A personalized approach to the management of patients with hereditary predisposition to malignant neoplasms from the standpoint of international consensus: A review

Full Text

Введение

Злокачественным новообразованиям (ЗНО) яичников и молочной железы (МЖ) отведено особенное место среди онкологических заболеваний в мире в связи с социальной значимостью и высокими показателями летальности. Синдром наследственной предрасположенности (СНП) к раку МЖ (РМЖ) и ЗНО яичников может быть определен клинически в соответствии с критериями отягощенного семейного анамнеза, а молекулярно – при идентификации патогенных вариантов в генах, ассоциированных с повышением риска развития ЗНО в 2–4 (умеренный риск), 4 и более (высокий риск) раз [1] (табл. 1). СНП лежит в основе примерно 10% случаев РМЖ: примерно у 3% определяются мутации в генах BRCA1/2 и других генах высокого риска (например, PALB2), примерно у 3% – в генах умеренного риска (например, ATM, CHEK2), остальные 4% сопряжены с еще не идентифицированными факторами [2]. У пациентов с раком яичников (РЯ) высокой степени злокачественности наследуемые (герминальные) мутации выявляют примерно в 15% случаев. У женщин с мутацией в генах BRCA1/2 средний риск развития РМЖ в течение жизни составляет около 70%, при этом более 1/2 всех случаев манифестируют до достижения возраста 50 лет [2, 3].

 

Таблица 1. Риски развития ЗНО различных локализаций в течение жизни у носителей мутаций в генах, % [2]

Table 1. Lifetime risks of developing malignant neoplasms of various localizations in carriers of gene mutations, % [2]

Мутация	РМЖ	Тубоовариальные ЗНО	РПЖЖ	КРР	ЗНО других локализаций
ATM	Да, 25–30	Да, ≤ 5	Да, < 5	Нет	РПЖ, 30
BARD1	Да, ~20	Нет	Нет	Нет	Нет
BRCA1	Да, > 60	Да, 40–60	Да, < 5	Нет	–
BRCA2	Да, > 60	Да, 15–30	Да, < 5	Нет	РПЖ, 33
BRIP1	Нет	Да, 5–10	Нет	Нет	Нет
CDH1	Да (ДРМЖ), 40	Нет	Нет	Нет	Диффузный РЖ, 35–45
CHEK2	Да, 25–30	Нет	Нет	Да, 15	–
PALB2	Да, 40–60	Да, 3–5	Да, 2–3	Нет	Нет
PTEN	Да, 40	Нет	Нет	Да, 10	Щитовидная железа, 20; эндометрий, 20
RAD51C	Да, 20	Да, 10	Нет	Нет	Нет
RAD51D	Да, 10	Да, 10	Нет	Нет	Нет
STK11	Да, 40	Нет	Да, 10–30	Да, 30	Опухоли желудка, 30; из клеток Сертоли– Лейдига, 10–20
TP53	Да, 40	Нет	Возможно	Возможно	Саркома, головной мозг, лейкемия, адренокортикальная карцинома

Примечание. Здесь и далее в табл. 2: ДРМЖ – дольковый РМЖ, КРР – колоректальный рак.

 

Генетическое консультирование

Примерно у 12% людей в общей популяции отягощенный семейный анамнез соответствует клиническим критериям СНП к ЗНО, разработанным альянсом ведущих онкологических центров США (National Comprehensive Cancer Network – NCCN; http://www.nccn.org [3]; см. критерии далее), в связи с чем мужчинам и женщинам с отягощенным анамнезом следует рекомендовать выполнение генетического тестирования с применением мультигенных панелей, включающих BRCA1, BRCA2, CDH1, PALB2, PTEN, TP53 (сила рекомендаций – СР European Society of Medical Oncology [ESMO] – Европейского общества медицинской онкологии – A) [2].

Критерии для обязательного определения мутаций в генах предрасположенности к развитию РМЖ [3].

1. Перенесенный РМЖ при соблюдении одного или нескольких условий:

• возраст до 50 лет включительно;
• любой возраст при соблюдении хотя бы одного из следующих условий:

1) необходимость принятия решения о назначении ингибиторов PARP при метастатическом заболевании или о проведении адъювантной терапии олапарибом при HER2-негативном РМЖ высокого риска рецидива заболевания;

2) морфологически верифицированный трижды негативный РМЖ, первично-множественный синхронный или метахронный РМЖ, дольковый РМЖ у пациентов с семейным или личным анамнезом диффузной формы рака желудка (РЖ);

3) рак грудной железы (ГЖ) у мужчин;

4) принадлежность к евреям ашкенази;

5) данные семейного анамнеза:

• 1 и более родственник первой (родители, братья, сестры и дети), второй (бабушки и дедушки, тети, дяди, племянницы, племянники, внуки, сводные братья и сестры) или третьей (прабабушки и прадедушки, двоюродные бабушки, двоюродные дяди, правнуки, двоюродные братья и сестры, сводные тети и дяди) степени родства по одной родственной линии с любым из следующих заболеваний:
• РМЖ в возрасте до 50 лет включительно;
• рак ГЖ у мужчин;
• ЗНО яичников;
• рак поджелудочной железы (РПЖЖ);
• рак предстательной железы (РПЖ) с метастазами или соответствующий критериям высокого или очень высокого риска прогрессирования;
• 3 и более случаев РМЖ у самого пациента и ближайших родственников (1, 2, 3-я степени родства; см. пункт ранее);
• 2 и более случаев заболевания РМЖ или РПЖ (любых типов) у ближайших родственников (1, 2, 3-я степени родства; см. пункт ранее).

2. Данные анамнеза, не соответствующие перечисленным в п. 1:

• пациенты, у которых риск РМЖ, определенный при помощи номограмм (модели Tyrer-Cuzick, модели BRCAPRO; https://projects.iq.harvard.edu/bayesmendel/brcapro), Can Risk [4, 5], превышает 5%.

Критерии, при выявлении которых возможно определение мутаций в генах, предрасполагающих к развитию РМЖ [3].

1. РМЖ у пациента до достижения им возраста 60 лет.
2. РМЖ, манифестировавший в любом возрасте, у пациента с указанием на наличие РПЖ (внутрипротокового или крибриформного) умеренного риска у 1 и более родственников 1, 2 или 3-й степени родства.
3. Пациенты, у которых риск РМЖ, определенный при помощи номограмм (модели Tyrer-Cuzick, модели BRCAPRO; https://projects.iq.harvard.edu/bayesmendel/brcapro) [5], Can Risk, составляет 2,5–5%.

Данные личного/семейного анамнеза, при наличии которых выполнение генетического тестирования не целесообразно, поскольку вероятность выявления онкогенных мутаций крайне низкая (< 2,5 %) [3].

1. Манифестация РМЖ в возрасте старше 60 лет при условии отсутствия близких родственников с установленным диагнозом РМЖ, ЗНО яичников, РПЖ, РПЖЖ.
2. Локализованный РПЖ с оценкой по шкале Глисона менее 7 баллов при условии отсутствия близких родственников с установленным РМЖ, ЗНО яичников, РПЖ, РПЖЖ.

Однако результаты исследований в общей популяции показывают, что онкологическая настороженность может не охватывать около 1/2 потенциальных носителей мутаций, являющихся причиной СНП (СР ESMO – A). Для объективизации оценки общепопуляционных онкологических рисков и оптимизации времени, затраченного на приеме, разработаны модели. Например, модель Гейла (National Cancer Institute – Национального института онкологии; https://bcrisktool.cancer.gov/calculator.html) применима для использования у пациентов с еще не выявленной мутацией в генах [5]. При консультировании женщин с отягощенным анамнезом или подтвержденными мутациями рабочей независимой группой экспертов США (United States Preventive Services Task Force – USPSTF) предложено использование опросника Онтарио для оценки семейного анамнеза, модели BRCAPRO (https://projects.iq.harvard.edu/bayesmendel/brcapro), Манчестерской шкалы, модели Tyrer-Cuzick и других специализированных калькуляторов (https://www.canrisk.org, СР ESMO – В); рис. 1 [5].

 

Рис. 1. Модель Tyrer-Cuzick.

Fig. 1. Model Tyrer-Cuzick.

 

Для более редких мутаций, ассоциированных с РМЖ (AD51C, RAD51D, BARD1), применим алгоритм BOADICEA (Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm, Can Risk) [4]. Эксперты Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology – ASCO) рекомендуют проводить секвенирование с использованием мультигенной панели, которая включает BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, белок BRCA1 – BRIP1, белок репарации ДНК 1 (MLH – mutL homolog 1), MSH2, MSH6, PMS2 и белок репарации PALB2 [6]. Интерпретация результатов генетического исследования при выявлении мутаций в генах с позиций персонализации рисков и мер, направленных на их коррекцию, представлена в табл. 2 (http://www.nccn.org [6]).

 

Таблица 2. Онкологические риски и тактика ведения пациентов с выявленными мутациями

Table 2. Oncological risks and management tactics for patients with identified mutations

Ген	Риск РМЖ	Риск РЯ	Риск ЗНО других локализаций, тактика
CHEK2 (варианты P/LP)	Риск – 20–40%. Тактика – скрининг: МРТ МЖ с контрастированием с 30–35 лет, ММГ ежегодно с 40 лет	Взаимосвязи не установлено	КРР. Риск – 5–10%. Тактика: колоноскопия с 40 лет (или на 10 лет раньше возраста манифестации у родственника 1-й степени) каждые 5 лет
MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM	Риск < 15%	MLH1 Риск – 4–20% MSH2 / EPCAM Риск – 8–38% MSH6 Риск ≤ 1–13% PMS2 Риск – 1,3–3%	КРР (синдром Линча) MLH1 (риск – 46–61%), MSH2 (риск – 33–52%) Тактика: колоноскопия с 20–25 лет (или на 2–5 лет раньше возраста манифестации у родственника 1-й степени) каждые 1–2 года, ежедневный прием ацетилсалициловой кислоты MSH6 (риск – 10–44%), PMS2 (риск – 8,7–20%) Тактика: колоноскопия с 30–35 лет (или на 2–5 лет раньше возраста манифестации у родственника 1-й степени) каждые 1–3 года, ежедневный прием ацетилсалициловой кислоты MLH1 РТМ (риск – 34–54%). Тактика: допустим скрининг с 30–35 лет (биопсия каждые 1–2 года), при аномальном маточном кровотечении и кровотечении в постменопаузе – гистологическое исследование эндометрия. РЯ (риск – 4–20%): скрининг не показан РЖ, рак тонкой кишки (риски: 5–7 и 0,4–11% соответственно). Эзофагогастродуоденоскопия и колоно(энтеро)скопия с 30–40 лет каждые 2–4 года РПЖЖ (риск – 6,2%). Тактика: МРТ органов брюшной полости с контрастированием, или МР-холангиопанкреатография, или эндоскопическое УЗИ с 50 лет (или на 10 лет раньше возраста манифестации у 1 и более родственников 1 или 2-й степени родства по одной родственной линии) каждые 1–3 года, ежедневный прием ацетилсалициловой кислоты
NF1	Риск – 20–40%. Тактика – скрининг: ежегодная ММГ с 30 лет, возможно проведение МРТ МЖ с контрастированием и без в возрасте 30–50 лет	Взаимосвязи не установлено	Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) и др.
PALB2	Риск – 41–60%. Тактика – скрининг: ежегодная ММГ и МРТ МЖ с контрастированием и без в 30 лет	Риск – 3–5%	РПЖЖ. Риск – 2–5%. Тактика – скрининг носителей варианта P/LP с семейным анамнезом РПЖЖ
PTEN	Риск – 40–60%. Тактика – скрининг: ежегодная ММГ и МРТ МЖ с контрастированием и без в 30 лет	Взаимосвязи не установлено	Рак щитовидной железы. Тактика: ежегодное УЗИ щитовидной железы с 7 лет КРР. Тактика: колоноскопия с 35 лет, если нет симптомов или если близкий родственник с КРР в возрасте до 40 лет – каждые 5 лет или чаще, если есть симптомы или обнаружены полипы РТМ. Тактика: скрининг с 35 лет – биопсия эндометрия каждые 1–2 года. ТВУЗИ органов малого таза может быть рассмотрено для женщин в постменопаузе Рак почек. Тактика: скрининг – УЗИ почек с 40 лет каждые 1–2 года
RAD51C	Риск – 17–30%. Тактика – ежегодная ММГ; возможно проведение МРТ МЖ с контрастированием и без с 40 лет	Риск – 10–15%	Нет достаточных доказательств связи с другими видами рака
RAD51D	Риск – 17–30%. Тактика – ежегодная ММГ, возможно проведение МРТ МЖ с контрастированием и без с 40 лет	Риск – 10–20%	Нет достаточных доказательств связи с другими видами рака
STK11	Риск – 32–54%. Тактика – скрининг: ежегодная ММГ и МРТ МЖ с контрастированием и без с 30 лет	Взаимосвязи не установлено	РПЖЖ. Риск > 15%. Тактика: скрининг с 30–35 лет (или на 10 лет раньше возраста родственника с экзокринным раком ПЖ) – ежегодная МРТ с контрастированием/ холангиопанкреатографией и/или эндоскопическое УЗИ Неэпителиальный РЯ. Риск > 10%
TP53	Риск > 60%. Тактика – скрининг: в 20–29 лет – ежегодная МРТ МЖ с контрастированием и без; в 30– 75 лет – ежегодная МРТ МЖ с контрастированием и без + ММГ	Взаимосвязи не установлено	РПЖЖ. Риск: ~ 5%. Тактика: скрининг носителей варианта P/LP с семейным анамнезом РПЖЖ Синдром Ли-Фраумени: саркома мягких тканей, остеосаркома, опухоль центральной нервной системы Меланома, КРР, РЖ и РПЖ. Тактика – скрининг: комплексный медицинский осмотр с неврологическим обследованием при подозрении на редкие виды ЗНО и вторичные ЗНО каждые 6–12 мес; колоноскопия и эндоскопия верхних отделов каждые 2–5 лет, начиная с 25 лет или за 5 лет до самого раннего из известных случаев КРР или РЖ в семье; ежегодное дерматологическое обследование с 18 лет; ежегодная МРТ всего тела; ежегодная МРТ головного мозга

 

Общие рекомендации для носителей мутаций [2]

1. У мужчин-носителей мутации BRCA2 с дополнительными признаками высокого риска, такими как гинекомастия или синдром Клайнфельтера, следует рассмотреть возможность ежегодной маммографии (ММГ) или ультразвукового (УЗ)-скрининга начиная с 50 лет или за 10 лет до самого раннего РМЖ в семье (СР ESMO – C).
2. Мужчинам-носителям мутации BRCA2 следует обращать внимание на появление изменений в ГЖ и при их выявлении обращаться за медицинской помощью (СР ESMO – C).
3. Поскольку мутации в генах связаны с повышенным риском РПЖ, мужчинам-носителям мутаций в генах BRCA2 (с выраженно повышенным риском) [СР ESMO – B] и/или ATM (с умеренно повышенным риском) [СР ESMO – C] следует предлагать ежегодный скрининг простат-специфического антигена в крови с 40 лет. Данные о целесообразности подтверждены результатами исследования IMPACT: при использовании порогового значения простат-специфического антигена 3,0 нг/мл у пациентов с мутацией BRCA2 опухоли обнаруживали на более ранней стадии.
4. С целью скрининга РПЖЖ у носителей мутации STK11 можно рассматривать возможность ежегодного скрининга с контрастным усилением (магнитно-резонансной томографии – МРТ) и/или эндоскопического УЗ-исследования (УЗИ) с 35 лет (или на 5–10 лет моложе, чем у родственника; СР ESMO – C).
5. Пациентам-носителям мутаций в генах BRCA1, BRCA2, ATM, TP53 или PALB2, имеющим по крайней мере одного родственника 1 или 2-й степени родства с экзокринным РПЖЖ, рекомендован скрининг РПЖЖ с 50 лет (или на 5–10 лет моложе, чем у заболевшего родственника; СР ESMO – C).
6. Мутации в генах CDH1, PTEN, STK11 и TP53 связаны со специфическими синдромами [наследственным диффузным РЖ (CDH1), синдромами Коудена (PTEN), Пейтца-Егерса (STK11) и Ли-Фраумени (TP53)]. Ежегодный МРТ-скрининг РМЖ рекомендуется с 20 лет для носителей мутаций TP53 и с 30 лет для PALB2 (риск РМЖ достигает 40–60%), CDH1, PTEN и STK11 (СР ESMO – A).
7. Мутации в генах ATM и CHEK2 связаны с риском развития РМЖ в течение жизни примерно у 25% женщин, хотя эти риски варьируются в зависимости от наличия отягощенности семейного анамнеза, выраженности ММГ-плотности МЖ и наличия однонуклеотидных полиморфизмов. NCCN рекомендовано добавление МРТ к ММГ с 40 лет (СР ESMO – C).
8. Мутации в генах BARD1, RAD51C и RAD51D связаны с повышенным риском трижды негативного РМЖ (RR~2), а также с повышением риска РЯ ≥ 10%, в связи с чем в возрасте 45–50 лет рекомендуется выполнение билатеральной риск-редуцирующей сальпингооварэктомии – БЛРРСОЭ (СР ESMO – C).
9. Риск РЯ при наличии мутации PALB2 составляет 3–5%, а при ATM – ≤ 5%. При данных рисках обычно не рекомендовано выполнение БЛРРСОЭ до наступления менопаузы, однако женщинам с мутацией PALB2 в постменопаузе рекомендовано выполнение БЛРРСОЭ.
10. Наиболее распространенными методами контрацепции остаются гормональные контрацептивы (ГК): пероральные препараты, имплантаты и внутриматочная спираль с прогестероном, которые не противопоказаны, однако консультирование перед началом их использования должно включать всестороннее рассмотрение показаний, противопоказаний, а также альтернативных методов контрацепции. Назначение средств для ГК противопоказано при применении тамоксифена из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии.
11. Если реализация репродуктивной функции до достижения возраста, рекомендованного для выполнения БЛРРСОЭ, затруднена, пациентке должны быть предложены стратегии «отложенного материнства» в виде криоконсервации ооцитов и эмбрионов (СР ESMO – B). Следует информировать женщин с мутациями об отсутствии доказательств повышения риска РМЖ или ЗНО яичников при стимуляции яичников.
12. На этапе прегравидарной подготовки пациентов с СНП и их партнеров должен проконсультировать врач-генетик о возможностях экстракорпорального оплодотворения с этапом пренатальной диагностики, преимплантационного генетического тестирования при их стремлении избежать передачи мутантного гена будущему потомству (СР ESMO – A), но необходимо учитывать религиозные, культурные, этические и социально-экономические факторы. Ключевым является тщательное и сбалансированное консультирование, ставящее автономию пар в центр процесса принятия решений.
13. Перед выполнением БЛРРСОЭ женщины, не достигшие менопаузального возраста, должны быть проинформированы о краткосрочных и долгосрочных последствиях преждевременной ятрогенной менопаузы для здоровья, с целью профилактики которых может понадобиться применение системной заместительной гормональной терапии (СР ESMO – C) до достижения 45 лет, а индивидуально для женщин старше 45 лет – препаратов кальция и витамина D, антирезорбтивной терапии (СР ESMO – B), поддержание адекватной физической активности, отказ от курения и алкоголя.
14. Локальная интравагинальная терапия с низкими дозами эстрогенов является предпочтительным вариантом ведения пациентов с симптомами генитоуринарного менопаузального синдрома, включая сухость слизистой влагалища, диспареунию, а также императивные позывы к мочеиспусканию, дизурию или рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (СР ESMO – C).

Таким образом, генетическое консультирование должно включать обсуждение рисков развития заболеваний в связи с выявленным носительством мутаций по сравнению с общепопуляционными, а также учитывать персональные риски на момент обращения (пол, возраст, репродуктивный анамнез и репродуктивные планы), потенциальные медицинские (риск-редуцирующие вмешательства) и психологические (в том числе влияние на качество жизни проведения надлежащих мер) последствия как для пациентов, так и для членов их семей (СР ESMO – A).

Интенсифицированный скрининг

Под модифицированным скринингом (МС) следует понимать более ранний возраст начала выполнения диагностических мероприятий, пересмотренный или расширенный перечень методов, а также сокращенные интервалы между скринингами (рис. 2, 3) [2]. Ретроспективные исследования показывают, что выполнение МС экономически целесообразно, сопряжено с более ранней диагностикой РМЖ, улучшением онкологических результатов лечения.

 

Рис. 2. Риск-редуцирующие стратегии ведения пациентки с мутацией BRCA1 [2].

Fig. 2. Risk-reducing strategies for managing a patient with a BRCA1 mutation [2].

 

Рис. 3. Риск-редуцирующие стратегии ведения пациентки с мутацией BRCA2 [2].

Fig. 3. Risk-reducing strategies for managing a patient with a BRCA2 mutation [2].

 

Женщинам, находящимся под наблюдением после органосохраняющего лечения или односторонней мастэктомии по поводу неметастатического наследственного РМЖ, следует продолжать МС (СР ESMO – A).

Наиболее распространенным BRCA-ассоциированным гистотипом ЗНО яичников является прогностически неблагоприятный РЯ высокой степени злокачественности. Для пациентов с СНП скрининг ЗНО яичников считается обоснованным за счет выявления заболевания на более ранней стадии, а также благодаря более высокой частоте достижения полной циторедукции, что ассоциировано с более благоприятным онкологическим прогнозом. МС показан пациенткам с СНП, которым проведено хирургическое лечение по поводу ЗНО яичников. При достижении ими длительной ремиссии (отсутствии рецидивов в течение как минимум 3 лет с момента постановки диагноза) следует рассмотреть возможность интенсифицированного скрининга РМЖ (СР ESMO – С).

Старт МС. Возраст начала селективного скрининга при подтверждении мутации в генах BRCA1, BRCA2 или PALB2 обозначен как достижение 30 лет или за 5 лет до возраста наиболее ранней постановки диагноза в семье (СР ESMO – A) [2].

Интервалы МС [2]. Рекомендованы ежегодные интервалы скрининга, за исключением МС для пациентов с мутацией BRCA1, при выявлении которой скрининг следует проводить каждые 6 мес (СР ESMO – A), поскольку для BRCA1-ассоциированного РМЖ характерны ускоренные темпы прогрессирования онкологического процесса по сравнению со спорадическим вариантом, что побуждает сократить «периоды ожидания» (более ранний старт и более сокращенные интервалы – каждые 6 мес).

Инструменты МС [2]:

1) осмотр и пальпация МЖ не являются инструментом МС;

2) ММГ. Поскольку в молодом возрасте наблюдается повышенная ММГ-плотность ткани, ММГ не является инструментом повышения информативности скрининга для молодых женщин, а также для носителей мутации BRCA1 независимо от возраста. Однако у носителей BRCA2 могут быть достигнуты некоторые преимущества скрининга, при этом данные по PALB2 отсутствуют. Следует отметить, что снижение скрининговой точности УЗИ и ММГ у носителей генетических мутаций обусловлено не только повышенной ММГ-плотностью, в связи чем не рекомендуется полностью переходить с МРТ-скрининга на ММГ, даже если плотность ткани снижается с возрастом;

3) МРТ является важнейшим компонентом МС (СР ESMO – A). Доказаны диагностическая эффективность МРТ в ранней диагностике РМЖ и преимущества точности метода над цифровой ММГ и/или УЗИ независимо от наличия мутаций. В Европе и США продолжаются инициативы по анализу долгосрочной безопасности многократного применения гадолиния. В настоящее время нет данных, указывающих на неблагоприятные исходы введения контрастного вещества при отсутствии скомпрометированной функции почек. Несмотря на эффективность, скрининговая программа с включением МРТ с интервалами в 6 мес не доступна в большинстве стран в связи с финансовым бременем. В таких случаях рассматривается возможность выполнения МРТ ежегодно с дополнительными методами визуальной диагностики (УЗИ или ММГ в зависимости от возраста, доступности и локальных регламентирующих документов; СР ESMO – A):

• у носителей в возрасте 30–39 лет – МРТ, ежегодно, + через 6 мес УЗИ ± ММГ;
• у носителей в возрасте ≥ 40 лет – МРТ, ежегодно, + через 6 мес ММГ ± УЗИ;

4) УЗИ органов малого таза + определение антигена 125, маркера ЗНО яичников (СА-125). МС ЗНО яичников при СНП заключается в выполнении УЗИ трансвагинальным доступом (ТВУЗИ) экспертного уровня во избежание ложноположительных результатов (СР ESMO – С) каждые 6 мес и определении СА-125 в крови (СР ESMO – С);

5) риск-редуцирующие методы [2]. Одной из наиболее эффективных стратегий снижения риска РМЖ и РЯ у носителей патогенных вариантов BRCA1 и BRCA2 является риск-редуцирующая операция (РРО); см. табл. 2. Показано, что применение препаратов в качестве альтернативы РРО или после терапии по поводу BRCA-ассоциированного РМЖ с целью вторичной химиопрофилактики эффективно снижает риск ЗНО в контрлатеральной МЖ;

6) риск-редуцирующая мастэктомия (РРМЭ) приводит к снижению риска РМЖ до «ниже общепопуляционных» значений. Билатеральная РРМЭ (БЛРРМЭ) является наиболее эффективным методом снижения риска РМЖ (на 90%) у носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 (СР ESMO – В), а также при других более редко встречающихся генах высокого риска (TP53, PTEN, STK11, CDH1 и PALB2; СР ESMO – С). Максимального профилактического эффекта от БЛРРМЭ следует ожидать в случае ее выполнения с 30 лет (до 30 лет совокупный риск РМЖ для носителей мутаций в генах BRCA1/2 составляет всего 4%), но не позднее 55 лет (недостаточно убедительных доказательств преимуществ операции в более позднем возрасте). На этапе планирования операции необходимо этичное преподнесение информации в доступной форме об объеме и этапах операции (например, тотальная МЭ, подкожная МЭ с сохранением сосково-ареолярного комплекса, одномоментный или отсроченный реконструктивно-пластический этап; СР ESMO – В), рисках, последствиях, возможностях их преодоления.

Показания к РРМЭ индивидуально рассматриваются у пациентов, которым проведено хирургическое лечение по поводу ЗНО яичников при достижении ими длительной ремиссии (3 года и более с момента постановки диагноза; СР ESMO – С). Продолжение МС после РРМЭ не целесообразно при условии МРТ-подтверждения отсутствия остаточной ткани.

Риск-редуцирующая терапия – консервативный подход. Риск-редуцирующая терапия является альтернативной стратегией профилактики ЗНО, приемлемой для пациентов, отказывающихся от риск-редуцирующей хирургии (СР ESMO – С). В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с участием женщин с повышенным риском РМЖ в течение жизни селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (тамоксифен, ралоксифен), а также ингибиторы ароматазы (анастрозол и эксеместан) снижали заболеваемость РМЖ примерно на 30–60%, особенно эстроген-рецептор-положительного заболевания. Абсолютный риск серьезных нежелательных фармакологических эффектов является низким. Показано, что ежедневное применение тамоксифена (20 мг) или анастрозола (1 мг) в течение 5 лет сопряжено со снижением риска РМЖ в течение предстоящих 20, 10 лет и более соответственно. Применение тамоксифена в более низкой дозе и более короткими курсами допустимо, если необходима модификация режима в связи с неудовлетворительной переносимостью. Для женщин репродуктивного или пременопаузального возраста с целью профилактики следует выбирать тамоксифен, а в постменопаузе необходимо учитывать профиль ассоциированных нежелательных фармакологических эффектов, включая индивидуальный риск тромбоза, рака эндометрия (рака тела матки – РТМ) и остеопороза. Наблюдательные исследования, посвященные применению тамоксифена и ингибиторов ароматазы для снижения риска контралатерального РМЖ, показали их преимущества для носителей мутаций в генах BRCA1/2, однако данные по другим мутациям пока отсутствуют. Предварительные данные исследования адъювантной терапии олапарибом в рамках проекта OlympiA указывают на потенциальную роль ингибиторов PARP в снижении риска.

Риск-редуцирующая хирургия

БЛРРСОЭ. Учитывая отсутствие высокоточного инструмента скрининга РЯ на ранней стадии заболевания и неблагоприятный онкологический прогноз при ЗНО яичников, маточных труб и при первичном раке брюшины, в целом наиболее предпочтительной стратегией является выполнение РРО (СР ESMO – А) желательно лапароскопическим доступом для снижения риска перечисленных ЗНО на 80–90% и смертности от всех причин на 77%. БЛРРСОЭ рекомендована пациентам с мутацией в генах BRCA1/2, BRIP1, RAD51C, RAD51D, а также при синдроме Линча (мутации в генах MLH1, MSH2 и MSH6; https://www.esmo.org/guidelines/guidelines-by-topic/acetylastic-cancers/hereditary-acetylastic-cancers), включая женщин с мутацией PALB2 в постменопаузе (СР ESMO – С). Женщинам с мутациями в генах BRIP1, RAD51C или RAD51D следует рекомендовать БЛРРСОЭ после реализации репродуктивных планов в возрасте 45–50 лет (СР ESMO – С). Средний возраст женщин на момент выявления ЗНО яичников варьируется в зависимости от типа мутации: у пациенток с мутацией BRCA1 диагноз устанавливается на 8–10 лет раньше, чем у женщин с мутацией BRCA2, в связи с чем рекомендуемым возрастом для выполнения БЛРРСОЭ после реализации репродуктивной функции является 35–40 и 40–45 лет соответственно (СР ESMO – В). Проведение БЛРРСОЭ до достижения рекомендованного возраста может оказать негативное влияние на здоровье женщины, включая последствия преждевременной менопаузы (повышенный риск остеопороза, когнитивных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний и ранней смертности). Следует отметить, что женщинам с мутацией BRCA2 и при отсутствии отягощенного семейного анамнеза по ЗНО яичников в молодом возрасте целесообразно проводить БЛРРСОЭ в 45 лет. По данным нескольких проспективных наблюдательных исследований (WISP, PROTECTOR, SOROCk и TUBA) необходимо продолжить изучение риск-редуцирующего эффекта сальпингэктомии с отсроченной овариэктомией в качестве эффективной профилактической стратегии у женщин с мутациями в BRCA1/2. В настоящее время данный хирургический объем требует изучения и допустим исключительно в рамках клинических исследований (СР ESMO – С). Особенно тщательного анализа заслуживает пересмотр стратегии при наличии мутации BRCA1, сопряженной с наиболее высокими рисками РЯ в более молодом возрасте, при которой единственной эффективной тактикой является БЛРРСОЭ.

Гистерэктомия. В настоящее время в ряде исследований установлено возможное повышение риска (в 2–3 раза) серозного РТМ, в первую очередь у женщин с мутацией BRCA1, однако данные остаются противоречивыми. В связи с низким абсолютным риском гистерэктомию не следует рекомендовать рутинно пациентам, у которых не выявлено других показаний (мутации в генах MLH1, MSH2 или MSH6, гиперплазия эндометрия или прочие заболевания). В таком случае следует ограничиться БЛРРСОЭ. Однако окончательное решение следует принимать с пациенткой, учитывая, в том числе, ее заинтересованность в применении монокомпонентной заместительной гормональной терапии эстрогенами с целью снижения онкомаммологического риска по сравнению с комбинированными препаратами.

Рекомендации по модификации образа жизни пациентам с СНП

1. Следует выполнять ежедневные физические упражнения умеренной или высокой интенсивности (чем больше, тем лучше) с целью предотвращения достижения избыточной массы тела или ожирения (СР ESMO – В).
2. Рекомендовано грудное вскармливание (СР ESMO – В), поскольку лактация ассоциирована со снижением риска РМЖ (особенно эстроген-рецептор-отрицательного), в первую очередь у пациентов с мутацией BRCA1, но в меньшей степени для BRCA2.
3. Рекомендован отказ от алкоголя (СР ESMO – С).
4. При принятии решений о ГК следует сопоставлять возможное увеличение риска РМЖ с необходимостью контрацепции / рисками прерывания беременности и пользой от неконтрацептивных эффектов препаратов, включая риск-редуцирующее действие по отношению к ЗНО яичников (СР ESMO – С).
5. Использование пероральных ГК связано с уменьшением риска РЯ на 40–60%. Однако, как отмечалось ранее, существуют противоречивые данные о том, повышают ли они риск РМЖ у носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2: на основании анализа данных 4 проспективных когортных исследований показано, что их использование носителями мутации BRCA1 ассоциировано с повышенным риском РМЖ, при этом риск увеличивается на 3% (1–5%; р = 0,002) каждый год их использования. Доказательств достоверной статистически значимой взаимосвязи между применением и риском РМЖ у носителей мутации BRCA2 не обнаружено [7]. Долгосрочное клиническое значение использования ГК в качестве меры по снижению риска РЯ неоднозначно, особенно с позиций рекомендаций по выполнению РРО в определенном достаточно раннем возрасте.

Срок прекращения МС [2]

В настоящее время рекомендованные сроки прекращении скрининга (МРТ МЖ) не установлены, в связи с чем МРТ следует продолжать до тех пор, пока для женщины это исследование выполнимо по общесоматическому состоянию (СР ESMO – С). Рутинный МС прекращается после выполнения РРМЭ (СР ESMO – D), а данные об отсутствии остаточной ткани подтверждены данными контрольной МРТ, выполненной в течение 1 года после оперативного вмешательства (СР ESMO – С). Однако следует отметить, что не существует валидированных инструментов для измерения и количественной оценки остаточной ткани МЖ, а также для определения ее объема, оправдывающего или требующего продолжения наблюдения. После БЛРРСОЭ рутинный МС ЗНО органов малого таза не требуется.

Заключение

При консультировании пациентов необходим прицельный расспрос о наличии факторов, предрасполагающих к развитию генетически обусловленных онкологических заболеваний. В первую очередь нужно выяснить наличие ЗНО у самого пациента, его локализацию и возраст манифестации заболевания. Аналогичную информацию необходимо получить о родственниках пациента с дополнительным уточнением степени родства.

Использование генетического тестирования привело к значительному улучшению точности скрининга с последующей возможностью выбора своевременной и обоснованной профилактики лицам с СНП к ЗНО. Пациентам с генетической предрасположенностью к РМЖ показано выполнение скрининговых исследований в модифицированном виде: начало в более раннем возрасте по сравнению с общепопуляционным, а также его расширение за счет включения дополнительных методов, в первую очередь МРТ с контрастным усилением.

Для реализации персонализированной риск-ориентированной стратегии с позиций онкологической настороженности и поддержания качества жизни при ведении лиц с СНП требуется междисциплинарный подход: необходимы применение надлежащих инструментов визуализации (УЗИ, ММГ, МРТ), консультирование врачом-генетиком, планирование беременности (в том числе обсуждение преимплантационного генетического тестирования с врачами акушерами-гинекологами и репродуктологами) и сохранение репродуктивного здоровья, своевременное хирургическое лечение (у хирурга-маммолога, хирурга-онколога, пластического хирурга) с последующей физической, психологической и социальной реабилитацией (СР ESMO – A) [2].

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. М.В. Юрова – концептуализация, методология, ресурсы, надзор, написание – рецензирование и редактирование; В.В. Родионов – концептуализация, написание – рецензирование и редактирование; Е.А. Межевитинова – концептуализация, написание – рецензирование и редактирование; А.В. Аксёнова – написание – первоначальный вариант; М.А. Белавина – написание – первоначальный вариант; визуализация; А.С. Фомина – написание – первоначальный вариант; М.В. Родионова – написание – рецензирование и редактирование.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. M.V. Iurova – conceptualization, methodology, resources, supervision, writing – review and editing; V.V. Rodionov – conceptualization, writing – review and editing; E.A. Mezhevitinova – conceptualization, writing – review and editing; A.V. Aksenova – writing – original draft; M.A. Belavina – writing – original draft; visualization; A.S. Fomina – writing – original draft; M.V. Rodionova – writing – review and editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Mariia V. Iurova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: m_yurova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-0179-7635

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Valerii V. Rodionov

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: m_yurova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-0096-7126

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Elena A. Mezhevitinova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: m_yurova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-2977-9065

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Aleksandra V. Aksenova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: m_yurova@oparina4.ru
ORCID iD: 0009-0003-9962-6854

Student

Russian Federation, Moscow

Marina A. Belavina

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)

Email: m_yurova@oparina4.ru
ORCID iD: 0009-0001-0984-1071

Student

Russian Federation, Moscow

Anastasia S. Fomina

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)

Email: m_yurova@oparina4.ru
ORCID iD: 0009-0005-7493-4652

Student

Russian Federation, Moscow

Mariia V. Rodionova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: m_yurova@oparina4.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files