Dynamics of morphological and immunohistochemical parameters during preoperative hormone sensitivity testing in patients with luminal HER2-negative breast cancer

Full Text

Введение

Персонифицированное лечение – главный вектор развития современной онкологии. Персонифицированная медицина в онкологии особенно важна. Ни в какой другой специальности между эффективностью и токсичностью лечения нет столь узкого коридора и столь существенных различий между пациентами. Мы имеем дело со значительными различиями не только между злокачественными новообразованиями различных органов, но и с выраженной гетерогенностью опухолей одного типа. РМЖ – биологически неоднородное заболевание. Гормоно-позитивные, или люминальные, опухоли молочной железы составляют до 75% всех случаев РМЖ. Однако даже внутри этой большой группы имеются существенные отличия в особенностях течения и терапевтического ответа заболевания на гормонотерапию (ГТ), что диктует необходимость изучения и учета всех доступных биологических характеристик злокачественного новообразования для формирования оптимальной тактики лечения. Основа адъювантного системного лечения люминального РМЖ – ГТ, однако для люминального В-подтипа добавление к лечению курсов химиотерапии (ХТ) может принести дополнительную пользу даже на ранних стадиях болезни. В то же время применение цитотоксической терапии в адъювантном режиме для люминального А-подтипа даже при метастатическом поражении лимфатических узлов не показывает улучшения результатов лечения. Таким образом, для того чтобы оптимально спланировать адъювантную системную терапию люминального РМЖ, клиницист должен обладать инструментом, эффективно предсказывающим эффективность эндокринотерапии на ранних этапах лечения.

В качестве инструментов, позволяющих максимально персонифицировать адъювантную терапию больных РМЖ, в настоящее время используются клинико-морфологические параметры (Ноттингемский прогностический индекс), прогностические математические модели (PREDICT, «Адъювант!»), мультигенные сигнатуры (Oncotype Dx, PAM50, Breast Cancer Index – BCI, EndoPredict – EPclin, MammaPrint) [1–7]. Несмотря на прогностическую ценность перечисленных инструментов, имеется ряд проблем, которые лимитируют их практическое применение. Не всегда клинико-морфологические параметры коррелируют с прогнозом [8]. Калькуляторы риска прогрессирования заболевания («Адъювант!», PREDICT) в ряде исследований не прошли валидацию на независимой выборке пациентов [9–11]. Несмотря на прогностическую ценность мультигенных сигнатур, они обладают низкой конкордантностью, как показало исследование OPTIMA, которое сравнивало результаты различных генетических тестов [12]. Препятствует широкому практическому использованию мультигенных тестов также их высокая стоимость – от 3,5 до 4,5 тыс. долларов.

Поэтому идет поиск более доступных и дешевых методов персонификации адъювантной терапии РМЖ. Один из таких методов – предоперационный тест на гормоночувствительность (ТГЧ), который заключается в краткосрочном (2–4 нед) назначении гормональных препаратов на дооперационном этапе [13]. Как показал ряд крупных исследований, оценка динамики пролиферативной активности опухоли по изменению уровня Ki67 и экспрессии гормональных рецепторов позволяет спрогнозировать клинический ответ и оценить эффективность эндокринотерапии in vivo, а соответственно, избавить часть пациентов от ненужной высокотоксичной ХТ [14–17].

Цель исследования – оценить динамику морфологических и иммуногистохимических (ИГХ) показателей в процессе предоперационного ТГЧ у больных люминальным HER2-негативным РМЖ и определить факторы, влияющие на эту динамику.

Материалы и методы

В исследование включены 254 пациентки с РМЖ, находившиеся на лечении в ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» с 2018 по 2024 г.

Основные критерии включения пациенток в исследование: первично-операбельный РМЖ, люминальный А и люминальный B HER2-негативный подтипы, проведение предоперационного ТГЧ.

Критерии исключения: неоадъювантная ХТ, другие злокачественные новообразования, острые воспалительные инфекционные и неинфекционные заболевания.

На I этапе выполнялась трепан-биопсия опухоли молочной железы. Далее пациенткам с гормонозависимым (люминальным) HER2-негативным РМЖ на предоперационном этапе назначался краткосрочный ТГЧ: в пременопаузе – тамоксифен ± овариальная супрессия гозерелином, в постменопаузе – ингибиторы ароматазы (летрозол или анастрозол). После хирургического вмешательства на операционном материале оценивались динамика пролиферативной активности опухоли по изменению степени злокачественности и уровня Ki67, а также динамика экспрессии гормональных рецепторов.

В рамках исследования проводилось гистологическое и ИГХ-исследования биопсийного и операционного материала. Микроскопические препараты исследовали методом обзорной микроскопии на световом микроскопе Olympus BX46 (Olympus Corp., Япония). ИГХ-диагностику проводили на иммуногистостейнере BenchMark ULTRA (Ventana, Roche) с использованием антител к рецепторам ER (клон SP1, VENTANA), PR (клон 1E2, VENTANA), Ki67 (клон MIB-1, VENTANA), онкопротеину гена эпидермального фактора роста 2-го типа человека (c-erbB2).

Материалы исследования подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics v.26 (IBM Corporation). Для проверки различий между двумя сравниваемыми парными выборками применялся W-критерий Уилкоксона. Различие групп считали статистически значимым при p<0,05.

Результаты

Средний возраст пациенток составил 56,7 года (28–84). У 94 (37%) больных менструальная функция сохранена, в то время как 160 (63%) находились в постменопаузе (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика пациенток Table 1. Patient characteristics
Признак	n=254 (100%)
Возраст, медиана (диапазон), лет	56,7 (28–84)
Критерий сТ, абс. (%)
T1	161 (63,4)
T2	91 (35,8)
T3	2 (0,8)
Критерий cN, абс. (%)
N0	233 (91,7)
N1	21 (8,3)
Клиническая стадия, абс. (%)
IA	157 (61,8)
IB	1 (0,4)
IIA	81 (31,9)
IIB	14 (5,5)
IIIA	1 (0,4)
Гистологический вариант биоптата, абс. (%)
инвазивный неспецифический рак (NST)	193 (76)
дольковый рак	43 (16,9)
особые варианты рака	18 (7,1)
Степень злокачественности биоптата (G), абс. (%)
1	48 (18,9)
2	182 (71,6)
3	24 (9,5)
Экспрессия ER по Allred в баллах биоптата, абс. (%)
5	2 (0,8)
6	5 (2)
7	26 (10,2)
8	221 (87)
Экспрессия PR по Allred в баллах биоптата, абс. (%)
0	15 (5,9)
2	4 (1,6)
3	8 (3,2)
4	11 (4,3)
5	11 (4,3)
6	20 (7,9)
7	37 (14,6)
8	148 (58,2)
Ki67 медиана (диапазон) биоптата, %	24,1 (3–90)
Биологический подтип биоптата, абс. (%)
люминальный А	130 (51,2)
люминальный В	124 (48,8)
Вариант ГТ
тамоксифен	78 (30,7)
тамоксифен + гозерелин	17 (6,7)
ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол)	159 (62,6)

 

Наиболее часто регистрировались ранние стадии заболевания: у 158 (62,2%) пациенток диагностирована I стадия, у 81 (31,9%) – IIA-стадия. При гистологическом исследовании трепан-биоптатов большинство случаев составил инвазивный неспецифический вариант NST (n=193, 76%), реже встречались дольковый (n=43, 16,9%) и особые варианты рака (n=18, 7,1%). У 48 (18,9%) пациенток диагностирована 1-я степень злокачественности (G1), 2-я (G2) – у 182 (71,6%), 3-я (G3) – у 24 (9,5%). Во всех случаях опухоль ER-позитивная, в то время как у 15 (5,9%) пациенток экспрессия PR отсутствовала. Средний уровень Ki67 до начала лечения составил 24,08±14,32. При этом люминальный А-подтип диагностирован у 130 (51,2%) пациенток, люминальный B HER2-негативный – у 124 (48,8%).

В качестве ТГЧ 78 (30,7%) пациенткам назначен тамоксифен 20 мг/сут, 17 (6,7%) – комбинация тамоксифена с овариальной супрессией (гозерелин 3,6 мг 1 раз в 28 сут) и 159 (62,6%) – ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут – 142 или анастрозол 2,5/сут – 17). В среднем тестовый курс ГТ составил 3 нед (1–8). Всем выполнено хирургическое вмешательство: радикальная мастэктомия – 116 (46,7%) пациенткам и органосохранные операции – 138 (54,3%).

Как показали результаты исследования, у части больных после краткосрочной ГТ изменилась степень злокачественности (G): снижение G отмечалось у 27 (10,6%) пациенток, увеличение – у 13 (5,1%), показатель не изменился у 214 (84,3%), причем различия оказались статистически достоверными (р=0,031); табл. 2.

 

Таблица 2. Динамика морфологических и ИГХ-показателей в процессе краткосрочной предоперационной ГТ Table 2. Changes in morphological and IHC parameters during the short-term preoperative TSH
Показатель	Биопсийный материал (n=254)	Операционный материал (n=254)	р
Степень злокачественности, абс. (%)
G1	48 (18,9)	66 (26)	0,031
G2	182 (71,6)	169 (66,5)
G3	24 (9,5)	19 (7,5)
ER
Процент окрашенных клеток, %	96,93±15,52	96,25±14,81	0,612
Интенсивность окрашивания, абс. (%)
слабая	4 (1,6)	5 (2)	<0,001
умеренная	24 (9,4)	65 (25,6)
высокая	226 (89)	184 (72,4)
Экспрессия по Allred, баллы	7,84±0,72	7,67±0,74	<0,001
PR
Процент окрашенных клеток, %	71,82±36,78	44,28±34,56	<0,001
Интенсивность окрашивания, абс. (%)
отсутствие	15 (2,9)	36 (14,2)	<0,001
слабая	21 (8,3)	78 (30,7)
умеренная	54 (21,3)	81 (31,9)
высокая	164 (64,6)	59 (23,2)
Экспрессия по Allred, баллы	6,68±2,34	5,07±2,61	<0,001
Ki67, %	24,08±14,32	11,83±11,12	<0,001

 

После ТГЧ во всех случаях опухоль оставалась гормонозависимой. При этом процент окрашенных клеток в сравнении с биопсийным материалом практически не изменился (р=0,612). Вместе с тем в 46 (17,9%) случаях зарегистрировано уменьшение интенсивности окрашивания ER, и только в 7 (2,8%) случаях – увеличение (р<0,001). Средний балл экспрессии ER при этом в операционном материале составил 7,67±0,74 и статистически достоверно отличался от аналогичного показателя в биопсийном материале (р<0,001).

В операционном материале доля PR-негативных опухолей увеличилась более чем в 2 раза и достигла 14,2% (n=36). В 168 (66,1%) случаях отмечено снижение количества окрашенных клеток, в 25 – повышение (9,8%). Интенсивность окрашивания клеток в 1 балл описана у 36 (14,2%) пациенток, 2 балла – у 81 (31,9%), 3 балла – у 59 (23,2%). Таким образом, у подавляющего числа пациенток регистрировалось достоверное уменьшение как процента окрашенных клеток, так и интенсивности окрашивания (р<0,001). В итоге отмечено статистически значимое снижение экспрессии PR по Allred с 6,33±2,65 до 5,07±2,61 (р<0,001).

Средний уровень Ki67 после ТГЧ составил 11,83±11,12, в то время как в биопсийном материале этот показатель выше более чем в 2 раза – 24,08±14,32 (р<0,001). Снижение уровня Ki67 наблюдалось у 200 (78,7%) пациенток, а повышение – только у 42 (16,5%). Средняя ΔKi67 составила 12,8%.

В своей работе мы попытались определить параметры, влияющие на снижение уровня Ki67. Многофакторный регрессионный анализ (табл. 3) продемонстрировал, что статистически значимые предикторы снижения уровня Ki67 следующие:

 

Таблица 3. Факторы, влияющие на снижение уровня Ki67 Table 3. Factors influencing the decrease in Ki67 level
Предиктор	Коэффициент β	Стандартная ошибка	t-статистика	p
Константа	-5,23	4,12	-1,27	0,205
Возраст	0,08	0,05	1,60	0,111
Исходный Ki67	0,52	0,04	13,0	<0,001
Препарат: ИА vs Там	4,85	1,92	2,53	0,012
Продолжительность ТГЧ	0,31	0,28	1,11	0,269
Экспрессия ER	0,89	0,35	2,54	0,012
Экспрессия PR	0,24	0,18	1,33	0,184
G2 vs G1	2,14	1,85	1,16	0,248
G3 vs G1	3,67	2,41	1,52	0,130
Гистотип	-1,23	1,76	-0,70	0,485
Размер опухоли	0,04	0,03	1,33	0,185
N-статус	-0,87	1,42	-0,61	0,542
Стадия	0,52	1,15	0,45	0,652
Примечание. ИА – ингибиторы ароматазы, Там – тамоксифен, N-статус – статус регионарных лимфоузлов.

 

1. Исходный уровень Ki67: маркер пролиферативной активности – наиболее мощный предиктор (p<0,001). Каждый процент увеличения исходного Ki67 ассоциирован с дополнительным снижением показателя на 0,52%.
2. Тип препарата: ингибиторы ароматазы демонстрируют на 4,85% большее снижение уровня Ki67 по сравнению с тамоксифеном у постменопаузальных пациенток (p=0,012).
3. Уровень экспрессии ER: высокая экспрессия предсказывает лучший ответ на эндокринную терапию (p=0,012).

В итоге на основании исследования операционного материала доля люминального А-подтипа увеличилась до 186 (73,2%) случаев, а люминального B HER2-негативного уменьшилась до 68 (26,8%) (р<0,001).

Мы проанализировали отдельно динамику уровня экспрессии гормональных рецепторов и пролиферативной активности для разных групп препаратов, используемых в рамках предоперационного ТГЧ (табл. 4).

 

Таблица 4. Динамика экспрессии рецепторов гормонов и уровня Ki67 в процессе предоперационного ТГЧ Table 4. Changes in hormone receptor expression and Ki67 levels during preoperative TSH
Показатель	Биопсийный материал	Операционный материал	p
Группа тамоксифена (n=78)
Экспрессия ER, медиана (диапазон), баллы	7,7 (5–8)	7,3 (6–8)	0,058
Экспрессия PR, медиана (диапазон), баллы	7,2 (0–8)	6,9 (0–8)	0,275
Уровень Ki67, медиана (диапазон), %	22,6 (5–90)	17,1 (2–75)	<0,001
Группа тамоксифен + гозерелин (n=17)
Экспрессия ER, медиана (диапазон), баллы	7,8 (7–8)	7,2 (6–8)	0,472
Экспрессия PR, медиана (диапазон), баллы	6,6 (0–8)	4,6 (0–8)	0,004
Уровень Ki67, медиана (диапазон), %	21,2 (5–50)	10,9 (3–32)	0,023
Группа ингибиторов ароматазы (n=159)
Экспрессия ER, медиана (диапазон), баллы	7,9 (5–8)	7,9 (5–8)	0,431
Экспрессия PR, медиана (диапазон), баллы	6,4 (0–8)	4,2 (0–6)	<0,001
Уровень Ki67, медиана (диапазон), %	25,1 (3–90)	9,4 (1–55)	<0,001

 

В группе ингибиторов ароматазы (n=159) уровень экспрессии ER не менялся на фоне предоперационного теста (р=0,431). Экспрессия PR после ТГЧ статистически значимо снизилась: средний балл экспрессии сократился с 6,4 до 4,2 (<0,001). Одновременно отмечалось уменьшение среднего уровня Ki67 более чем в 2,5 раза (<0,001).

В группе тамоксифена (n=78) снижение уровня экспрессии Ki67 носило статистически значимый характер (р<0,001), в то время как снижение уровня экспрессии ER находилось на уровне достоверности (р=0,058), а снижение уровня экспрессии PR статистически недостоверно (р=0,275).

При комбинации тамоксифена с оварильной супрессией оценить результаты теста сложно из-за небольшого числа пациенток (n=17). Вместе с тем необходимо отметить, что во всех случаях отмечено статистически достоверное снижение уровня экспрессии PR, в отличие от группы только тамоксифена, что дает определенные теоретические предпосылки считать, что прием тамоксифена на фоне овариальной супрессии – более предпочтительный вариант для предоперационного ТГЧ у пациенток в пременопаузе.

Обсуждение

Впервые попытка оценить чувствительность опухоли к неоадъювантной ГТ с использованием индекса пролиферации Ki67 предпринята A. Makris и соавт. в 1998 г. [18]. Авторы выявили изменение уровня экспрессии рецепторов и пролиферативной активности опухоли после предоперационного ТГЧ, который мог стать дополнительным инструментом в персонификации адъювантной терапии больных РМЖ. Результаты пилотного исследования нашли подтверждение в двух крупных рандомизированных исследованиях – IMPACT и POETIC.

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании IMPACT в анализируемую группу вошли 259 постменопаузальных пациенток первично-операбельным или местно-распространенным ER-положительным РМЖ [14]. Пациентки рандомизированы в группы терапии тамоксифеном 20 мг/сут, Аримидексом 1 мг/сут и комбинацией этих препаратов в равной пропорции. Во всех группах показано статистически достоверное снижение уровня Ki67 после 2 и 12-й недели лечения. Причем снижение достоверно выше в группе анастрозола в сравнении с группой тамоксифена, что полностью согласуется с результатами нашего исследования. В процессе ГТ изменялся и рецепторный статус опухолей. На 12-й неделе отмечалось снижение уровня экспрессии ER как в группе тамоксифена, так и анастрозола (р<0,05). В группе анастрозола также отмечено значительное снижение экспрессии PR на 2 и 12-й неделе наблюдения – на 41 и 82% соответственно. В то же время в группе тамоксифена уровень экспрессии PR повышался на 48% на 2-й неделе лечения, а к 12-й практически возвращался к исходным значениям. В нашем исследовании в группе тамоксифена снижение уровня экспрессии ER находилось на уровне достоверности (р=0,058), в то время как в группе ингибиторов ароматазы этот показатель практически не менялся на фоне предоперационного теста (р=0,431). Как и в IMPACT, в нашем исследовании отмечено существенное снижение уровня экспрессии PR при назначении ингибиторов ароматазы (р<0,001), в то время как в группе тамоксифена статистически значимых изменений экспрессии PR не получено (р=0,275). Кроме того, в исследовании IMPACT выявлена статистически значимая корреляция между снижением уровня Ki67 и увеличением экспрессии PR в группе тамоксифена, однако в группе анастрозола достоверной взаимосвязи не наблюдалось. В нашей работе мы определяли факторы, влияющие на динамику Ki67 в целом, не разбивая на группы препаратов. В отличие от результатов IMPACT, оказалось, что именно высокая экспрессия ER предсказывает лучший ответ на эндокринную терапию (p=0,012), а не уровень экспрессии PR.

POETIC представляет собой многоцентровое исследование III фазы, в котором 4480 постменопаузальных пациенток с гормонопозитивным ранним РМЖ рандомизированы в группу краткосрочного (14 сут) пред- и периоперационного назначения ингибиторов ароматазы (летрозол или анастрозол) – POAI и в группу контроля [15]. Данные POETIC показали, что пациентки с низким исходным уровнем Ki67 (<10%) имели низкий риск рецидива – 4,3% при HER2-негативном РМЖ и 10,1% при HER2-позитивном РМЖ. Одновременно авторы обратили внимание на тот факт, что среди пациенток с изначально высоким Ki67 через 2 нед терапии Ki67 уменьшился до уровня низкого у 73% больных. И эта группа имела более благоприятный прогноз – 5-летний риск рецидива составил 8,4% в сравнении с 21,5% у пациенток, у которых уровень Ki67 оставался высоким. На основании этих данных авторы делают вывод, что большинству пациенток с базовым низким уровнем Ki67 или при снижении последнего после предоперационного ТГЧ можно рекомендовать только адъювантную эндокринотерапию. В то же время пациенткам, у которых после 2-недельного курса ГТ Ki67 остается высоким, необходимо дополнительно назначать адъювантную ХТ или искать новые терапевтические подходы. Результаты исследования POETIC полностью согласуются с нашими данными – исходный уровень Ki67 можно считать наиболее мощным предиктором уменьшения пролиферативной активности (p<0,001). Каждый процент увеличения исходного Ki67 ассоциирован с дополнительным снижением показателя на 0,52%. Это объясняется феноменом регрессии к среднему и большим потенциалом снижения при высоких исходных значениях.

Заключение

После краткосрочного ТГЧ отмечено статистически достоверное снижение уровня экспрессии ER (р<0,001), PR (р<0,001) и Ki67 (р<0,001). Но если в отношении ER снижение происходит за счет уменьшения интенсивности окрашивания, а не за счет уменьшения процента окрашенных клеток, то для PR – как за счет уменьшения процента окрашенных клеток, так и интенсивности окрашивания. Гистологическое исследование биопсийного и операционного материала выявило статистически достоверное снижение степени злокачественности (G) после краткосрочного ТГЧ (p=0,031). Многофакторный регрессионный анализ продемонстрировал, что статистически значимые предикторы снижения уровня Ki67 – исходный уровень Ki67 (каждый процент увеличения исходного Ki67 ассоциирован с дополнительным снижением показателя на 0,52%), тип препарата (ингибиторы ароматазы демонстрируют на 4,85% большее снижение уровня Ki67 по сравнению с тамоксифеном у постменопаузальных пациенток), уровень экспрессии ER (высокая экспрессия ER предсказывает лучший ответ на эндокринную терапию). Применение ингибиторов ароматазы и комбинированной ГТ (тамоксифен + овариальная супрессия) в краткосрочном ТГЧ статистически значимо сопряжено с уменьшением уровня экспрессии PR и Ki67, в то время как экспрессия ER существенно не меняется. Вместе с тем в группе тамоксифена отмечено статистически достоверное снижение только уровня Ki67.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Источники финансирования. Работа выполнена при частичной финансовой поддержке научных исследований в рамках Государственного задания «Персонификации адъювантной терапии больных с люминальными HER2-негативными подтипами рака молочной железы с использованием предоперационного теста на гормоночувствительность» (номер государственного учета в системе ЕГИСУ НИОКТР: 124020600031-3).

Funding source. The work was carried out with partial financial support for scientific research within the framework of the State Task “Personalization of adjuvant therapy for patients with luminal HER2-negative subtypes of breast cancer using a preoperative hormone sensitivity test” (state registration number in the EGISU NIOKTR system: 124020600031-3).

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. М.В. Родионова – курация данных, исследование, формальный анализ, ресурсы, написание – первоначальный вариант; В.В. Родионов – концептуализация, привлечение финансирования, методология, написание – рецензирование и редактирование; В.В. Кометова – исследование, ресурсы; Ю.В. Бикеев – визуализация; А.Н. Сенча – визуализация; И.В. Колядина – написание – рецензирование и редактирование; Л.А. Ашрафян – концептуализация, надзор, написание – рецензирование и редактирование.

Authors’ contributions. M.V. Rodionova – data curation, investigation, formal analysis, resources, writing – original draft preparation; V.V. Rodionov – conceptualization, funding acquisition, methodology, writing – review & editing; V.V. Kometova – investigation, resources; Yu.V. Bikeev – visualization; A.N. Sencha – visualization; I.V. Kolyadina – writing – review & editing; L.A. Ashrafyan – conceptualization, supervision, writing – review & editing.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» (протокол №03 от 21.03.2024). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the Institutional Ethics Committee “Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology” (Minutes No. 3, March 21, 2024). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Maria V. Rodionova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: dr.valery.rodionov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0658-1454
SPIN-code: 8186-9358

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Valery V. Rodionov

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies

Author for correspondence.
Email: dr.valery.rodionov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0096-7126
SPIN-code: 2716-7193

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vlada V. Kometova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: dr.valery.rodionov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9666-6875
SPIN-code: 2390-4253

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Yury V. Bikeev

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: dr.valery.rodionov@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-3757-5025
SPIN-code: 9966-3875

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alexander N. Sencha

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)

Email: dr.valery.rodionov@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-1597-1920
SPIN-code: 8304-1939

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Irina V. Kolyadina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: dr.valery.rodionov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1124-6802
SPIN-code: 2297-4122

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Levon A. Ashrafyan

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: dr.valery.rodionov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6396-4948
SPIN-code: 4870-1626

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. of RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files