Poorly cohesive gastric carcinoma: perioperative chemotherapy or surgery at the initial stage? A retrospective study

Full Text

В классификации Всемирной организации здравоохранения начиная с 4-й редакции (2010 г.) дискогезивная карцинома выделена в самостоятельную морфологическую группу рака желудка (РЖ). Дискогезивная карцинома желудка (ДКЖ) характеризуется слабой межклеточной адгезией, что морфологически проявляется изолированным расположением опухолевых клеток. Наряду с перстневидноклеточным раком (ПКР) к дискогезивной карциноме относятся опухоли, содержащие изолированные или сгруппированные в мелкие кластеры опухолевые клетки, которые могут напоминать гистиоциты, лимфоциты, плеоморфные клетки с уродливым ядром или ярко выраженной эозинофильной цитоплазмой. Иногда наблюдается смесь клеток различных типов, включая несколько клеток с перстневидным строением [1]. Дискогезивная карцинома практически соответствует диффузному типу РЖ по классификации P. Lauren, который, помимо прочих характеристик (преобладание лиц женского пола и молодого возраста, диффузный тип роста опухоли, неблагоприятный прогноз), отличается высокой частотой перитонеального карциноматоза [2–5]. В последние годы все большее внимание уделяется меньшей чувствительности дискогезивной карциномы к химиотерапии (ХТ) по сравнению с другими гистологическими типами, что продемонстрировано в многочисленных исследованиях [6–9]. Так, в метаанализе, включавшем 10 246 пациентов, получавших системную ХТ, K. Wang и соавт. показали, что у больных РЖ кишечного типа общая выживаемость (ОВ) оказалась значительно лучше, чем в группе диффузного РЖ: отношение рисков (ОР) 0,76 (95% доверительный интервал – ДИ 0,71–0,82); p < 0,00001 [10].

С учетом низкой эффективности ХТ у больных с ДКЖ ряд авторов отрицают целесообразность неоадъювантной и периоперационной ХТ при этом гистологическом типе [11–13], в то время как другие авторы и действующие клинические рекомендации [14–17] предлагают использовать эти варианты комбинированного лечения.

Цель исследования – изучить и сравнить эффективность двух подходов к лечению дискогезивной карциномы: периоперационной ХТ и хирургического лечения на I этапе.

Материалы и методы

В исследование включены 112 пациентов с дискогезивным РЖ. Из них 40 отобраны после пересмотра гистологических препаратов у 384 пациентов с местно-распространенным РЖ, получивших в 2019–2023 гг. в рамках рандомизированного исследования периоперационную ХТ в режимах FLOT или FOLFIRINOX. Еще 72 пациента (историческая группа контроля) отобраны из 315 больных, которым в период 2015–2018 гг. на I этапе проведено хирургическое лечение с последующим назначением адъювантной ХТ XELOX в случаях pТ ≥ 2 и pN+. В обеих группах дискогезивный тип РЖ подтвержден повторным изучением гистологических препаратов операционного материала с применением полуколичественной оценки диффузного и кишечного компонентов опухоли, а также их сочетания. Случаи кишечного, смешанного и неклассифицируемого рака в исследование не включались.

Стадия опухоли устанавливалась в соответствии с 8-й редакцией ТNM классификации UICC. В связи с ограниченными возможностями современных методов предоперационной оценки местной распространенности РЖ и низкой точностью предоперационного стадирования на основании клинических данных мы предпочли использовать патоморфологическую стадию в контрольной группе и посттерапевтическую патоморфологическую стадию – в группе периоперационной ХТ, исходя из того, что возможные изменения в стадии заболевания после неоадъювантного этапа ХТ приведут к меньшему смещению результатов при сравнительной оценке ОВ в группах, чем неточность исходного стадирования.

При анализе отдаленных результатов ОВ считался период времени от начала лечения до смерти по любой причине или до последнего наблюдения. Статистический анализ включал критерий Хи-квадрат, который использовался для проверки гипотез. Оценки выживаемости рассчитаны методом Каплана–Мейера и сравнены с помощью логарифмического рангового теста Mантеля–Кокса. Статистический анализ проводили с использованием RStudio Version 2023.09.0+463 by Posit Software PBC. Исследовательские уровни значимости 5% (двусторонние) использовались для проверки гипотез. Одно- и многофакторный анализ между зависимой и независимыми переменными осуществляли с применением модели пропорциональных рисков (регрессии) Кокса.

Клинико-морфологическая характеристика 112 пациентов представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Клинико-морфологическая характеристика пациентов, абс. (%)

Table 1. Clinical and morphological characteristics of patients, n (%)

Факторы	Хирургия (n = 72)	Периоперационная ХТ (n = 40)	p-value
Средний возраст, лет	56,03	53,98	0,389
Пол
Мужчины	17 (23,6)	10 (25)	0,86
Женщины	55 (76,4)	30 (75)
Глубина опухолевой инвазии
pT1/ypT1	21 (29,2)	11 (27,5)	0,03
pT2/ypT2	12 (16,7)	7 (17,5)
pT3/ypT3	19 (26,4)	19 (47,5)
pT4/ypT4	20 (27,7)	3 (7,5)
Статус пораженных лимфатических узлов
pN0/ypN0	51 (70,8)	28 (70)	0,28
pN1/ypN1	3 (4,2)	5 (12,5)
pN2/ypN2	7 (9,7)	4 (10)
pN3/ypN3	11 (15,3)	3 (7,5)
Стадия опухолевого процесса
I	30 (41,7)	18 (45)	–
II	21 (29,2)	14 (35)
III	17 (23,6)	8 (20)
IV	4 (5,5)	0 (0)

 

В сравниваемых группах различий по полу и возрасту не выявлено. Распространенность опухоли в группе пациентов, получивших на I этапе хирургическое лечение, оказалась больше, чем в группе периоперационной ХТ: TNM стадия III–IV встречалась на 8,6% чаще, pT4 – на 20,2%, pN3 – на 7,8%.

Результаты

Пятилетняя ОВ в группе хирургического лечения составила 50,8%, в группе периоперационной ХТ – 56,8%. Различия в выживаемости имеют тенденцию к достоверным различиям в пользу периоперационного лечения (Log-Rank test; p = 0,073). Медиана ОВ в группе хирургического лечения составила 67 мес, в группе периоперационной ХТ не достигнута (рис. 1).

 

Рис. 1. ОВ у больных ДКЖ в зависимости от тактики лечения.

Fig. 1. OS in patients with poorly cohesive gastric carcinoma (PCGC) depending on the treatment strategy.

 

Более высокие показатели ОВ в группе периоперационной ХТ могли обусловливаться тем, что в группе хирургического лечения пациенты имели более распространенную стадию опухолевого процесса (см. табл. 1). В связи с этим проведен анализ выживаемости в сравниваемых группах при одинаковой TNM-стадии болезни за исключением IV стадии, так как больных с такой распространенностью опухоли не отмечено в группе периоперационной ХТ. Постадийный анализ не выявил различий в ОВ между группами ни при одной стадии (рис. 2), хотя более высокие показатели ОВ в группе периоперационной ХТ прослеживаются при II и III стадии опухоли.

 

Рис. 2. ОВ у больных с ДКЖ в зависимости от тактики лечения: a – при I стадии; b – при II стадии; c – при III стадии.

Fig. 2. OS in patients with PCGC depending on the treatment strategy: a – at stage I; b – at stage II; c – at stage III.

 

Доли цензурированных наблюдений в изучаемых группах не являлись одинаковыми (80% в группе периоперационной ХТ и 51,4% – в группе оперированных на I этапе), что обусловлено разной прослеженностью пациентов (медиана наблюдения в группе периоперационной ХТ составила 23,2 мес, в группе хирургии – 37 мес) и могло сказаться на отдаленных результатах. Чтобы снизить влияние разного количества цензурированных наблюдений на результаты исследования, проведен одно- и многофакторный анализ выживаемости с применением модели пропорциональных рисков (регрессии) Кокса (табл. 2).

 

Таблица 2. Одно- и многофакторный анализ ОВ у больных ДКЖ

Table 2. One- and multivariate OS analysis in patients with PCGC

Фактор	Однофакторный анализ ОВ		Многофакторный анализ ОВ
	p-value	ОР (95% ДИ)	p-value	ОР (95% ДИ)
Пол
Мужчины	1	1	–	–
Женщины	0,879	0,948 (0,478–1,883)
Глубина инвазии
pT1/ypT1	1	1	1	1
pT2/ypT2	0,098	2,909 (0,820–10,320)	0,201	2,496 (0,614–10,150)
pT3/ypT3	0,011	4,119 (1,376–12,333)	0,635	0,657 (0,116–3,725)
pT4/ypT4	< 0,001	9,587 (3,214–28,594)	0,812	1,226 (0,228–6,595)
Статус лимфатических узлов
рN0/ypN0	1	1	1	1
pN+/ypN+	< 0,001	3,688 (2,009–6,769)	0,194	2,470 (0,631–9,676)
Стадия опухолевого процесса
I	1	1	1	1
II	0,013	3,167 (1,278–7,850)	0,029	5,592 (1,191–26,257)
III	< 0,001	8,350 (3,472–20,084)	0,088	6,398 (0,758–53,971)
IV	< 0,001	28,324 (7,578–105,8)	0,001	24,078 (3,908–148,359)
Режим лечения
Хирургия	1	1	1	1
Периоперационная ХТ	0,081	0,498 (0,227–1,089)	0,231	0,601 (0,261–1,382)

 

При однофакторном анализе достоверное прогностическое влияние на общую ОВ пациентов оказывали следующие факторы: глубина опухолевой инвазии, статус лимфатических узлов и TNM-стадия опухолевого процесса. Режим лечения имел тенденцию к влиянию на ОВ с пограничным значением достоверности (p = 0,081). Многофакторный анализ показал, что только TNM-стадия – значимый прогностический фактор ОВ. Периоперационная ХТ не является независимым прогностическим фактором.

Следующим этапом исследования проведена сравнительная оценка эффективности двух режимов периоперационной ХТ FLOT и FOLFIRINOX у больных ДКЖ. Соотношение стадий опухоли в изучаемых группах существенно не различалось (табл. 3).

 

Таблица 3. Распределение стадий опухоли в группе больных, получивших периоперационную ХТ, абс. (%)

Table 3. Distribution of tumor stages in the group of patients who received perioperative CT, n (%)

Вид лечения	Стадия
	I	II	III	IV	Всего
FLOT	8 (42,1)	8 (42,1)	3 (15,8)	0 (0)	19
FOLFIRINOX	10 (47,6)	6 (28,6)	5 (23,8)	0 (0)	21

 

Различия в 3-летней ОВ в зависимости от режима периоперационной ХТ не выявлены. В группах FLOT и FOLFIRINOX 3-летняя ОВ составила 77,7 и 80,5% соответственно (Log-Rank test; p = 0,44). Медиана ОВ в группе FOLFIRINOX – 49,7 мес, а в группе FLOT не достигнута (рис. 3).

 

Рис. 3. ОВ у больных ДКЖ в зависимости от режима периоперационной ХТ.

Fig. 3. OS in patients with PCGC depending on the perioperative CT regimen.

 

Сравнительная оценка эффективности двух режимов периоперационной ХТ не выявила различий и в частоте выраженного лечебного патоморфоза после неоадъювантного этапа лечения (табл. 4).

 

Таблица 4. Лечебный патоморфоз опухоли у больных ДКЖ после неоадъювантного этапа периоперационной ХТ, абс. (%)

Table 4. Therapeutic pathomorphosis of the tumor in patients with PCGC after the neoadjuvant stage of perioperative CT, n (%)

Mandard	FLOT (n = 19)	FOLFIRINOX (n = 21)
TRG2	4 (21,0)	5 (23,8)
TRG3	12 (63,2)	14 (66,6)
TRG4	0	1 (4,8)
TRG5	3 (15,8)	1 (4,8)

 

Для оценки степени патоморфоза использовалась классификация Mandard, при этом случаев полной патоморфологической регрессии опухоли (TRG1) не отмечено ни в группе FLOT, ни в группе FOLFIRINOX.

Обсуждение

В зарубежной литературе появляются сообщения об увеличении доли РЖ диффузного типа (дискогезивной карциномы) [18–20], тем самым объясняется отсутствие улучшения отдаленных результатов, несмотря на совершенствование методов лечения. Однако в публикациях разных лет, специально посвященных классификации Lauren, процент диффузного рака остается на одном уровне и составляет от 22 до 33% [2, 21–23]. Значительная часть дискогезивных карцином представлена ПКР, в определении которого в специальной литературе существуют разночтения, затрудняющие сравнительную оценку результатов лечения. Согласно классическому определению морфологической классификации Всемирной организации здравоохранения ПКР – это карцинома, состоящая из изолированных клеток, более 50% которых имеют перстневидную форму. В 2017 г. группа экспертов Международной ассоциации по изучению РЖ предложила классификацию дискогезивных карцином, согласно которой только карциномы, содержащие более 90% клеток с перстневидной морфологией, могут быть отнесены к ПКР желудка. Дискогезивная карцинома, в которой содержится от 10 до 90% перстневидных клеток, отнесена к комбинированной дискогезивной карциноме; если перстневидных клеток менее 10% – к дискогезивной карциноме без перстневидных клеток [24]. Согласно исследованию С.Н. Нереда и соавт. [23] более 90% перстневидных клеток присутствует в опухоли лишь у 5,5% больных дискогезивной карциномой, от 10 до 90% – у 23,6%, менее 10% – у 70,9%. Отсутствуют перстневидные клетки у 25% больных дискогезивной карциномой.

В мире распространено мнение о химиорадиорезистентности дискогезивной карциномы, в том числе ее перстневидноклеточного варианта [6, 7, 10, 25], поэтому начиная с исследования M. Messager и соавт. (2011 г.) [11] целесообразность комбинированного лечения с применением неоадъювантной или периоперационной ХТ при этом гистологическом типе ставится под сомнение. Так, в исследовании Y. Li и соавт. (2020 г.), проведенном с использованием двухкомпонентных схем неоадъювантной ХТ – НАХТ (SOX, DOS, Xelox, Folfox6, DOX), это точка зрения находит подтверждение [26]. Преимуществ НАХТ перед хирургией на I этапе не выявлено при РЖ диффузного типа и в исследовании R. Schirren и соавт. (2021 г.) [7], а также метаанализе S. Schiefer и соавт. [8]. Поскольку неэффективная ХТ откладывает лечение, что может приводить к диссеминации процесса, рядом авторов предлагается стратегия лечения дискогезивных карцином с хирургическим вмешательством на I этапе [12]. В 2012 г. начато французское проспективное многоцентровое рандомизированное исследование II/III фазы PRODIGE-19-FFCD1103-ADCI002, в котором сравнивается периоперационная ХТ в режиме MAGIC (3 курса ECF до и 3 курса ECF после операции) со стратегией первичного хирургического вмешательства с последующей адъювантной ХТ (6 курсов ECF) у пациентов с ПКР желудка IB-III стадии [27]. В 2019 г. завершилась II фаза исследования, которая показала целесообразность его продолжения в III фазе. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе периоперационной ХТ составила 39 мес, в хирургической группе – 28 мес: ОР 0,71 (95% ДИ 0,40–2,64). Окончательные результаты ожидаются не раньше 2027 г., однако возможность набора запланированного числа пациентов (n = 230) представляется сомнительной в связи с «устаревшим» режимом ХТ. Итоги этого исследования вряд ли станут решающими в выборе оптимального режима комбинированного лечения дискогезивной карциномы, поскольку схемы на основе таксанов могут быть более эффективными, чем ECF.

В перечисленных исследованиях большинство пациентов получали НАХТ на основе платины и фторпиримидина. Лишь в некоторых исследованиях применялась трехкомпонентная ХТ с дополнительным введением антрациклина и/или таксана. С появлением таксансодержащих режимов применение НАХТ стало более успешным. Например, в немецком исследовании U. Heger и соавт. [14], в котором 36% пациентов получали ХТ на основе FLOT, продемонстрирована эффективность НАХТ при ПКР желудка и кардиоэзофагеального перехода cT3/4/Nany/Many стадии. Медиана ОВ в группе НАХТ составила 28,5 мес, в группе только хирургии – 14,5 мес.

Несомненно, существенным аргументом в пользу НАХТ явилось рандомизированное исследование S. Al-Batran и соавт. (2019 г.), показавшее при подгрупповом анализе эффективность периоперационного режима FLOT у больных ПКР (ОР 95% ДИ 0,740; p = 0,0121) [28]. Исследование послужило основанием для включения периоперационного режима в качестве опции лечения ПКР в зарубежные и отечественные клинические рекомендации [16, 17]. Однако в 2023 г. итальянские ученые обнаружили, что у больных ПКР периоперационная ХТ в режиме FLOT уступает результатам лечения в исторической группе пациентов, в которой применялись различные режимы адъювантной ХТ (медиана ОВ 23,8 мес против 73,4 мес; ОР 5,14, 95% ДИ 1,80–14,67; p = 0,0022) [29]. С учетом полученных результатов авторы предположили, что полная НАХТ может иметь еще больше ограничений для группы пациентов с ПКР желудка.

В китайском ретроспективном исследовании, проведенном с использованием американской базы данных SEER, периоперационная ХТ улучшает результаты по сравнению с только хирургическим лечением, но существенной разницы в выживаемости между пациентами, получавшими НАХТ, и пациентами, получавшими адъювантную ХТ, не наблюдалось [30].

Таким образом, в публикациях последних лет по-прежнему, существуют противоположные мнения относительно оптимального режима ХТ при операбельном диффузном РЖ.

Мы провели сравнительную оценку двух подходов к лечению ДКЖ: периоперационной ХТ с использованием наиболее эффективных режимов FLOT и FOLFIRINOX и хирургического лечения на I этапе. Важно отметить, что в обеих группах дискогезивный тип опухоли подтвержден пересмотром гистологических препаратов операционного материала с использованием полуколичественного метода морфологического исследования, повышающего точность определения гистотипа. В нашем исследовании не обнаружено достоверного улучшения выживаемости у больных, получивших периоперационную ХТ, по сравнению с группой исторического контроля, в которой на I этапе выполнялось хирургическое вмешательство, хотя более высокие показатели 5-летней ОВ (56,8% против 50,8%) прослеживаются. Различия в выживаемости имеют пограничный уровень достоверности (Log-Rank test; p = 0,073). Более высокие показатели ОВ в группе периоперационной ХТ могли быть обусловлены тем, что пациенты в группе хирургического лечения имели более распространенную стадию опухолевого процесса. Постадийный анализ не выявил различий в ОВ между группами ни при одной стадии. При однофакторном анализе с применением регрессии Кокса вид лечения имел влияние на ОВ с пограничным значением достоверности (p = 0,081). Многофакторный регрессионный анализ показал, что только TNM-стадия является значимым фактором прогноза ОВ. Периоперационная ХТ не является независимым прогностическим фактором.

Мы признаем ограничения нашего анализа: ретроспективный характер исследования, разное количество цензурированных наблюдений в группах, изменение стадий в результате неоадъювантного этапа в группе периоперационной ХТ могут привести к смещению в статистических выводах.

Известно, что эффективность разных противоопухолевых препаратов при различных гистологических типах РЖ неодинакова [31, 32]. При диффузном типе РЖ наиболее эффективными считаются режимы на основе таксанов. В нашем исследовании при сравнении двух режимов периоперационной ХТ FLOT и FOLFIRINOX достоверных различий в ОВ не выявлено.

В подавляющем большинстве исследований независимо от используемой системы оценки регрессии опухоли частота гистопатологического ответа после НАХТ, в том числе в режиме типа FLOT, у больных РЖ диффузного типа существенно ниже (0–9%), чем при кишечном типе РЖ (16–30,8%) [7, 8, 33, 34]. Так, в исследовании S. Al-Batran и соавт. [9] полный патологический ответ в объединенном анализе обеих групп ХТ наблюдался чаще при интестинальном РЖ по сравнению с диффузным типом (16% против 3%; p = 0,004).

Низкая чувствительность дискогезивной карциномы к ХТ подтверждается и в нашем исследовании. Ни в одном случае в результате применения предоперационного этапа ХТ (FLOT или FOLFIRINOX) не удалось добиться полной морфологической регрессии опухоли, хотя в нашем предыдущем исследовании [35] указанные режимы периоперационной ХТ в общей группе больных РЖ позволяют достичь полной регрессии опухоли в 7 и 8% случаев. При этом мы обнаружили значительные трудности в оценке лечебного патоморфоза при дискогезивной карциноме. TRG2 в классификации Mandard – это наличие рассеянных среди участков фиброза единичных опухолевых клеток, что очень похоже на морфологическую картину дискогезивной карциномы. TRG3 – это наличие жизнеспособной опухоли с преобладанием фиброза над опухолью, а выраженный фиброз – весьма частая картина при дискогезивной карциноме. По-видимому, необходима разработка новых критериев оценки лечебного патоморфоза при РЖ диффузного типа.

Еще одно препятствие для достижения хороших результатов лекарственного лечения при дискогезивной карциноме – это низкая частота встречаемости клинически значимых маркеров, определяющих показания к назначению таргетной и иммунотерапии. В нашем предыдущем исследовании [36] гиперэкспрессия HER2 при диффузном типе РЖ обнаружена в 5,2% случаев против 20,4% при кишечном типе и 10,1% – при смешанном раке (p = 0,0029). MSI выявлена в 3,3% против 11,2 и 7,3% (p = 0,0378), экспрессия PD-L1 (CPS > 1) – в 42,3% против 59,4 и 27,3% (p = 0,006) соответственно.

Заключение

Наше исследование продемонстрировало, что периоперационная ХТ не имеет достоверных преимуществ перед хирургическим лечением на I этапе у больных с местно-распространенной ДКЖ. Однако ограничения нашего анализа (ретроспективный характер и сравнительная оценка без учета возможного изменения стадий после неоадъювантного этапа лечения) не позволяют на основании полученных данных исключить на современном этапе периоперационную ХТ из рекомендаций по лечению ДКЖ. Для определения оптимального лечения пациентов с ДКЖ требуется дальнейшее изучение данного вопроса в рамках рандомизированного исследования.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. С.Н. Неред – концептуализация, написание − первоначальный вариант, формальный анализ; Р.О. Торосян – исследование, ресурсы, визуализация; Н.А. Козлов – написание (первоначальный вариант), ресурсы; И.Г. Авдюхин – исследование, ресурсы, визуализация; И.С. Стилиди – написание (рецензирование и редактирование); О.Б. Абу-Хайдар – написание (рецензирование и редактирование).

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. S.N. Nered – conceptualization, writing – review & editing, formal analysis; R.O. Torosyan – investigation, resources, visualization; N.A. Kozlov – writing – review & editing, resources; I.G. Avdyukhin – investigation, resources, visualization; I.S. Stilidi – writing – review & editing; O.B. Abouhaidar – writing – review & editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Sergey N. Nered

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: nered@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5403-2396

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Rafael O. Torosyan

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: nered@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-9711-5620

MD, Oncol.

Russian Federation, Moscow

Nikolay A. Kozlov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: nered@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3852-3969

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Ivan G. Avdyukhin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: nered@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3524-1037

MD, Oncol.

Russian Federation, Moscow

Ivan S. Stilidi

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)

Email: nered@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5229-8203

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow; Moscow

Omar B. Abouhaidar

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: nered@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7045-0977

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files