Modern view on therapeutic strategies for advanced lung cancer with a BRAF mutation. A review

Full Text

Актуальность проблемы РЛ в мировой и российской онкологической практике

Рак легкого (РЛ) в структуре онкологической заболеваемости в мире на протяжении многих лет стабильно занимает лидирующую позицию. Согласно данным GLOBOCAN в 2022 г. число вновь выявленных случаев приблизилось к 2,5 млн (2 480 301), что составило 12,4% (15,3% для мужчин и 9,4% для женщин) среди всех злокачественных новообразований (ЗНО). За год от РЛ умерли более 1,8 млн (1 817 172) пациентов; среди причин смерти от ЗНО РЛ достиг уровня 18,7% (22,7% для мужчин и 13,6% для женщин) [1]. В Российской Федерации РЛ в структуре онкологической заболеваемости среди обоих полов многие годы сохраняет 3-е место, уступая лишь раку предстательной железы у мужчин, раку молочной железы, колоректальному раку, раку тела и шейки матки у женщин [2]. В 2024 г. в РФ диагноз РЛ установлен почти 60 тыс. человек (45 155 мужчинам и 14 753 женщинам) [2].

Молекулярно-генетические аспекты НМРЛ

Благодаря серьезным исследованиям и достигнутым в результате этого успехам в определении различных мишеней, для которых разработаны высокоэффективные таргетные препараты (ТП), практически 1/2 больных с аденокарциномой (АК) имеют возможность получать персонализированную терапию, что позволило существенно увеличить продолжительность их жизни [3, 4]. Широкое внедрение в практику исследований образцов ткани опухоли методом NGS расширило возможности обнаружения разнообразных молекулярно-генетических нарушений [5]. Согласно современным представлениям необходимый спектр молекулярных мишеней для исследования при АК легкого включает активирующие мутации в онкогенах EGFR, ERBB2 (HER2), BRAF и MET, замены KRAS G12C, а также слияния генов ALK, ROS1, RET и NTRK1–3. Для оценки возможности назначения иммунотерапии (ИТ) рекомендуется проведение иммуногистохимического (ИГХ) исследования (уровень экспрессии PD-L1), а при наличии возможности – определение мутационной нагрузки опухоли [6]. С учетом того, что некоторые альтерации встречаются менее чем в 5% случаев немелкоклеточного РЛ (НМРЛ), введено понятие редких мутаций. Однако даже такая частота может соответствовать значительному абсолютному числу пациентов, что определяет необходимость применения современных методик обнаружения молекулярно-генетических изменений в случае установления распространенной формы АК легкого [7]. Важность детального поиска возможных альтераций определяется тем, что для части из них разработаны эффективные ТП и/или их комбинации, а также создаются лекарственные средства биспецифической направленности.

Наиболее часто мутации при АК легкого обнаруживаются в гене EGFR (19%), KRAS G12C (10–15%), далее следуют BRAF (до 5%, BRAF V600Е 1–2%), ALK, MET и ERBB2 (HER2) − по 3%, ROS1 и RET (по 1%), на NTRK 1-3 приходится менее 1% (0,3%) [8–10] (рис. 1). На основании анализа, проведенного А.М. Казаковым и соавт., опубликованного в 2023 г., в российской популяции при I–IIIA стадиях НМРЛ частота мутации BRAF составила 3% [11]. Наличие мутации BRAF является фактором негативного прогноза при РЛ [12, 13].

Рис. 1. Частота драйверных мутаций при НМРЛ (A. Friedlaender и соавт., 2024 г.) [10].

Fig. 1. Driver mutation rate in NSCLC (A. Friedlaender et al., 2024) [10].

Механизмы канцерогенеза при мутациях BRAF и диагностика мутаций BRAF в клинической практике РФ

BRAF – онкоген, расположенный на 7-й хромосоме и участвующий в нескольких важнейших жизненных процессах клетки, обеспечивающих ее рост, пролиферацию, выживание и дифференцировку, будучи вовлеченным в сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы MAPK. Важно отметить, что именно гомолог В киназы RAF (кодируется геном BRAF) – ключевой белок в канцерогенезе у человека. Возникающие молекулярно-генетические нарушения вызывают структурные модификации белка, что приводит к постоянной активации сигнального пути MAPK и обеспечивает устойчивость к ингибирующим сигналам обратной связи. Мутации в онкогене BRAF могут быть различными, но наиболее важной является замена валина в позиции 600 гена BRAF (V600) на другую аминокислоту (на мутацию V600E приходится около 1/2 мутаций BRAF при АК легкого). Для обнаружения мутации в гене BRAF можно использовать различный биологический материал и применять различные методики: образцы опухолевой ткани, циркулирующую опухолевую ДНК, полученную при жидкостной биопсии; тестирование одного гена методом полимеразной цепной реакции или секвенирования по Сэнгеру; метод NGS, который проявляет чувствительность в т.ч. при малом количестве и низком качестве материала и позволяет обнаружить мутации BRAF одновременно с другими мутациями.

Заключение патоморфолога/генетика обязательно должно содержать указание на конкретный вариант обнаруженной мутации, так как только мутации V600 I класса оказываются чувствительными к таргетной терапии (ТТ) BRAF/MEK-ингибиторами [14]. Важно отметить, что согласно данным реальной практики, именно на мутации I класса при РЛ приходится около 50% всех выявляемых мутаций в гене BRAF [15, 16]. С клинической точки зрения важно, что с учетом возможности назначения лекарственных препаратов по агностическому показанию, в частности при обнаружении мутации BRAF независимо от нозологической формы ЗНО, в рекомендации как отечественных, так и зарубежных онкологических сообществ включена необходимость проведения мультигенного высокопроизводительного секвенирования при распространенном НМРЛ с целью выявления мишеней, для которых разработаны противоопухолевые агенты [17, 18]. Анализ клинической практики РФ, которой проведен группой исследователей и охватил сведения 29 клинических центров из различных регионов России, позволил констатировать крайне низкий процент тестирования в отношении мутаций BRAF – 18,7% [19]. Среди исследованных опухолевых образцов частота обнаружения мутации BRAF V600E составила 1,4%.

Принципы выбора последовательности лечебных режимов при НМРЛ

Принципы выбора последовательности лечебных режимов при РЛ – общие, вне зависимости от варианта обнаруженной активирующей мутации (EGFR, ALK, BRAF и др.). В качестве 1-й линии следует использовать ТП, так как именно они обеспечивают максимальную непосредственную эффективность с самой высокой частотой объективного ответа (ЧОО), а также показателями выживаемости [20] (рис. 2).

Рис. 2. Принципы системной терапии метастатического НМРЛ с драйверными мутациями (адаптировано из L. Hendriks и соавт., 2023 г.) [20].

Fig. 2. Principles of systemic therapy for metastatic NSCLC with driver mutations (adapted from L. Hendriks et al., 2023) [20].

Эффективность ИТ при НМРЛ с драйверными мутациями

Известно, что ингибиторы контрольных точек иммунного ответа оказались малоэффективны при наличии в опухоли молекулярно-генетических нарушений, в связи с чем не рекомендуются в ранних линиях терапии распространенных форм РЛ. Анализу эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов с распространенным РЛ и наличием генетических альтераций посвящено исследование J. Mazieres и соавт., в рамках которого исследователи проанализировали эффективность ИТ среди 551 пациента, проходившего лечение в 24 центрах 10 европейских стран [21]. Молекулярные нарушения включали гены KRAS, EGFR, BRAF, MET, HER2, ALK, RET, ROS1 и еще более редкие варианты. Интересно отметить, что доли некурящих / бывших курильщиков / курящих в настоящее время составили 28/51/21% соответственно. ЧОО в зависимости от драйверной мутации распределилась следующим образом: при нарушениях в гене KRAS – 26%, BRAF – 24%, ROS1 – 17%, MET – 16%, EGFR – 12%, HER2 – 7%, RET – 6%, ALK – 0%. Во всей когорте медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) составила 2,8 мес, медиана общей выживаемости (мОВ) – 13,3 мес. При мутациях BRAF мВБП оказалась 2,5 мес. В заключение авторы делают вывод о том, что при наличии в опухоли активирующих альтераций пациентам следует назначать таргетные агенты и химиопрепараты до применения ИТ в монорежиме (рис. 3).

Рис. 3. ЧОО опухоли на ИТ у пациентов с НМРЛ и разными драйверными мутациями в исследовании IMMUNOTARGET (J. Mazieres и соавт., 2019 г.) [21].

Fig. 3. Objective response rate in patients with NSCLC and various driver mutations from the IMMUNOTARGET study (J. Mazieres et al., 2019) [21].

В работе израильских авторов изучена эффективность иммунных препаратов легкого с мутацией в гене BRAF [22]. Пациенты (n=39), 56% из которых получали ингибиторы контрольных точек иммунитета (ИКТИ), разделены на 2 группы в зависимости от варианта мутации: BRAF V600E (группа A, n=21) и BRAF не-V600E (группа B, n=18). Экспрессия PD-L1, мутационная нагрузка опухоли (TMB) и статус микросателлитной нестабильности оценены у 29 (74%), 11 (28%) и 12 (31%) пациентов соответственно. Экспрессия PD-L1 50% и более, 1–49% и <1% наблюдались у 42, 32 и 26% в группе А, а также у 50, 10 и 40% пациентов в группе В соответственно. Лишь у 2 пациентов из группы А опухоль имела высокую мутационную нагрузку (25%) и ни в одном случае не зарегистрировано признаков микросателлитной нестабильности. Медиана линий предшествующей терапии в подгруппе получавших ИТ составила 2 (1–3), а в подгруппе без ИТ 1 (0–3). ЧОО на ИТ составила 25 и 33% в группах А и В соответственно (p=1,0); мВБП достигла лишь 3,7 мес [95% доверительный интервал (ДИ) 1,6–6,6] и 4,1 мес (95% ДИ 0,1–19,6) в группах А и В соответственно (критерий лог-ранга 0,81; p=0,37). Ни тип мутации BRAF, ни экспрессия PD-L1 не влияли на вероятность ответа и показатель ВБП. мОВ не достигнута (95% ДИ 13–NR) и составила 21,1 мес (95% ДИ 1,8–NR) для пациентов, получавших и не получавших ИКТИ соответственно (критерий лог-ранга 5,58; p=0,018). Принципиальный вывод, сделанный авторами, состоял в том, что эффективность иммунных препаратов одинакова как при BRAF V600E, так и BRAF не-V600E мутированном РЛ.

ТТ BRAF-мутированного НМРЛ: препараты и схемы

Успехи ТТ в лечении других нозологических форм ЗНО при наличии мутации в гене BRAF побудили оценить перспективы использования целенаправленных агентов в т.ч. при BRAF-мутированной АК легкого. Исходно изучалась эффективность BRAF-ингибиторов вемурафениба и траметиниба в монорежимах в рамках однорукавных исследований в 1+ линиях терапии [23–25]. ЧОО оказалась довольно высокой и колебалась от 33 до 45%, мВБП – от 5,3 до 12,9 мес.

Первой комбинацией таргетных агентов, изученной и одобренной для клинического применения в 1-й линии при BRAF-мутированном РЛ, стала комбинация дабрафениба и траметиниба [26, 27]. Добавление МЕК-ингибитора позволило увеличить ЧОО до 64–68%, мВБП составила 10,2–10,9 мес, а в одном из исследований мОВ в 1-й линии превысила 2 года – 24,6 мес [26].

К настоящему времени в клинической практике появилась возможность использовать несколько препаратов, блокирующих BRAF с мутациями I класса: вемурафениб, дабрафениб и энкорафениб. Несмотря на принадлежность препаратов к одной группе, они имеют разные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, что отражается на их эффективности и спектре токсических реакций. Так, для энкорафениба, последним из трех вошедшего в клиническую практику, характерна наименьшая в сравнении с одногруппниками ингибирующая концентрация, в результате чего гибель 1/2 опухолевых клеток наблюдается при меньшей концентрации лекарственного препарата (0,35 нМ vs 0,65 нМ для дабрафениба vs 10 нМ для вемурафениба). Также для энкорафениба характерен максимальный в сравнении с вемурафенибом и дабрафенибом диссоциационный период полувыведения (время связывания с мишенью), который превышает 30 ч (vs 2 ч для дабрафениба vs 0,5 ч для вемурафениба). Дополнительно препарат обладает наибольшим парадоксальным индексом, отражающим время ингибирования сигнального пути MAPK в опухолевых клетках без сопутствующей активации ERK в здоровых клетках (vs 10 для дабрафениба vs 5,5 для вемурафениба). Это снижает вероятность развития плоскоклеточного рака кожи [28–30]. Наряду с этим, в связи с самым коротким периодом полувыведения (6,5 ч vs 8 ч для дабрафениба vs 52 ч для вемурафениба), применение энкорафениба обеспечивает более быстрое разрешение нежелательных явлений при снижении дозы или приостановке лечения. Аналогичным свойством обладает и МЕК-ингибитор биниметиниб, для которого характерен наиболее короткий период полувыведения в сравнении с траметинибом и кобиметинибом (8,7 ч vs 90 ч vs 44 ч) [31, 32].

Результаты ключевых клинических исследований при BRAF+ НМРЛ

Первое исследование, посвященное изучению эффективности комбинации энкорафениба с биниметинбом (Э+Б) при метастатическом РЛ с мутацией в гене BRAF V600E – PHAROS, было однорукавным и включало 98 пациентов, среди которых 59 получали комбинацию энкорафениб 450 мг внутрь ежедневно + биниметиниб 45 мг внутрь 2 раза в сутки в качестве 1-й линии терапии, в то время как оставшиеся 39 участников ранее получали системную терапию по поводу метастатического процесса [33]. ЧОО в подгруппах нелеченных и предлеченных пациентов составили 75% (95% ДИ 62–85%) и 49% (95% ДИ 32–65%) соответственно, а медианы длительности достигнутого ответа – 40,0 мес (95% ДИ 23,2–НД) и 16,7 мес (95% ДИ 7,4–НД). мВБП в подгруппах оказались 30,2 мес (95% ДИ 15,7–НД) и 9,3 мес (95% ДИ 6,2–24,8).

Обновленные результаты с отсечкой данных на март 2025 г. представлены в публикации M. Johnson и соавт. в JCO [34]. Медиана длительности терапии Э+Б составила 16,3 мес в подгруппе 1-й линии терапии и 5,5 мес среди предлеченных больных. При медиане наблюдения 52,3 мес мОВ для 1-й линии терапии составила 47,6 мес (95% ДИ 31,3–НД), показатель 4-летней ОВ достиг 49% (95% ДИ 35–62). При медиане наблюдения 48,2 мес для подгруппы предлеченных пациентов мОВ составила 22,7 мес (95% ДИ 14,1–32,6) с 4-летней ОВ 31% (95% ДИ 16–47); рис. 4.

Рис. 4. ОВ в исследовании PHAROS в группах пациентов, не получавших лечения (n=59) и после предшествующей терапии (n=39) (M. Johnson и соавт., 2025 г.) [34].

Fig. 4. Overall survival in the PHAROS study: treatment-naive patients (n=59) compared to those who received prior therapy (n=39) (M. Johnson et al., 2025) [34].

Как минимум одну последующую линию системной терапии получили 58 и 26% участников, ранее не получавших лечение, и предлеченных подгрупп. Профиль токсических реакций и их выраженность не отличались от представленных в 2023 г. Нежелательные явления 3 и 4-й степени зарегистрированы у 38 и 3% пациентов соответственно. Наиболее часто отмечались тошнота, диарея, слабость и рвота [33]. Анализируя полученные данные, становится очевидна необходимость назначения ТТ в 1-й линии лечения распространенного процесса у больных АК легкого с мутацией BRAF V600E.

Исследование PHAROS убедительно продемонстрировало, что комбинация Э+Б обладает клинической активностью при метастатическом РЛ с мутацией BRAF V600E. С учетом наличия другой зарегистрированной комбинации для данной популяции больных – дабрафениб + траметиниб (Д+Т), но отсутствием прямых сравнительных исследований важно оценить основные результаты для каждой из доступных схем. Д+Т – первая одобренная комбинация ингибиторов BRAF и MEK для лечения с мутацией BRAF V600E на основании результатов однорукавного исследования II фазы [35, 36]. У пациентов, ранее не получавших лечения (n=36) и ранее получавших лечение (n=57), ЧОО составила 64 и 68%, мВБП – 10,8 и 10,2 мес, мОВ – 17,3 и 18,2 мес соответственно [37]. Понимая все ограничения непрямых сравнений, все же нельзя не отметить значимо более высокий уровень мОВ на режиме Э+Б, в т.ч. у предлеченной подгруппы пациентов, а также мВБП среди больных, получавших ТТ Э+Б в 1-й линии лечения.

Один из ключевых вопросов – место ИТ в лечении популяции больных АК легкого с мутацией BRAF V600E. В исследовании PHAROS анализ результатов в зависимости от последовательности ТТ и ИТ авторами не проводился, что ограничивает возможность сделать выводы об оптимальной последовательности использования каждого из методов системной терапии. Ретроспективные исследования продемонстрировали противоречивые результаты, что не позволяет опираться на полученные в них данные. Так, в ретроспективном анализе немецких исследователей изучены исходы у 205 пациентов с распространенным РЛ с мутацией BRAF V600, из которых 175 в 1-й линии получали ТТ – Д+Т (65,1%), только ИТ (19,4%) или химиотерапию (ХТ) в сочетании с ИТ (15,4%)[38]. мОВ оказались одинаковыми в группах Д+Т (28,0 мес) и группе ХТ+ИТ [27,8 мес, относительный риск (ОР) 1,1; p=0,68]. Парадоксально то, что высокий уровень PD-L1 (TPS≥50%) связан с сокращением ВБП (ОР 1,83; p=0,002). Однако в ОВ статистической разницы не отмечено (ОР 1,4). На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что ТТ и режимы на основе ИТ в 1-й линии при РЛ с мутацией BRAF V600 имеют аналогичные показатели выживаемости.

Дополнительно в 2025 г. опубликованы результаты многоцентрового ретроспективного когортного исследования FRONT-BRAF, набор пациентов в которое проводился в 17 центрах в США, Италии, Франции и Бразилии. Всего отобраны 284 участника с метастатическим НМРЛ с мутацией BRAF V600E. Интересно, что разрешалось включать пациентов с функциональным статусом ECOG 0–3. В зависимости от варианта 1-й линии терапии по лечебным группам пациенты распределились следующим образом: ИКТИ±ХТ (31%) или ТТ – Д+Т/Э+Б (69%). Среди двух режимов ТТ пропорции распределились следующим образом: Д+Т – 87%, Э+Б – 13%. Первичная конечная точка – ОВ в группах с ИТ или ТТ ингибиторами BRAF и MEK [39]. В группе ИТ большее количество участников курильщики (83% vs 60%; p=0,0002) с более высоким уровнем экспрессии PD-L1 (≥50% у 66% vs 39%; 1–49% у 18% vs 34% и <1% у 9% vs 16%; p=0,0003), чем участники группы ТТ. При медиане наблюдения 45,0 мес применение ИКТИ±ХТ сопровождалось увеличением мОВ по сравнению с BRAF/MEK-ингибиторами [40,9 мес (95% ДИ 33,3–НД) vs 25,2 мес (19,9–31,1, ОР 0,69 (0,49–0,98)); p=0,039]. Важно, что при подгрупповом анализе выигрыш от режимов на основе ИТ наблюдался у курильщиков [ОР 0,60 (0,40–0,90); p=0,013], у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями [ОР 0,66 (0,45–0,98); p=0,039], старше 70 лет [ОР 0,54 (0,31–0,94), p=0,029], с ко-мутациями TP53 [ОР 0,46 (0,27–0,79); p=0,0048] и без поражения центральной нервной системы [ОР 0,66 (0,45–0,99); p=0,045]. При этом BRAF/MEK-ингибиторы обеспечивали значительно более длительную мВБП у некурящих, опухоли которых обычно имеют более низкую мутационную нагрузку и низкий уровень экспрессии PD-L1. ЧОО в группах иммуносодержащих режимов и ТТ составили 49 и 66% соответственно. Кроме того, ТТ обладает более высокой интракраниальной активностью, таким образом, локализацию метастазов следует учитывать при выборе режима терапии. Однако авторы делают заключение о том, что полученные ими результаты имеют предварительный характер и требуют подтверждения в проспективных исследованиях.

С учетом того, что около 1/2 больных метастатическим РЛ могут не получить уже 2-ю линию терапии, крайне важно выбрать максимально эффективный режим 1-й линии. Помимо спланированных клинических исследований существенную роль для имплементации новых режимов терапии в реальную клиническую практику в наши дни отводят наблюдательным исследованиям, оценивающим эффективность и безопасность новых схем в широкой популяции пациентов с характеристиками, часто не соответствующими критериям включения в протоколы (сопутствующая патология, редкая локализация метастазов, сниженный функциональный статус и др.). Изучению комбинации Э+Б в рамках реальной клинической практики посвящено многоцентровое наблюдательное исследование OCTOPUS, в которое включались пациенты с АК легкого (94,1%) с мутацией BRAF V600E из Франции, Германии, Италии, Испании и Великобритании [40]. Мутация могла быть подтверждена методом полимеразной цепной реакии (31,3%), NGS (59,9%), а материал для тестирования забирался путем биопсии опухоли / метастатического очага или жидкостной биопсии. Все пациенты условно делились на 2 подгруппы по времени начала терапии 1-й линии: ретроспективная когорта начинала лечение после 1 декабря 2017 г., в проспективную когорту включали пациентов, которым назначалось лечение после старта исследования. Следует отметить серьезный дисбаланс по числу пациентов в когортах. Так, ретроспективная группа объединила 152 из 166 больных. В 2025 г. D. Planchard и соавт. представили результаты промежуточного анализа ретроспективной когорты с датой окончания сбора данных 4 апреля 2024 г. Для анализа взяты сведения об использованных схемах 1 и 2-й линий терапии и их продолжительности, показатели ВБП. Средний возраст участников составил 70 лет (44–90), более 70% пациентов – бывшие или нынешние курильщики со средним стажем курения 38 лет. Особого внимания заслуживает тот факт, что у 15,7% пациентов на момент установления диагноза обнаружены метастазы в головном мозге. Уровень экспрессии PD-L1 исследован у 86,2% пациентов и составил ≥50% – у 44,2% больных; ≥1% и ≤50% – у 42% больных; <1% – у 13% больных. При медиане наблюдения 16,7 мес средняя продолжительность 1-й линии терапии составила 6,3 мес (0,03–71,6). ТТ ингибиторами BRAF/MEK в качестве 1-й линии терапии получали 48,7% пациентов; 2-я линия терапии среди всех 152 пациентов ретроспективной когорты назначена 45,4%. Медиана длительности 2-й линии оказалась 5,0 мес (0–54,3). ТТ в качестве 2-й линии терапии применена у 43,5% пациентов (1-я линия у них содержала режимы ХТ±ИТ). В рамках 1-й линии терапии для всех вариантов лечения мВБП составила 7,8 мес (95% ДИ 5,6–9,2). Среди пациентов, получавших ТТ (ингибитор BRAF/MEK, n=74), мВБП достигла 12,4 мес (95% ДИ 8,1–24,0), в то время как у пациентов, получивших в 1-й линии ИТ в монорежиме (n=15, у 86,7% опухоли PD-L1-позитивные), мВБП составила только 1,4 мес (95% ДИ 0,2–2,8). Среди 26 больных, у которых использовались схемы ХТ+ИТ, мВБП возросла до 6,0 мес (95% ДИ 2,3–8,6). Кроме того, 24 пациента получали в 1-й линии только ХТ. Для них мВБП составила 3,3 мес (95% ДИ 2,7–8,1). Основные выводы, которые сделаны авторами после проведения промежуточного анализа, заключаются в том, что, несмотря на то что клинические рекомендации ESMO предполагают в 1-й линии терапии BRAF V600E-мутированного распространенного РЛ назначение ТТ ингибиторами BRAF/MEK, в реальной практике менее 1/2 пациентов получают данный вид лечения, а 24,3% вообще не успевают получить ТТ. мВБП на 1-й линии терапии в реальной клинической практике составляет лишь 7,8 мес, что подчеркивает необходимость оптимизации стратегии лечения.

Заключение

Результаты исследования позволяют еще раз заострить вопрос важности грамотного выбора 1-й линии терапии НМРЛ с мутацией BRAF V600Е, которая определяет агрессивное поведение опухоли и имеет мишень для таргетного воздействия. При определении оптимальной схемы 1-й линии следует учитывать ряд параметров, таких как возможность применения ТТ пациентам со сниженным функциональным статусом, включая ECOG 3–4 (если это связано с проявлениями РЛ), высокая непосредственная эффективность комбинаций ингибиторов BRAF/MEK, в т.ч. при интракраниальных метастазах, хорошая переносимость таргетных агентов в сравнении с цитостатиками (±ИТ). Назначение комбинации Э+Б при РЛ с мутацией BRAF V600E обеспечивает наиболее высокие показатели выживаемости в сравнении с другими видами системной лекарственной терапии и должно рассматриваться как приоритетная опция 1-й линии у этой популяции больных, а для обнаружения генетических альтераций всем пациентам с распространенным НМРЛ необходимо проведение адекватного молекулярно-генетического тестирования.

Раскрытие конфликта интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declare that she has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Larisa V. Bolotina

Author for correspondence.
Email: lbolotina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4879-2687

D. Sci. (Med.), Prof. RAS, Hertsen Moscow Oncology Research Institute 

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Driver mutation rate in NSCLC (A. Friedlaender et al., 2024) [10].

Download (123KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Principles of systemic therapy for metastatic NSCLC with driver mutations (adapted from L. Hendriks et al., 2023) [20].

Download (170KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Objective response rate in patients with NSCLC and various driver mutations from the IMMUNOTARGET study (J. Mazieres et al., 2019) [21].

Download (84KB)

Indexing metadata

5. Fig. 4. Overall survival in the PHAROS study: treatment-naive patients (n=59) compared to those who received prior therapy (n=39) (M. Johnson et al., 2025) [34].

Download (378KB)

Indexing metadata