Ribociclib as a key component of highly effective endocrine therapy regimens of early lines in metastatic HR+ HER2- breast cancer: A series of real-world clinical cases from the Russian Federation

Full Text

Введение

На протяжении многих лет рак молочной железы (РМЖ) в структуре онкологической заболеваемости среди женского населения устойчиво занимает первую позицию. В 2024 г. в Российской Федерации диагноз РМЖ впервые установлен более чем 76 тыс. (76 006) женщин, а с учетом накопления контингента предшествующих лет общее число пациентов с РМЖ, состоящих на учете, приближается к 800 тыс. (794 805) [1]. Такое накопление контингента связано, в том числе, с оптимизацией лекарственной терапии, в частности стратегии использования наиболее эффективных схем в режимах терапии 1-й линии.

Около 65–70% всех случаев РМЖ приходится на люминальный HER2-негативный подтип [2]. Однокомпонентная эндокринотерапия являлась стандартом лечения распространенного/метастатического гормоночувствительного РМЖ до 2015 г., когда получены первые позитивные результаты, убедительно доказавшие более высокую эффективность схем на основе ингибиторов CDK4/6. Быстро накопившиеся данные о биологической роли CDK4/6-зависимых киназ в клеточном цикле опухолевой клетки (остановка клеточного цикла в фазе G1), а также эффективности и безопасности ингибиторов CDK4/6 в последовательных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) со всеми препаратами группы (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб) сделали эти препараты важным компонентом лечебных схем, внесенных в стандарты клинических рекомендаций онкологических сообществ разных стран для лечения распространенных форм РМЖ [3–5]. Решение экспертов основано на том, что эти комбинации (с ингибитором ароматазы или фулвестрантом) обеспечивают преимущество в безрецидивной выживаемости при благоприятном профиле токсичности. Согласно клиническим рекомендациям другие варианты лечения, такие как химиотерапия (ХТ), могут быть оправданы у небольшого числа пациентов, например при наличии признаков развернутого висцерального криза, а режимы моногормонотерапии следует использовать в отдельных клинических ситуациях, частота которых не превышает 10%. Высокие показатели выживаемости схем на основе ингибиторов CDK4/6 зафиксированы в различных подгруппах больных независимо от возраста, локализации метастазов, времени до развития рецидива болезни после первичного лечения, а также при наличии сопутствующей патологии (метаболических, сердечно-сосудистых, скелетно-мышечных нарушений, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта), в том числе среди пациентов со сниженным функциональным статусом [6–10]. Кроме того, применение в терапии 1-й линии комбинированных режимов на основе рибоциклиба по результатам обобщенного анализа РКИ MONALEESA -2, -3 и -7 (М2, М3, М7) в сравнении с режимами моноэндокринотерапии продемонстрировало увеличение времени до ухудшения общего состояния здоровья и эмоционального статуса, а также усиления болевого синдрома. В процессе проведения гормональной терапии (ГТ) пациенты сохраняли стабильное качество жизни [11].

Однако практикующих онкологов всегда интересует вопрос возможности воспроизведения результатов, полученных в РКИ, при применении препаратов в повседневной практике в более сложной и разнородной популяции пациентов, которые имеют лишь схожие биологические характеристики опухоли. В отличие от РКИ врач может назначить терапию пациенту, условно находящемуся за рамками критериев включения в РКИ.

С этих позиций очень интересны результаты масштабного наблюдательного исследования CompLEEment-1 (n = 3246), которое является максимально приближенным к клинической практике, объединившего подгруппы пациентов, аналогичных протоколам M2 и М7. В исследование CompLEEment-1 разрешалось включать пациентов в пре- и постменопаузе, с люминальным HER-негативным неоперабельным или метастатическим РМЖ, которые могли получить 1-ю линию ХТ до включения в протокол [12]. Кроме того, разрешалось включать больных со стабильными метастазами в центральной нервной системе и статусом ECOG 0–2. Исследование однорукавное, в связи с чем все пациенты получали рибоциклиб в сочетании с летрозолом, а пременопаузальным больным дополнительно обеспечивали овариальную супрессию. Первичной целью выбраны безопасность и переносимость терапии, а среди вторичных целей оценивали выживаемость без прогрессирования (ВБП) и непосредственную эффективность. При сопоставлении результатов, полученных в этом наблюдательном исследовании, с результатами РКИ отмечено не только соответствие профилей безопасности с протоколами М2 и М7, но и абсолютно схожие показатели по медиане ВБП (мВБП). Более того, в цифровом выражении мВБП оказалась даже несколько выше в исследовании CompLEEment-1, составив 27 мес (М2 – 25,3 мес, М7 – 23,8 мес). Кроме того, дополнительно проанализированы результаты терапии в подгруппах больных, представляющих особый клинический интерес: получившие предшествующую ХТ (n = 194), имевшие функциональный статус ECOG2 (n = 112), имевшие сочетание двух этих факторов (n = 77), а также получившие ХТ при наличии висцеральных метастазов (n = 146). Оказалось, что среди этой сложной популяции пациентов с более неблагоприятным прогнозом достигнута значимая клиническая эффективность (частота клинической эффективности – 57,6–62,4%). Особенно важно, что сопоставимыми оказались и показатели безопасности, так как всегда существует опасение, что в реальной практике не удастся обеспечить необходимый мониторинг за нежелательными явлениями (НЯ), что может снизить безопасность терапии. Как продемонстрировало исследование CompLEEment-1, назначение лечения комплаентным больным позволяет проводить его без риска даже при отсутствии такого жесткого контроля за переносимостью терапии, который осуществляется при проведении РКИ. Прекращение лечения из-за НЯ ≥ 3 степени тяжести потребовалось 7,3% пациентов, что полностью соответствует показателям из объединенного анализа 3 РКИ (М2, М3, М7), в котором отмена лечения в связи с НЯ потребовалась лишь 7% пациентов. Частота НЯ ≥ 3-й степени тяжести, представляющих особый интерес в исследовании CompLEEment-1, составила: нейтропения – 57,2%, повышение уровня аланинаминотрансферазы – 7,7%, повышение уровня аспартатаминотрансферазы – 5,7%, удлинение интервала QTcF – 1%.

Следует отметить, что в случае наличия показаний доза рибоциклиба может быть редуцирована без снижения эффективности комбинации, что убедительно продемонстрировано в объединенном анализе серии РКИ MONALEESA [13] (табл. 1).

 

Таблица 1. Эффективность комбинаций на основе рибоциклиба в зависимости от редукции дозы

Table 1. Efficacy of ribociclib-based combinations by dose reduction

Параметр	MONALEESA2		MONALEESA3		MONALEESA7
	без редукции дозы	редукция дозы	без редукции дозы	редукция дозы	без редукции дозы	редукция дозы
Редукция дозы (≥ 1), (n/N%)		169 (51)		92 (39)		91 (37)
мВБП, мес	27,7	25,3	Не достигнута	Не достигнута	23,8	27,5
ЧОО, %	46	62	43	57	48	55
ЧКЭ*, %	70	88	68	85	79	88

*ЧКЭ – частота клинической эффективности.

 

Еще один подгрупповой анализ исследования CompLEEment-1 представлен на ежегодном конгрессе SABCS в 2020 г., который был посвящен анализу эффективности комбинации рибоциклиб + летрозол у больных с метастазами в центральной нервной системе (n = 35) [14]. Медиана продолжительности приема рибоциклиба у них составила 16,8 мес, частота объективного ответа (ЧОО) – 42,9%. Еще одна отдельно проанализированная подгруппа включала пременопаузальную популяцию пациенток [15]. В этой когорте мВБП достигла 25,1 мес, что согласуется с данными по общей популяции, а также с результатами РКИ М7. ЧОО составила 49% и была аналогична таковой в исследовании MONALEESA-7 (51%).

Накопление опыта реальной клинической практики позволило зафиксировать случаи беспрецедентной длительности комбинированной эндокринотерапии на основе рибоциклиба в 1-й линии терапии метастатического HR+ HER2- РМЖ в Российской Федерации. Нами отобрана серия клинических наблюдений, в которых длительность терапии 1-й линии превысила показатель медианы общей выживаемости в РКИ.

Клиническое наблюдение 1. Пациентка К., 42 года на момент установления диагноза: рак правой МЖ II стадии сT2NxM0, люминальный В, Her2-отрицательный.

Гистологическое исследование (трепано-биопсия опухоли правой МЖ) 26.01.2017: инвазивная карцинома МЖ неспецифического типа, Grade 2, с гиалинозом стромы.

Иммуногистохимия (ИГХ): рецепторы эстрогена (ER) – 100% ядер, рецепторы прогестерона (PR) – 40% ядер, Ki67 – 50% ядер, HER2/neu – 0 (отрицательно).

Спиральная компьютерная томография (СКТ) головного мозга (ГМ), органов грудной клетки (ОГК), органов брюшной полости (ОБП) и органов малого таза (ОМТ) 31.01.2017: в правой МЖ опухолевый узел до 3 см. Данных за отдаленные метастазы в висцеральные органы и деструкцию костей не выявлено.

Пациентке начата неоадъювантная ХТ, 07.02.2017–20.06.2017 проведено 4 курса полихимиотерапии по схеме FАС и 2 курса монохимиотерапии (МХТ) доцетакселом. При контрольном обследовании (КТ 12.07.2017) зафиксировано прогрессирование в виде появления метастазов в костях (остеолитический очаг в теле правой подвздошной кости; в правой МЖ – узел до 1,3 см (ранее – 3,0 см). Дополнительно выполнена остеосцинтиграфия (ОСГ) 14.07.2017, при которой обнаружена интенсивная гиперфиксация радиофармпрепарата в гребне правой подвздошной кости, по правому контуру L_I, заднем отрезке VI ребра справа, проксимальном отделе левой плечевой кости. В онкологическом диспансере 14.07.2017 начата МХТ паклитакселом 175 мг/м², проведен 1 курс. Пациентка самостоятельно обратилась на консультацию в МЦ «Ассута», Израиль, где рекомендовано выполнение двусторонней сальпингоофорэктомии с последующей ГТ летрозолом и возможным добавлением ингибитора CDK4/6.

На момент начала комбинированной гормонотерапии по данным обследования СКТ ОГК, ОБП 22.09.2017 наблюдались: смешанные метастатические очаги в головке левой плечевой кости (1,4 × 1,4 см); Th_IV (1 × 1 см), Th_VII (1,3 × 1,3 см), Th_VIII (0,4 × 0,4 cм), L_II (1,3 × 1 см); теле правой подвздошной кости (4,7 × 2,5 и 2,1 × 2 см); Th_XII (0,2 × 0,2 см), Th_XII (0,3 × 0,3 см); в левой половине крестца (0,5 × 0,4 см). По данным ОСГ 26.09.2017: метастатические очаги в проекции C_IV, L_II, подвздошной кости справа, плечевого сустава слева (рис. 1). Маммография 26.09.2017: в верхне-наружном квадранте правой МЖ опухолевый узел 16 × 11 мм.

 

Рис. 1. Клиническое наблюдение 1. КТ-снимки метастатических очагов в костях до начала лечения.

Fig. 1. Clinical case 1. Pre-treatment CT scans of metastatic bone lesions.

 

После выполнения двусторонней сальпингоофорэктомии с 27.09.2017 начата комбинированная гормонотерапия по схеме рибоциклиб 600 мг/сут внутрь, 1–21-й дни 28-дневного цикла + летрозол 2,5 мг/сут внутрь на фоне золедроновой кислоты 4 мг внутривенно 1 раз в 3 мес (отменена в марте 2021 г. в связи с развитием остеонекроза верхней челюсти справа), которую получает по настоящее время.

При контрольных СКТ (март 2018 – февраль 2020 г.) достигнута стабилизация процесса (множественные склерозированные очаги в костях), при комбинированной позитронно-эмиссионной и рентгеновской КТ (ПЭТ-КТ) 17.12.2020 (через 34 мес лечения) в костной ткани очагов патологического накопления радиофармпрепарата не выявлено, сохраняются без динамики множественные очаги остеосклероза. Таким образом, установлен полный метаболический ответ. В последующем на серии ПЭТ-КТ от 19.03.2021, 18.07.2022, 05.07.2023, ПЭТ-КТ от 16.07.2024, 21.07.2025 данных за наличие неопластического процесса не выявлено (рис. 2). Среди НЯ отмечено нарушение ритма сердца по типу экстрасистолии, тригеминии 1-й степени (через 4,5 мес от начала терапии). Прием рибоциклиба приостановлен. Под контролем кардиолога аритмия купирована приемом антиаритмических препаратов в течение 2 нед, после чего возобновлена терапия рибоциклибом без редукции дозы через 1 нед. Прием антиаритмиков продолжает до настоящего времени. Через 18 мес отмечен однократный эпизод нейтропении 1-й степени.

 

Рис. 2. Клиническое наблюдение 1. Динамика костных очагов (склерозирование), КТ-снимки 27.11.2018 (через 1 год терапии).

Fig. 2. Clinical case 1. Change of bone lesions (sclerosis), CT images dated 27.11.2018 (after 1 year of therapy).

 

Таким образом, длительность эффективной терапии комбинацией рибоциклиба с летрозолом в 1-й линии с достижением полного метаболического ответа к настоящему времени составляет 97 мес. Развитие НЯ со стороны сердца (нарушение ритма) не повлекло за собой потребности в отмене рибоциклиба, снижения активности или ухудшения качества жизни, что подчеркивает необходимость проведения тщательного мониторинга в первые месяцы лечения, своевременного назначения сопроводительной терапии, а также подчеркивает роль мультидисциплинарной команды с привлечением смежных специалистов.

Клиническое наблюдение 2. Пациентка А., 1948 г.р., 54 года на момент постановки диагноза: рак правой МЖ IIВ стадии рТ2N1М0 (2003 г.).

Гистологическое исследование: инфильтрирующая аденокарцинома МЖ, метастазы в 2 лимфоузлах.

ИГХ: ER 6б, RP 4б, HER2/neu – 0 (отрицательно), Ki67 – 80%.

Проведено комбинированное лечение: радикальная резекция правой МЖ (06.08.2003) + дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) суммарной очаговой дозой 50 Гр + 6 курсов адъювантной ХТ по схеме АС (завершены в марте 2004 г.). Далее с марта 2004 по март 2009 г. проводилась адъювантная ГТ по схеме тамоксифен 20 мг/сут (2 года), далее летрозол 2,5 мг/сут (3 года). В последующем в течение 9 лет находилась под динамическим наблюдением.

В апреле 2018 г. появились жалобы на общую слабость, одышку, в связи с чем проведено обследование (СКТ ОГК 19.04.2018, ПЭТ-КТ 26.04.2018, ОСГ 07.05.2018), при котором установлено прогрессирование заболевания в виде появления метастазов в подключичных слева, паратрахеальных, бифуркационно-бронхопульмональных лимфоузлах, лимфоузлах передне-верхнего средостения до 14 мм, а также очагов смешанного характера с повышенной метаболической активностью фтордезоксиглюкозы в Th_XI, L_I–L_II (рис. 3, a).

 

Рис. 3. Клиническое наблюдение 2. Динамика лимфатических узлов (регресс), КТ-снимки через 1 год терапии (пояснение в тексте).

Fig. 3. Clinical case 2. Change of lymph nodes (regression), CT images after 1 year of therapy (explanation in the text).

 

С диагностической целью 23.05.2018 выполнена атипичная резекция средней доли правого легкого, биопсия внутригрудного лимфоузла.

Гистологическое исследование: метастаз низкодифференцированной инфильтрирующей аденокарциномы, наиболее вероятно – МЖ, в ткань легкого. ИГХ: ER 8б, PR 6б, HER2/neu – 0 (отрицательно), Ki67 – 80%.

С июля 2018 по август 2024 г. проводилась ГТ 1-й линии летрозолом 2,5 мг/сут в комбинации с рибоциклибом 600 мг/сут (21 день – прием, 7 дней – перерыв) на фоне остеомодифицирующей терапии бисфосфонатами (золедроновой кислотой 4 мг в течение 28 дней). НЯ в процессе лечения не зарегистрированы, редукция дозы рибоциклиба не требовалась.

При регулярных обследованиях с 2018 по май 2023 г. отмечен регресс ранее увеличенных лимфоузлов до 5 мм (подключичных слева, передне-верхнего средостения, паратрахеальных справа, аорто-легочного окна и бифуркационного лимфоузла), количество и размеры склеротических очагов в костях – без динамики (рис. 3, b).

Прогрессирование зарегистрировано в августе 2023 г. (СКТ ОГК, ОБП, ОМТ, 16.08.2023) в виде появления узловых образований по междолевой плевре левого легкого до 7 × 4 мм, что расценено как возможные метастазы (рис. 4). Количество и размеры склеротических очагов в костях – без динамики. Со стороны ОБП и ОМТ – без опухолевой патологии. С учетом отсутствия клинических проявлений со стороны плевральных очагов и стабилизации по другим зонам поражения продолжена терапия по прежней схеме. С учетом медленных темпов прогрессирования процесса с увеличением размеров узловых образований по междолевой плевре левого легкого по данным СКТ ОГК, ОБП, ОМТ 11.10.2023 до 9 × 5 мм (ранее – 7 × 4 мм), количество и размеры склеротических очагов в костях – без динамики, терапия продолжалась до августа 2024 г. В связи с появлением жалоб на периодически появляющиеся приступы головокружения и чувство онемения в правой нижней конечности 13.07.2024 выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) ГМ, при которой в белом веществе левой теменной доли обнаружен очаг размерами 27 × 35 × 28 мм с выраженным перифокальным отеком, компримирующий левый боковой желудочек, интенсивно накапливающий парамагнетик. В правой гемисфере мозжечка выявлен аналогичный очаг размерами 8 × 6 × 8 мм с невыраженным перифокальным отеком. Дополнительно при СКТ ОГК, ОБП, ОМТ 17.07.2024 отмечено прогрессирование по экстракраниальным очагам в виде увеличения размеров узловых образований по междолевой плевре левого легкого с 13 × 8 до 15 × 8 мм, а также появление новых очагов по костальной и медиастинальной плевре слева и плеврального выпота слева до 17 мм, увеличение бронхо-пульмональных лимфоузлов слева до 8 мм (рис. 5).

 

Рис. 4. Клиническое наблюдение 2. Появление очагов на междолевой плевре (август 2023 г.).

Fig. 4. Clinical case 2. Occurrence of lesions on the interlobular pleura (August 2023).

 

Рис. 5. Клиническое наблюдение 2. Отрицательная динамика по плевральным очагам (август 2024 г.).

Fig. 5. Clinical case 2. Progression of pleural lesions (August 2024).

 

В августе 2024 г. проведен курс стереотаксической ДЛТ в режиме крупного фракционирования методикой VMAT на 2 метастатических очага в ГМ разовой очаговой дозой 6 Гр до суммарной очаговой дозы 30 Гр, с сентября 2024 г. пациентка переведена на ХТ в сочетании с бевацизумабом. Таким образом, длительность терапии 1-й линии на основе рибоциклиба составила 72 мес.

Анализируя представленное наблюдение, следует отметить, что в регистрационных исследованиях CDK4/6 доля пациентов старше 70 лет составляла ~25–30%. Значительно реже в исследованиях представлены пациенты старше 75 лет. Очень пожилые пациенты (> 75 лет) являются крайне ограниченными подгруппами. Тем не менее поданализы РКИ MONALEESA-2 показали сохранение выигрыша от использования комбинации на основе рибоциклиба в отношении ВБП и общей выживаемости среди участников старшей возрастной группы (≥ 65 и ≥ 70 лет) при управляемом профиле токсичности и отсутствии необходимости редукции стартовой дозы в случае сохранного функционального статуса (ECOG). Дополнительным подтверждением обоснованности назначения в 1-й линии эндокринотерапии комбинации рибоциклиба с ингибитором ароматазы являются быстрый регресс метастазов в лимфоузлах средостения, склерозирование очагов в костях скелета. Достигнутая длительность эффективного контроля над заболеванием демонстрирует выдающийся результат, полученный в реальной клинической практике, который существенно превзошел мВБП регистрационного исследования (MONALEESA-2 ~25–33 мес). На протяжении всех 6 лет не отмечались НЯ, которые бы приводили к необходимости редукции дозы или отмены рибоциклиба.

Клиническое наблюдение 3. Пациентка Н., 1952 г.р., 64 года на момент постановки диагноза: рак левой МЖ IIIB стадии сТ4N1M0 (2016 г.).

Гистологическое исследование (трепано-биопсия): инфильтративный рак неспецифического типа G2.

ИГХ: ER 7б, PR 8б, Her2/neu 1+, Ki67 – 32%.

Молекулярно-генетическое исследование: мутаций в генах BRCA 1/2 и CHEK 2 методом полимеразной цепной реакции не выявлено.

Выработан план комбинированного лечения, согласно которому на I этапе проведена неоадъювантная ХТ: 4 курса по схеме АС, далее 12 еженедельных введений паклитаксела (28.10.2016–19.05.2017). На II этапе выполнена радикальная мастэктомия слева (09.06.2017).

Гистологическое исследование операционного материала: ypT2N0, остаточная опухолевая нагрузка соответствует RCB II.

ИГХ остаточной опухоли: ER 7б, PR 7б, Her2/neu 1+, Ki67 – 30%.

На III этапе проведен курс ДЛТ, начата адъювантная гормонотерапия ингибиторами ароматазы (июль 2017 г.). При очередном контрольном обследовании в августе 2018 г. по данным КТ обнаружены очаговые изменения бластического характера в Th_I, L_I и S_II позвонках, крыльях подвздошных костей, которые трактованы как метастазы. Продолжена ГТ ингибиторами ароматазы, добавлены бисфосфонаты. В марте 2019 г. по данным КТ костей зафиксирована стабилизация со стороны костных очагов, однако при ультразвуковом исследовании и МРТ брюшной полости обнаружено множественное метастатическое поражение печени (размер наибольшего очага – 3 см). С целью верификации 21.03.2019 выполнена биопсия.

Гистологическое исследование: метастаз РМЖ.

ИГХ: ER 7б, PR 6б, HER2/neu – 0 (отрицательно), Ki67 – 25%.

С апреля 2019 г. начата комбинированная ГТ по схеме рибоциклиб 600 мг/сут (21 день – прием, 7 дней – перерыв) + фулвестрант 500 мг внутримышечно в 1, 15-й дни, далее 1 раз в 28 дней, продолжено введение бисфосфонатов.

При обследовании через 6 мес зафиксирована стабилизация процесса. МРТ брюшной полости 25.10.2019: отмечается уменьшение размеров метастатических очагов в печени (наибольший – 2,7 см). КТ костей скелета 15.10.2019: метастатические бластические изменения в Th_I, L_I и S_II позвонках, крыльях подвздошных костей без динамики. Продолжена терапия по прежней схеме с нарастанием положительной динамики по данным МРТ (21.07.2020) в виде уменьшения размеров и количества метастатических очагов в печени (размер наибольшего очага – 2 см). На серии последующих МРТ брюшной полости и КТ костей с 2020 по март 2025 г. сохранялась стабилизация процесса. В течение первых 4 мес терапии в межкурсовом периоде регистрировалась гематологическая токсичность: нейтропения 1-й степени тяжести, лейкопения 1-й степени тяжести, анемия 1-й степени тяжести без клинических проявлений. НЯ самостоятельно регрессировали в течение недельного перерыва между приемами рибоциклиба. Негематологическая токсичность была представлена повышением уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы) 1-й степени тяжести, которая купирована приемом гепатотропных препаратов.

В плановом порядке 15.06.2023 выполнено молекулярно-генетическое исследование, при котором выявлена мутация в гене PIK3CA.

В связи с появлением и нарастанием отечности и болей в левом бедре 05.03.2025 выполнена МРТ левого бедра, при которой обнаружено неоднородное солидное образование 15 × 4 × 5,5 см. Произведена биопсия (21.03.2025).

Гистологическое исследование: в скелетной мышце метастаз РМЖ.

При дообследовании установлено системное прогрессирование заболевания.

МРТ ОБП 04.04.2025: отмечается значительное увеличение размеров всех ранее выявленных метастатических очагов в печени (в S₆ – 5,4 см, в S_4b – 2,5 см).

КТ костей скелета 14.04.2025: КТ-признаки множественных метастазов РМЖ с тотальным распространением литического, бластического и смешанного характера. Минимально выраженная отрицательная динамика в виде нерезкого увеличения отдельных литических метастазов.

С учетом наличия мутации в гене PIK3CA продолжено введение фулвестранта, рибоциклиб заменен на алпелисиб 300 мг ежедневно с апреля 2025 г. На фоне терапии клинически отмечено уменьшение плотности образования левого бедра, по данным контрольного обследования в июне 2025 г. зафиксирована незначительная отрицательная динамика в рамках стабилизации. Терапия по схеме алпелисиб + фулвестрант продолжалась до августа 2025 г., когда по результатам очередного обследования установлено прогрессирование процесса в виде увеличения размеров метастаза в мягких тканях левого бедра и метастазов в костях. С сентября 2025 г. переведена на ХТ, продолжена остеомодифицирующая терапия бисфосфонатами.

Анализируя приведенное клиническое наблюдение, следует подчеркнуть, что, несмотря на первичную гормонорезистентность, наличие мутации PIK3CA, множественный характер поражения с наличием как костных, так и висцеральных метастазов, назначение рибоциклиба лишь в терапии 2-й линии, эффективность ее сохранялась в течение 6,5 года при фактическом отсутствии токсичности, что существенно превысило результат, достигнутый в регистрационном РКИ (М3). Возможно, использование рибоциклиба в терапии 1-й линии в сочетании с ингибитором ароматазы позволило бы еще больше увеличить длительность эффективной терапии.

На основании приведенных клинических наблюдений можно заключить, что существуют случаи парадоксальной длительности сохранения эффекта схем с использованием рибоциклиба, что, возможно, связано с исключительной ролью CDK4/6 в канцерогенезе РМЖ у отдельных пациентов. Дальнейшие исследования в области молекулярной биологии, вероятно, позволят более точно вычленять популяцию пациентов с потенциально высокой эффективностью режимов на основе ингибиторов CDK4/6, что даст возможность максимально оптимизировать лечебные подходы.

Заключение

С целью достижения наилучших показателей выживаемости пациентов с люминальным HER2-негативным метастатическим РМЖ необходимо выводить максимально эффективные режимы на основе ингибиторов CDK4/6 в терапию 1-й линии.

Индивидуализированный подход, основанный на биологии опухоли и оценке функционального резерва пациента, позволяет реализовать потенциал современных таргетных препаратов в различных популяциях пациентов и добиться длительной клинической пользы.

Комбинации рибоциклиба с ингибитором ароматазы и/или фулвестрантом демонстрируют высокую эффективность в разных популяциях больных: независимо от возраста, при наличии различной сопутствующей патологии и при различной локализации метастатических очагов.

Терапия рибоциклибом в реальной клинической практике сопровождается контролируемой токсичностью. Наиболее тщательный контроль за НЯ следует осуществлять в первые месяцы терапии.

Выбор комбинаторного партнера для рибоциклиба зависит от варианта адъювантной ГТ или терапии предшествующей линии. Исследование биологических характеристик опухоли (мутационного статуса PIK3CA, AKT1, PTEN) предпочтительно проводить на этапе установления метастатической фазы РМЖ, что также может оказать влияние на определение оптимального агента для комбинации с ингибитором CDK4/6 в терапии 1-й линии.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутстие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Л.В. Болотина – концептуализация, надзор, написание – рецензирование и редактирование, рецензирование и редактирование; И.П. Ганьшина – надзор, написание – первоначальный вариант; А.Л. Корниецкая – надзор; Д.Е. Медведева – ресурсы, написание – первоначальный вариант; А.П. Печеный – ресурсы, написание – первоначальный вариант; Т.Ю. Семиглазова – надзор; А.В. Снеговой – надзор; В.Г. Хан – ресурсы, написание – первоначальный вариант.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. L.V. Bolotina – conceptualization, supervision, writing, reviewing and editing; I.P. Ganshina – supervision, draft writing; A.L. Kornietskaya – supervision; D.E. Medvedeva – resources, draft writing; A.P. Pechenyi – resources, draft writing; T.Yu. Semiglazova – supervision; A.V. Snegovoy – supervision; V.G. Khan – resources, draft writing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Larisa V. Bolotina

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Author for correspondence.
Email: lbolotina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4879-2687

D. Sci. (Med.), Prof. RAS

Russian Federation, Moscow

Inna P. Ganshina

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: lbolotina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0105-9376

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Anna L. Kornietskaya

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: lbolotina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0092-0459

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Daria E. Medvedeva

Oncologic Dispensary

Email: lbolotina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4850-3753

MD, Oncol.

Russian Federation, Rostov-on-Don

Aleksandr P. Pechenyi

Oryol Regional Oncologic Dispensary

Email: lbolotina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9003-5957

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Oryol

Tatiana Yu. Semiglazova

Petrov National Medical Research Center of Oncology

Email: lbolotina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4305-6691

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Saint Petersburg

Anton V. Snegovoy

National Medical Research Radiological Centre; Russian University of Medicine

Email: lbolotina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0170-5681

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Viktor G. Khan

Stupino Clinical Hospital

Email: lbolotina@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-5938-1542

MD, Oncol.

Russian Federation, Stupino

References

Supplementary files