиями классической лимфомы Ходжкина, получавших интенсивную химиотерапию первой линии по модифицированной программе 6 циклов EACODD-14 в рамках протокола «ЛХ-Россия-1». Клиническая онкогематология. 2023;16(4):370-9 [Spornik AA, Vasilev NS, Samoilova AA, et al. Primary prevention of neutropenia by empegfilgrastim in patients with advanced stages of classical hodgkin lymphoma treated with intensive first-line chemotherapy with a modified 6-cycle program EACODD-14 under the protocol “LKh-Rossiya-1”. Clinical Oncohematology. 2023;16(4):370-9 (in Russian)]. doi: 10.21320/2500-2139-2023-16-4-370-379
  27. Кремнева Н.В., Дудина Г.А., Тагиева Э.У., и др. Применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов у пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию: опыт исследовательского центра. Современная Онкология. 2025;26(4):468-72 [Kremneva NV, Dudina GA, Tagieva EU, et al. Use of granu-locyte colony-stimulating factors in patients with HIV-associated lympho-proliferative diseases receiving cytotoxic therapy: Experience of a research center. Journal of Modern Oncology. 2025;26(4):468-72 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2024.4.203111
  28. Чапко Я.С., Дубовиченко Д.М., Ружникова А.А., и др. Применение препарата эмпэгфилграстим для первичной профилактики фебрильной нейтропении у пациентов, получающих миелосупрессивную терапию. Опыт Архангельского клинического онкологического диспансера. Поддерживающая терапия в онкологии. 2024;1(2):23-31 [Chapko YaS, Dubovichenko DM, Ruzhnikova AA, et al. Use of empegfilgrastim for primary prevention of febrile neutropenia in patients receiving myelosuppressive therapy. Experience of the Arkhangelsk Clinical Oncological Dispensary. Podderzhivayushchaya terapiya v onkologii = Supportive Therapy in Oncology. 2024;1(2):23-31 (in Russian)]. doi: 10.17650/3034-2473-2024-1-2-23-31
  29. Саевец В.В., Кузьмин Н.К., Шаманова А.Ю., и др. Экономическая эффективность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при лечении лейомиосарком тела матки. Современная Онкология. 2024;26(3): 335-40 [Saevets VV, Kuzmin NK, Shamanova AY, et al. Cost-effectiveness of using granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of uterine body leiomyosarcomas. A retrospective analysis. Journal of Modern Oncology. 2024;26(3): 335-40 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2024.3.203011
  30. Нестерова Е.С., Мангасарова Я.К., Багова М.О., и др. Оценка эффективности мобилизации гемопоэтических стволовых клеток крови с применением препарата эмпэгфилграстим (Экстимия®, АО «Биокад») у больных лимфопролиферативными заболеваниями: опыт нескольких центров на территории Российской Федерации. Современная Онкология. 2024;26(3):323-34 [Nesterova ES, Mangasarova JK, Bagova MO, et al. Evaluation of the effectiveness of hematopoietic blood stem cell mobilization using empegfilgrastim (Extimia®, BIOCAD) in patients with lymphoproliferative diseases: the experience of several centers in the Russian Federation. A retrospective study. Journal of Modern Oncology. 2024;26(3):323-34 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2024.3.202989
  31. Salgado R, Denkert C, Demaria S, et al. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014. Ann Oncol. 2015;26(2):259-71. doi: 10.1093/annonc/mdu450
  32. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol. 2016;17(6):791-800. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00163-7
  33. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9
  34. Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(3):e193692. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3692
  35. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013;24(9): 2278-84. doi: 10.1093/annonc/mdt182
  36. Swain SM, Ewer MS, Viale G, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and standard anthracycline- and taxane-based chemotherapy for the neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive localized breast cancer (BERENICE): a phase II, open-label, multicenter, multinational cardiac safety study. Ann Oncol. 2018;29(3):646-53. doi: 10.1093/annonc/mdx773
  37. Nitz UA, Gluz O, Christgen M, et al. De-escalation strategies in HER2-positive early breast cancer (EBC): final analysis of the WSG-ADAPT HER2+/HR- phase II trial: efficacy, safety, and predictive markers for 12 weeks of neoadjuvant dual blockade with trastuzumab and pertuzumab ± weekly paclitaxel. Ann Oncol. 2017;28(11):2768-72. doi: 10.1093/annonc/mdx494
  38. Hurvitz SA, Martin M, Symmans WF, et al. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):115-26. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30716-7
  39. Singh JC, Mamtani A, Barrio A, et al. Pathologic Complete Response with Neoadjuvant Doxorubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclitaxel with Trastuzumab and Pertuzumab in Patients with HER2-Positive Early Stage Breast Cancer: A Single Center Experience. Oncologist. 2017;22(2):139-43. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0268
  40. Thaler S, Schmidt M, Roβwag S, et al. Proteasome inhibitors prevent bi-directional HER2/estrogen-receptor cross-talk leading to cell death in endocrine and lapatinib-resistant HER2+/ER+ breast cancer cells. Oncotarget. 2017;8(42): 72281-301. doi: 10.18632/oncotarget.20261
  41. Chen HL, Chen Q, Deng YC. Pathologic complete response to neoadjuvant anti-HER2 therapy is associated with HER2 immunohistochemistry score in HER2-positive early breast cancer. Medicine (Baltimore). 2021;100(44):e27632. doi: 10.1097/MD.0000000000027632
  42. Gilbar P, McPherson I, Sorour N, et al. High incidence of febrile neutropenia following adjuvant breast chemotherapy with docetaxel, carboplatin and trastuzumab. Breast Cancer Manage. 2014;3(4):327-333. doi: 10.2217/bmt.14.22
  43. Cavalloni G, Sarotto I, Pignochino Y, et al. Granulocyte-colony stimulating factor upregulates ErbB2 expression on breast cancer cell lines and converts primary resistance to trastuzumab. Anticancer Drugs. 2008;19(7):689-96. doi: 10.1097/CAD.0b013e3283050083
  44. Gruosso T, Gigoux M, Manem VSK, et al. Spatially distinct tumor immune microenvironments stratify triple-negative breast cancers. J Clin Invest. 2019;129(4): 1785-800. doi: 10.1172/JCI96313
  45. Wang XQ, Danenberg E, Huang CS, et al. Spatial predictors of immunotherapy response in triple-negative breast cancer. Nature. 2023;621(7980):868-76. doi: 10.1038/s41586-023-06498-3
  46. Denkert C. The immunogenicity of breast cancer--molecular subtypes matter. Ann Oncol. 2014;25(8):1453-5. doi: 10.1093/annonc/mdu235
  47. Liefaard MC, van der Voort A, van Seijen M, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes in HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and dual HER2-blockade. NPJ Breast Cancer. 2024;10(1):29. doi: 10.1038/s41523-024-00636-4
  48. Xu L, Saunders K, Huang SP, et al. A comprehensive single-cell breast tumor atlas defines epithelial and immune heterogeneity and interactions predicting anti-PD-1 therapy response. Cell Rep Med. 2024;5(5):101511. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.10151

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Pathomorphological response to therapy.

Download (71KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964 от 18.12.2015 г.