Following in the footsteps of ASCO-2025: TOP studies that will change the treatment strategy of advanced HR+ and HER2+ breast cancer. A review

Full Text

Введение

Ежегодный конгресс Американского общества клинической онкологии (ASCO) традиционно является ареной для демонстрации результатов наиболее значимых клинических исследований и новых научных подходов в лечении злокачественных новообразований различных локализаций. В 2025 г. на этом крупнейшем онкологическом событии представлена целая серия ярких и важных клинических исследований, осознание результатов которых и внедрение их в клиническую практику навсегда изменит стратегию лечения распространенного/метастатического рака молочной железы (мРМЖ).

Новости в лечении распространенного гормонозависимого HER2-негативного РМЖ

Среди множества незаурядных исследований, посвященных преодолению эндокринорезистентности при гормоноположительном (HR+) негативному по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-негативному – HER2-) мРМЖ, наибольший клинический интерес и научные дискуссии на конгрессе ASCO-2025 вызвали исследования по оптимизации терапии ранних рецидивов с мутацией гена PIK3CA (INAVO120), идея о молекулярно-навигационной стратегии переключения эндокринотерапии (ЭТ) при появлении мутации гена ESR1 (SERENA-6) и биомаркерный анализ эффективности лечения при мРМЖ с экспрессией HER2-low/ultralow (DESTINY-Breast06) [1–3].

Рандомизированное клиническое исследование (РКИ) III фазы INAVO120 посвящено сравнению эффективности и безопасности комбинированного режима ЭТ «палбоциклиб + + фулвестрант ± инаволисиб» у больных с «ранним» рецидивом HR+/HER2- РМЖ с наличием подтвержденной мутации PIK3CA [1]. Идея о биологически нацеленном триплете (ингибитор CDK4/6 палбоциклиб + фулвестрант + ингибитор PI3K инаволисиб) возникла не случайно: ответ на комбинированную ЭТ у пациентов с «ранним» рецидивом HR+/HER2- РМЖ существенно хуже, чем при гормоночувствительном раке [4]. Вместе с тем около 50% пациентов с «ранним» рецидивом имеют соматическую мутацию PIK3CA, что и может обусловливать неэффективность стандартной ЭТ за счет активации альтернативного сигнального пути PI3K/AKT/mTOR [5–7]. Поэтому добавление нового пан-PI3K-ингибитора инаволисиба к комбинированной ЭТ с ингибитором CDK4/6 является биологически оправданной стратегией эскалации лечения в такой неблагоприятной клинической ситуации, прежде всего ввиду потенциальной превенции развития эндокринорезистентности и, как результат, увеличения выживаемости пациентов, что и явилось ключевой научной гипотезой в исследовании INAVO120 [1, 7].

В исследование включены 325 пациентов с гормонорезистентным PIK3CA-ассоциированным РМЖ, которые имели критерии «раннего» рецидива (прогрессирование на фоне адъювантной ЭТ или в 1-й год после ее окончания); важно, что пациенты не должны были получать ранее какой-либо терапии по поводу распространенной стадии. Пациенты рандомизированы в соотношении 1:1 в 2 группы лечения: 1) инаволисиб + + палбоциклиб + фулвестрант; 2) палбоциклиб + фулвестрант + + плацебо; лечение проводилось до прогрессирования или непереносимой токсичности. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователей, вторичными точками – общая выживаемость (ОВ), уровень объективного ответа и клиническая эффективность, длительность терапии и безопасность. Факторами стратификации были наличие или отсутствие висцеральных метастазов, первичная либо вторичная эндокринорезистентность и регион проживания пациентов (рис. 1) [1, 8].

 

Рис. 1. Дизайн исследования INAVO120 [1, 8].

Fig. 1. INAVO120 study design [1, 8].

 

Представленные ранее позитивные результаты исследования INAVO120 подтверждены в обновленном анализе при медиане наблюдения 34 мес; добавление ингибитора PI3K инаволисиба к комбинированной ЭТ позволило значимо снизить риск рецидива на 58% и пролонгировать медиану ВБП до 17,2 мес (в группе с плацебо – 7,3 мес, отношение рисков – ОР 0,42; рис. 2) [1, 8, 9].

 

Рис. 2. Первичная конечная точка РКИ INAVO120: ВБП по оценке исследователей [1, 8, 9].

Fig. 2. Primary endpoint of the INAVO120 RCT: PFS according to investigators [1, 8, 9].

 

Результаты ОВ, впервые представленные на ASCO в 2025 г., показали стратегически важное преимущество включения таргетной блокады PIK3CA в комбинированном режиме ЭТ у пациентов с гормонорезистентным РМЖ: добавление инаволисиба уже в 1-й год лечения позволило сохранить жизнь каждой 10-й пациентке (показатели 1-летней ОВ – 87% vs 76,7%), аналогичные преимущества сохранялись и к 2 годам наблюдения (2-летняя ОВ составила 65,8% vs 56,3%). Как итог, медиана ОВ составила 34 мес vs 27 мес, снижение риска смерти – 33%; р=0,0190, в пользу комбинации с ингибитором PI3K (рис. 3) [1].

 

Рис. 3. ОВ в исследовании INAVO120 [1, 8, 9].

Fig. 3. OS in the INAVO120 study [1, 8, 9].

 

Другими важными результатами исследования были высокая частота достижения объективного ответа при использовании тройной комбинации (62,7% vs 28%, Δ34,7%; p<0,0001), а также существенно более весомая длительность ответа на терапию при добавлении инаволисиба к ЭТ – 19,2 мес vs 11,1 мес [1].

При продленном времени наблюдения за пациентами новых сигналов по безопасности не получено. Несмотря на достаточно высокую частоту нежелательных явлений (НЯ) 3–4-й степени (90,7% в группе с инаволисибом и 84,7% – с плацебо), частота отмены лечения была крайне низка – 6,8% vs 0,6% соответственно, что подтверждает управляемый и приемлемый профиль безопасности терапии [1].

Таким образом, комбинация «инаволисиб + палбоциклиб + + фулвестрант» становится новым оптимальным режимом 1-й линии лечения пациентов с гормонорезистентным HR+/HER2- мРМЖ с наличием мутации PIK3CA, позволяющим значимо снизить риск рецидива и смерти и продлить показатели выживаемости в такой сложной клинической ситуации. Высокая частота достижения объективного ответа делает данный режим конкурентоспособным в ситуации агрессивного висцерального поражения, а управляемый и приемлемый профиль безопасности лечения позволяет минимизировать частоту отмены терапии вследствие развития НЯ [1].

Другой вектор преодоления эндокринорезистентности, а именно идея о молекулярно-навигационной стратегии переключения ЭТ при появлении мутации ESR1, был одним из самых обсуждаемых новинок конгресса ASCO-2025 в крупном РКИ SERENA-6 [2].

Появление мутации ESR1 в опухоли (и/или в цоДНК) является важным этапом формирования «приобретенной» эндокринорезистентности, поскольку мутация в данном гене приводит к образованию измененной формы рецептора эстрогенов (ER), которая запускает каскад лиганднезависимой стимуляции пролиферации и деления опухолевых клеток и формирование устойчивости к базовым эндокринным агентам (тамоксифену и ингибиторам ароматазы − ИА) [10, 11]. Следует отметить, что наличие мутации ESR1 исключительно редко обнаруживается у больных с ранними стадиями РМЖ, а также на старте лечения метастатического заболевания (<5%), однако после терапии ингибиторами CDK4/6 и с накоплением линий лечения доля выявленной мутации ESR1 стремительно растет [12]. При этом появление в крови мутации ESR1, определяемой при жидкостной биопсии, может быть надежным предвестником скорейшего прогрессирования заболевания ввиду развития данного уникального вида эндокринорезистентности [13]. Появление класса селективных разрушителей рецептора эстрогенов (SERD), эффективно работающих при наличии мутации ESR1, привело к идее «переключения» с ИА на данные препараты до клинического прогрессирования при подтверждении появления мутации ESR1 в крови [2, 14–16].

Впервые актуальность такой идеи была блестяще продемонстрирована в РКИ III фазы PADA-1, в котором у пациентов с HR+/HER2- РМЖ, получающих 1-ю линию комбинированной ЭТ (палбоциклиб + ИА), тестировали кровь на наличие мутации ESR1 до начала терапии, через 1 мес и далее каждые 2 мес [14, 15]. При отсутствии прогрессирования заболевания и выявлении мутации ESR1 (в 27% случаев) пациентов рандомизировали на 2 группы: 1) группу терапии палбоциклибом и фулвестрантом; 2) группу контроля с сохранением первоначального режима терапии – «палбоциклиб + ИА». Следует отметить, что в исследовании PADA-1 допускался кроссовер после прогрессирования в группе контроля (назначение в следующей линии комбинации «палбоциклиб + фулвестрант»), что дало возможность ответить на вопрос о целесообразности «досрочного» переключения на фулвестрант при отсутствии признаков прогрессирования опухолевого процесса и детекции мутации ESR1 [14, 15].

Результаты исследования PADA-1 показали значимое преимущество стратегии переключения как в отношении медианы ВБП (12,8 мес vs 5,8 мес, ОР 0,54), так и в отношении медианы ВБП-2 (суммы времени до прогрессирования на данной и последующей линии лечения) – 29,4 мес vs 14,0 мес, ОР 0,37. Следует отметить, что опциональный кроссовер в группе контроля оказался менее эффективной опцией – медиана ВБП составила всего 3,5 мес. Таким образом, стратегия молекулярно-нацеленного переключения терапии при появлении мутации ESR1 подтвердила свою высокую научную актуальность и нашла непосредственное продолжение в РКИ III фазы SERENA-6, результаты которого впервые представлены на ASCO в 2025 г. [14, 15].

В РКИ SERENA-6 изучена эффективность и безопасность комбинации ингибитора CDK4/6 (палбоциклиба, рибоциклиба или абемациклиба) и камизестранта, представителя класса деградантов рецепторов эстрогенов нового поколения (SERD) [2, 16]. Являясь полным антагонистом и разрушителем рецепторов эстрогенов как дикого типа, так и с наличием мутации ESR1, камизестрант демонстрирует высокую эффективность в лечении гормонорезистентного РМЖ, причем как в монотерапии, так и в комбинированных режимах [2, 16]. В представленном ранее исследовании SERENA-2 монотерапия камизестрантом оказалась более эффективной по сравнению с фулвестрантом у пациентов с гормонорезистентным РМЖ, не только в отношении увеличения медианы ВБП – 7,2 мес vs 3,7 мес, ОР 0,59, но и в отношении значимого снижения уровня цоДНК с наличием мутации ESR1. Так, по сравнению с исходным уровнем снижение мутации ESR1>50% при жидкостной биопсии отмечено на 84% уже ко 2-му циклу терапии камизестрантом против 57% при терапии фулвестрантом [16]. Такие убедительные результаты эффективности камизестранта при HR+/HER2- мРМЖ с наличием мутации ESR1 и легли в основу идеи молекулярно-нацеленной стратегии переключения, изученной в РКИ SERENA-6 [2].

В исследование SERENA-6 включены 315 больных HR+/HER2- РМЖ, которые получали 1-ю линию лечения ИА и ингибитором CDK4/6 не менее 6 мес, не имели прогрессирования, но имели подтвержденную мутацию ESR1 [2]. Следует отметить, что из прошедших скрининг пациентов, получающих 1-ю линию комбинированной ЭТ, мутация ESR1 подтверждена в 17% случаев. Пациенты (n=315) рандомизированы в соотношении 1:1 в 2 группы: 1) группу «переключения» – «ингибитор CDK4/6 + камизестрант»; 2) группу исходной терапии – «ингибитор CDK4/6 + ИА». Для проведения слепого контроля в каждой группе использовано плацебо; в основной группе – плацебо для ИА, в контрольной группе – для камизестранта. Первичной конечной точкой исследования была ВБП (оценка исследователей), ключевыми вторичными точками – ВБП2, ОВ, безопасность (рис. 4) [2].

 

Рис. 4. Дизайн РКИ III фазы SERENA-6 [2].

Fig. 4. SERENA-6 phase III RCT design [2].

 

Необходимо отметить, что в исследовании преобладали пациенты в менопаузе (≈80%), получавшие палбоциклиб (75%), и в >60% случаев время от старта терапии до рандомизации (обнаружения мутации ESR1) составило ≥18 мес.

При анализе результатов лечения показано, что к году терапии 60,7% пациентов в группе «переключения» не имели прогрессирования против 33,4% больных в контрольной группе на продолжении инициирующей терапии, медиана ВБП достигла 16 мес (с камизестрантом) против 9,2 мес (контрольная группа), ОР 0,44 (рис. 5). Вместе с тем выигрыш имели все пациенты, в том числе с наличием факторов стратификации (висцеральные или невисцеральные метастазы; обнаружение мутации ESR1 при 1-м или последующем тестах; время от начала терапии «ИА + ингибитор CDK4/6» до рандомизации: <18 или ≥18 мес; палбоциклиб vs рибоциклиб vs абемациклиб) [2].

 

Рис. 5. ВБП в исследовании SERENA-6 [2].

Fig. 5. PFS in the SERENA-6 study [2].

 

Среди представленных вторичных точек исследования также заслуживают внимания преимущества камизестранта в отношении снижения риска 2-го прогрессирования на 48%; p=0,0038 (ВБП-2), а также существенная пролонгация медианы времени до ухудшения общего состояния здоровья/качества жизни (23 мес vs 6,4 мес, ОР 0,53; p<0,001) [2].

Следует особо подчеркнуть благоприятный профиль безопасности комбинированной терапии с камизестрантом: частота развития серьезных НЯ составила всего 10%, частота прекращения терапии была крайне низкой (всего 1%), а медиана относительной интенсивности дозы была абсолютной (99,6%) [2].

Таким образом, первые результаты исследования SERENA-6 весьма воодушевляющи, смена ИА на камизестрант при появлении мутации ESR1 является эффективной и безопасной молекулярно-обоснованной стратегией «раннего переключения», которая позволяет преодолеть резистентность к данному генетическому событию в опухоли и существенно пролонгировать терапию ингибитором CDK4/6 в данной популяции больных. Внедрение в рутинную практику жидкостной биопсии с тестированием на наличие ESR1 откроет новую главу в лечении пациентов с HR+/HER2- мРМЖ.

Третий важный с клинической точки зрения биомаркерный анализ эффективности трастузумаба дерукстекана (T-DXd) у больных с HR+ мРМЖ с экспрессией HER2-low и ultralow был представлен впервые на конгрессе ASCO-2025 [3].

В РКИ III фазы DESTINY-Breast06 продемонстрировано значимое преимущество T-DXd перед химиотерапией (ХТ) у больных HR+ мРМЖ с экспрессией HER2-low и ultralow после ≥1 линии ЭТ по поводу распространенной стадии; в настоящий анализ включены данные о наличии мутации генов PIK3CA, ESR1 и BRCA1/2, а также эффективность изученных режимов в зависимости от изученного биомаркерного статуса [3, 17]. Дизайн исследования DESTINY-Breast06 с учетом дополнительного анализа наглядно представлен на рис. 6 [3].

 

Рис. 6. Дизайн исследования DESTINY-Breast06 [3, 17].

Fig. 6. DESTINY-Breast06 study design [3, 17].

 

Авторы исследования проанализировали частоту выявления биомаркеров эндокринорезистентности (мутаций генов PIK3CA, ESR1 и BRCA1/2) при жидкостной биопсии у 625 пациентов; мутация PIK3CA выявлена в 45% случаев, ESR1 – в 51,5%, BRCA1/2 – у 7,7% больных [3]. Анализ эффективности изученных режимов лечения в подгруппах пациентов показал преимущество T-DXd перед ХТ по выбору врача (ХТВВ) как у пациентов с мутацией PIK3CA – медиана ВБП (13,1 мес vs 8,1 мес, ОР 0,61), так и при отсутствии таковой (13,2 мес vs 7,1 мес, ОР 0,65; рис. 7).

 

Рис. 7. ВБП у пациентов в исследовании DESTINY-Breast06 в зависимости от мутации PIK3CA [3].

Fig. 7. PFS in patients in the DESTINY-Breast06 study depending on the PIK3CA mutation [3].

 

Аналогичные результаты были показаны и в отношении мутации ESR1: преимущество T-DXd перед ХТ было безоговорочным – медиана ВБП составила 15,2 мес vs 8,1 мес, ОР 0,59 (при отсутствии мутации ESR1) и 11,3 мес vs 7,0 мес, ОР 0,64 (при ее наличии; рис. 8) [3].

 

Рис. 8. ВБП у пациентов в исследовании DESTINY-Breast06 в зависимости от наличия мутации ESR1 [3].

Fig. 8. PFS in patients in the DESTINY-Breast06 study, depending on the presence of the ESR1 mutation [3].

 

Еще более интригующие данные получены при сравнении эффективности изученных режимов у пациентов с наличием или отсутствием мутации BRCA1/2. У пациентов со статусом BRCA1/2wt преимущество T-DXd перед ХТ было наглядным и значимым – медиана ВБП составила 12,9 мес vs 8,2 мес, ОР 0,69; при этом у пациентов с наличием мутаций BRCA1/2 терапия конъюгатом увеличила ВБП в 4 раза (21,4 мес) по сравнению с группой ХТ (всего 5,6 мес), ОР 0,14 (рис. 9). Более того, уровень объективного ответа при терапии T-DXd во всех подгруппах достигал 60%, а у пациентов с мутациями BRCA1/2 составил 80% (см. рис. 9) [3].

 

Рис. 9. ВБП у пациентов в исследовании DESTINY-Breast06 в зависимости от статуса BRCA1/2 [3].

Fig. 9. PFS in patients in the DESTINY-Breast06 study depending on the BRCA1/2 status [3].

 

Таким образом, полученные результаты биомаркерного анализа подтверждают высокую эффективность T-DXd при гормонорезистентном HR+/HER2- мРМЖ вне зависимости от мутации PIK3CA и ESR1, что делает терапию T-DXd надежной стратегией лечения и в данной клинической ситуации. Продемонстрированные результаты «сверхэффективности» T-DXd у пациентов с BRCA1/2-мутацией являются уникальными, а продолжение изучения данного феномена на более широкой популяции пациентов с генетически детерминированным заболеванием представляется весьма заманчивой научной идеей. Выделение групп максимального выигрыша от назначения таргетной терапии позволит не только проводить биологически обусловленную персонализацию лечения, но и определять оптимальную последовательность линий терапии у пациентов с гормонорезистентным мРМЖ с экспрессией HER2-low и ultralow.

Новости в лечении HER2+ мРМЖ

HER2+ мРМЖ является уникальным подтипом заболевания как с позиции биологии, так и современных возможностей таргетной терапии. С появлением новых классов анти-HER2-препаратов (моноклональных антител, ингибиторов тирозинкиназных рецепторов, конъюгатов) HER2+ мРМЖ превратился из фатального онкологического заболевания в хроническое, при котором достижение длительных многолетних ремиссий стало реальной клинической практикой [18–21]. Причем интерес к лечению HER2+ мРМЖ не утихает, и ежегодно на крупных онкологических форумах демонстрируются данные новых клинических исследований, позитивные результаты которых становятся частью современного лекарственного алгоритма лечения данного варианта заболевания [22].

Среди всех ярких клинических направлений по лечению HER2+ мРМЖ, представленных на ASCO в 2025 г., можно выделить 3 наиболее заметных исследования, отличающихся высокой клинической направленностью и глубиной научного подхода – РКИ III фазы DESTINY-Breast09, многоцентровое американское исследование по повторному назначению T-DXd у больных с развившимся интерстициальным пневмонитом, а также однорукавное корейское РКИ Ib–II фазы KCSG BR 18-10 по оценке эффективности и безопасности рибоциклиба в сочетании с анти-HER2-терапией [23–25].

Крупное международное РКИ III фазы DESTINY-Breast09, результаты которого впервые представлены на ASCO в 2025 г., оценили эффективность и безопасность терапии T-DXd по сравнению с ХТ и анти-HER2-блокадой у 1157 больных HER2+ мРМЖ в качестве 1-й линии лечения [23]. В исследование включены пациенты без предшествующей терапии по поводу метастатической стадии (de novo мРМЖ и рецидивы, реализовавшиеся в срок >6 мес после предшествующей нео-/адъювантной терапии по поводу раннего РМЖ), которые были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы: 1) T-DXd + плацебо (387 больных), анализ данной группы не был представлен на ASCO; 2) T-DXd + пертузумаб (n=383); 3) контрольная группа – режим THP: таксаны (доцетаксел или паклитаксел) + трастузумаб + пертузумаб (n=387). Характеристики больных в группах 2 и 3 были хорошо сбалансированы, все включенные пациентки были женщины с медианой возраста 54 года, имели de novo мРМЖ в 52% случаев, HR+/HR- статус опухоли – в 54/46%, висцеральные метастазы – в 70% случаев, метастазы в головной мозг диагностированы у 6% женщин. Мутация PIK3CA выявлена в 31% случаев [23]. Следует отметить, что с момента старта лечения ХТ таксанами проводилась не менее 6 мес или до непереносимой токсичности, больные с люминальным (HR+) HER2+ РМЖ могли получать ЭТ параллельно с основным лечением после окончания терапии таксанами либо спустя 6 курсов терапии T-DXd (рис. 10) [23].

 

Рис. 10. Дизайн РКИ* III фазы DESTINY-Breast09 [23].

Fig. 10. Design of the phase III RCT*, DESTINY-Breast09 [23].

 

Идея о синергизме противоопухолевого эффекта T-DXd и пертузумаба возникла не случайно: трастузумаб в составе T-DXd блокирует гомодимеризацию, а пертузумаб – гетеродимеризацию рецепторов семейства HER, что приводит к максимально полной блокаде нижележащего сигнального пути PIK3CA-AKT-mTOR. В результате все уникальные механизмы противоопухолевого действия дерукстекана (гибель клетки и реализация «эффекта свидетеля») суммируются с остановкой пролиферации клеток, индуцированной моноклональными антителами (рис. 11) [23].

 

Рис. 11. Рациональность и потенциальные механизмы противоопухолевой активности комбинации T-DXd и пертузумаба при HER2+ мРМЖ [23].

Fig. 11. Rationale and potential mechanisms of antitumor activity of the combination of T-DXd and pertuzumab in HER2+ mBC [23].

 

Первые промежуточные результаты данного уникального исследования впервые представлены на конгрессе ASCO-2025: по независимой оценке при медиане наблюдения 29 мес отмечено значимое преимущество комбинации с T-DXd в снижении риска рецидива на 44% и увеличении медианы ВБП (40,7 мес vs 26,9 мес; p<0,00001) по сравнению с контрольной группой (рис. 12). Следует отметить, что значимый выигрыш отмечен у всех пациентов в исследовании, в том числе у больных с наличием факторов стратификации (de novo vs рецидивирующий РМЖ, гормональный статус опухоли, наличие/отсутствие мутации PIK3CA) [23].

 

Рис. 12. Первичная конечная точка (ВБП по независимой оценке) в исследовании DESTINY-Breast09 [23].

Fig. 12. Primary endpoint (PFS according to independent assessment) in the DESTINY-Breast09 study [23].

 

Аналогичные выводы сделаны при оценке данных локальными исследователями: медиана ВБП – 40,7 мес vs 20,7 мес, ОР 0,49; p<0,00001, в пользу комбинации T-DXd + пертузумаб по сравнению с контрольной группой [23].

Среди представленных вторичных точек исследования следует отметить не только высокий уровень объективного ответа (85,1% vs 78,6%, прежде всего за счет существенного увеличения частоты достижения полных ответов – 15,1% vs 8,5%), но и более значимую медиану длительности ответа на терапию с T-DXd (39,2 мес) по сравнению с ХТ с анти-HER2-блокадой (26,4 мес; рис. 13) [23].

 

Рис. 13. Вторичные конечные точки исследования DESTINY-Breast09: объективный ответ и длительность ответа на терапию [23].

Fig. 13. Secondary endpoints of the DESTINY-Breast09 study: Objective response and duration of response to therapy [23].

 

При анализе ВБП2 (времени от рандомизации до второго прогрессирования на последующей линии или смерти) отмечено клинически значимое снижение риска прогрессирования или смерти на 40%; в то же время медиана ВБП2 не была достигнута в группе с T-DXd и составила 36,5 мес в контрольной группе (р=0,00038; рис. 14) [23].

 

Рис. 14. Анализ ВБП-2 и последующей терапии в исследовании DESTINY-Breast09 [23].

Fig. 14. Analysis of PFS-2 and subsequent therapy in the DESTINY-Breast09 study [23].

 

Зрелость данных для расчета ОВ составила 16%, одновременно отмечен позитивный тренд в снижении риска смерти на 16% при терапии T-DXd + пертузумаб по сравнению с ХТ с двойной анти-HER2-блокадой [23].

Профиль безопасности соответствовал ранее проведенным исследованиям, новых сигналов по безопасности в исследуемой комбинации T-DXd + пертузумаб не отмечено [23].

Таким образом, авторы исследования делают вывод о преимуществе и высокой клинической значимости изученной комбинации T-DXd с пертузумабом по сравнению с настоящим стандартом 1-й линии терапии (таксаны + двойная анти-HER2-блокада), прежде всего в снижении риска прогрессирования на 44% и пролонгации длительности ответа на терапию, что может внести существенные коррективы в существующие алгоритмы лечения HER2+ мРМЖ.

Еще одним важным практико-ориентированным исследованием, представленным на ASCO в 2025 г., был анализ возможности повторного назначения T-DXd у больных с развившимся интерстициальным пневмонитом [24].

Редким, но грозным НЯ при терапии T-DXd в рутинной практике является развитие интерстициальной болезни легких (ИБЛ) – до 15% случаев (все степени), 1–2% – летальная токсичность (5-й степени) [25–27]. Классический менеджмент токсичности при развитии ИБЛ 1-й степени (без клинических симптомов при наличии только характерной рентгенологической картины) включает остановку терапии с потенциалом возврата на лечение после купирования ИБЛ (при 1-й степени токсичности) и полное прекращение лечения при развитии ИБЛ≥2-й степени [25–27]. В то же время онкологические исходы возврата к терапии и частота повторных рецидивов ИБЛ до настоящего времени оставались неизвестны. На конгрессе ASCO в 2025 г. впервые продемонстрированы результаты многоцентрового американского исследования, в котором изучены исходы повторного назначения T-DXd (rechallenge) у больных с развившимся интерстициальным пневмонитом. В представленный анализ включены данные о лечении T-DXd 1476 больных (доля РМЖ составила 88%) в период с 2017 по 2024 г. [24].

По данным авторов, частота развития ИБЛ при терапии T-DXd составила 9,7% (n=143), из которых у 59 пациентов отмечена 1-я степень токсичности (только по данным компьютерной томографии – КТ, без клинических проявлений). В соответствии с менеджментом безопасности пациентам была остановлена терапия T-DXd, в 66% случаев назначена терапия глюкокортикоидами (медиана терапии – 36 дней), и в 75% случаев проведено повторное назначение конъюгата, медиана до повторного назначения T-DXd составила 42 дня с последней дозы препарата до развития ИБЛ. При этом повторное назначение T-DXd оказалось весьма эффективным – медиана длительности терапии составила 215 (74–319) дней; повторный рецидив пневмонита зафиксирован у 12 больных (27% от всех вернувшихся на лечение), все случаи ИБЛ были 1–3-й степени тяжести, а у 3 из 12 пациентов проведено еще 1 повторное назначение T-DXd после купирования проявлений НЯ (рис. 15) [24].

 

Рис. 15. Дизайн исследования и результаты стратегии rechallenge у больных с развившимся интерстициальным пневмонитом на терапии T-DXd [24, 28].

Fig. 15. Study design and results of the rechallenge strategy in patients with developed interstitial pneumonitis on T-DXd therapy [24, 28].

 

Авторами данного исследования представлен уникальный опыт возобновления терапии при купировании проявлений ИБЛ 2-й степени; так, у 65 пациентов было развитие пневмонита ≥2-й степени, что привело к перманентному прекращению лечения T-DXd без возможности возврата. Наряду с этим 19 пациентов с разрешившимся пневмонитом 2-й степени онкологи вернули на терапию T-DXd, что является решением вне клинических рекомендаций. Медиана времени на терапии T-DXd у данных больных составила 91 (27–162) день, в 3 (16%) случаях отмечен повторный рецидив ИБЛ 2–4-й степени, случаев летальной токсичности не отмечено (см. рис. 15) [24, 28].

Таким образом, результаты крупного исследования из реальной практики подтверждают возможность повторного назначения T-DXd при разрешившейся ИБЛ 1-й степени, такой подход является эффективным и безопасным (отсутствие рецидивов 4–5-й степени токсичности) [24]. Весьма обнадеживающими являются первые данные о потенциале возобновления терапии при купированном пневмоните 2-й степени, однако требуются дальнейшая кумуляция этих данных и проведение более масштабного клинического исследования для понимания эффективности и безопасности такого подхода.

Завершает TOP-6 исследований корейское РКИ Ib–II фазы KCSG BR 18-10, впервые представленное на конгрессе ASCO в 2025 г., с оценкой эффективности и безопасности комбинации рибоциклиба, летрозола и трастузумаба в качестве 1-й линии терапии HR+HER2+ мРМЖ [25].

Примерно 50% пациентов c HER2+ РМЖ имеют люминальный подтип заболевания, который позволяет на определенных этапах лечения комбинировать ЭТ с анти-HER2-агентами в качестве самостоятельной линии лечения либо «поддерживающей» терапии после индукционной ХТ [22]. При этом возможность комбинации моноклональных антител с ингибиторами CDK4/6 ранее изучалась в поздних линиях терапии в РКИ II фазы monarchHER (абемациклиб + трастузумаб ± фулвестрант vs ХТ + трастузумаб) и в качестве «поддерживающей» терапии после индукционной ХТ в РКИ III фазы PATINA (таксаны + трастузумаб ± → ЭТ + палбоциклиб + трастузумаб ± пертузумаб либо ЭТ + трастузумаб ± пертузумаб) [29, 30]. Следует отметить, что оба исследования продемонстрировали высокий клинический выигрыш от такого подхода (ингибиторы CDK4/6 + анти-HER2-терапия), что подтверждает биологический синергизм реализации противоопухолевого ответа при одномоментной блокаде как ER-зависимого, так и HER2-опосредованного сигнальных путей [29, 30]. Поэтому весьма интригующими оказались результаты однорукавного корейского РКИ Ib–II фазы KCSG BR 18-10, впервые представленные на конгрессе ASCO в 2025 г., с включением 77 пациентов, получивших комбинированную терапию трастузумаб + рибоциклиб + летрозол ± овариальную супрессию в качестве 1-й линии лечения HR+HER2+ мРМЖ [25].

Следует отметить, что в исследование KCSG BR 18-10 включали пациенток с весьма отобранными критериями: без предшествующей терапии по поводу распространенной стадии либо при наличии рецидива в срок >12 мес от окончания адъювантной терапии трастузумабом и в срок >2 лет от окончания адъювантной ЭТ, допускалось наличие стабильных метастазов в головном мозге. Первичной конечной точкой II фазы данного исследования была ВБП, вторичными точками – ОВ, уровень объективного ответа, длительность ответа и безопасность. Большинство пациенток в исследовании были в менопаузе (82%), de novo мРМЖ и рецидивирующий рак имели 43 и 55% соответственно, висцеральное поражение имели 68% больных, поражение центральной нервной системы – 2,2% [25].

Результаты исследования показали, что бесцитостатическая комбинация ЭТ с рибоциклибом и трастузумабом продемонстрировала высокие показатели эффективности лечения: медиана ВБП составила 30,4 мес (19,6 − не достигнута – НД), медиана ОВ не достигнута, а уровни объективного ответа и клинической эффективности составили 61,1 и 84,7% соответственно. Весьма интересным оказался результат анализа молекулярно-генетических подтипов (PAM-50), проведенный авторами: только у 31% больных HR+HER2+ РМЖ был подтвержден вариант опухоли, соответствующий HER2-обогащенному (HER2-enrich), а в 31,2 и 36,4% случаев опухоли соответствовали люминальному А- и B-подтипу заболевания. При этом эффективность выбранного режима лечения (трастузумаб + рибоциклиб + летрозол ± овариальная супрессия) была высока и не зависела от молекулярно-генетических характеристик опухоли (рис. 16) [25].

 

Рис. 16. Молекулярно-генетические подтипы опухоли и эффективность комбинации ЭТ с рибоциклибом + трастузумабом в КИ KCSG BR 18-10 [25].

Fig. 16. Molecular genetic subtypes of the tumor and the efficacy of the combination of hormonal therapy with ribociclib + trastuzumab in KCSG BR 18-10 clinical studies [25].

 

Таким образом, первые исследования по использованию комбинированной ЭТ с ингибиторами CDK4/6 и анти-HER2-терапии подтверждают их высокую эффективность у больных люминальным HER2+ РМЖ [25, 29, 30]. Вполне очевидно, что данные уникальные таргетные комбинации, позволяющие одномоментно блокировать разные ключевые сигнальные пути в опухоли, в недалеком будущем займут свое достойное место в алгоритме лечения распространенных стадий заболевания. При этом тщательная селекция пациентов и молекулярно-генетические исследования позволят выделить когорту пациентов, у которых будет максимальный выигрыш от бесцитостатической стратегии лечения, что позволит не только увеличить эффективность терапии, но и снизить ее токсичность.

Заключение

Сегодня прогресс в лечении мРМЖ напрямую связан с глубинными молекулярно-генетическими исследованиями, позволяющими приблизить нас к пониманию биологии канцерогенеза, опухолевой прогрессии и развития резистентности к терапии. Открытие таргетных мишеней и появление уникальных терапевтических опций позволяет персонализировать стратегию лечения, учитывая как уникальный биологический «портрет» опухоли на старте лечения, так и его динамическое изменение при прогрессировании. Новые уникальные данные, представленные на конгрессе ASCO в 2025 г., очевидно, позволят в будущем проводить научно обоснованную приоритизацию и структурирование лечебного алгоритма при HR+ и HER2+ мРМЖ для достижения оптимального баланса между онкологической эффективностью и безопасностью терапии.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании «АстраЗенека».

Disclosure of conflict of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company AstraZeneca.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «АстраЗенека». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company AstraZeneca. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

About the authors

Irina V. Kolyadina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: irinakolyadina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1124-6802

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: irinakolyadina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files