Radioligand therapy with ¹⁷⁷Lu-PSMA in castration-resistant prostate cancer: a literature review and case series

Full Text

Простатический специфический мембранный антиген

Простатический специфический мембранный антиген (ПСМА) представляет собой поверхностный мембранный гликопротеин, который выполняет ферментативную и транспортную функции. ПСМА отвечает за освобождение глутамата из витамина В₉, что приводит к активации рецептора, спаренного с G-протеином (RBGP), передающим активирующий сигнал на цепь PIK3K-AKT-mTOR, способствуя стимуляции пролиферации [1]. Естественный лиганд ПСМА неизвестен, однако ряд данных свидетельствует о том, что образующийся между ПСМА и лигандом комплекс интернализируется в клетку, освобожденный от лиганда ПСМА вновь направляется на поверхность клеточной мембраны, а связывающая молекула накапливается в клетке (рис. 1) [2].

 

Рис. 1. Функции ПСМА в нормальной клетке [2].

Fig. 1. The functions of PSMA in a normal cell [2].

 

В норме экспрессия ПСМА наиболее высока в печени и околоушных слюнных железах. Для клеток первичной опухоли и метастазов рака предстательной железы (РПЖ) характерна экспрессия ПСМА, превышающая в более чем 100 раз экспрессию на мембранах нормальных клеток. Гиперэкспрессия ПСМА сохраняется на всех этапах естественного течения РПЖ, увеличиваясь в кастрационно-резистентную фазу заболевания, особенно в низкодифференцированных опухолях [3, 4].

ПСМА в тераностике РПЖ

Как гиперэкспрессия ПСМА при РПЖ, так и внутриклеточное накопление молекул лиганда приводят к высокому отношению «очаг/фон» при использовании агонистов ПСМА в качестве средств, улучшающих визуализацию в ядерной медицине. Разработан ряд лигандов ПСМА, меченных галлием-68 (⁶⁸Ga-ПСМА-11), фтором-18 (¹⁸F-DCFPyl, ¹⁸F-ПСМА-1007) и медью-64 (⁶⁴Cu-ПСМА-I&T) [5, 6]. В настоящее время комбинированную позитронно-эмиссионную и рентгеновскую компьютерную томографию (ПЭТ/КТ) с ПСМА-лигандами активно используют для оценки распространенности опухолевого процесса у пациентов с первичным неметастатическим РПЖ групп высокого и очень высокого риска, выявления источника биохимического рецидива после радикального лечения и отбора кандидатов для ПСМА-таргетной радиолигандной терапии (РЛТ), а также с целью контроля ее эффективности [7]. Для стандартизации и улучшения качества ПСМА-ПЭТ/КТ-диагностики у пациентов с РПЖ международная группа экспертов разработала критерии по молекулярной визуализации и стадированию PROMISE (PROstate cancer Molecular Imaging and Staging Evaluation), в которых очерчены группы больных, нуждающихся в выполнении ПСМА-ПЭТ/КТ, рекомендовано использование специфических ПСМА-лигандов ⁶⁸Ga-ПСМА-11 и ¹⁸F-ПСМА-1007 для максимальной точности визуализации, определены оптимальные протоколы сканирования, включая время ожидания после введения препарата, чтобы получить изображения высокого качества с минимальным количеством артефактов, и приведен план протокола интерпретации результатов, включая количественную оценку метаболической активности на основании анализа интенсивности накопления ПСМА в различных тканях, органах с указанием стандартизированного уровня накопления (Standardized Uptake Value – SUV) и определение распространенности заболевания [8].

177Lu-ПСМА-617 – РФП для ПСМА-направленной терапии

Гиперэкспрессия и лиганд-зависимая интернализация ПСМА с последующим накоплением связывающей молекулы в клетках РПЖ делают данный гликопротеин удобной мишенью для таргетной терапии с использованием радионуклидов. В настоящее время единственным препаратом данной группы с эффективностью, доказанной в крупном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) при метастатическом кастрационно-резистентном РПЖ (мКРРПЖ), является ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617. Среди органов, не вовлеченных в опухолевый процесс, ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 демонстрирует наибольшие поглощенные дозы в слюнных железах и почках, что, однако, не реализуется в виде клинически значимых нежелательных эффектов [9].

Радиофармпрепарат (РФП) ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617, получаемый путем «индустриального» или централизованного промышленного производства, официально зарегистрирован в США и Европе, но в Российской Федерации существуют препараты ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 собственного локального производства.

Эффективность и безопасность 177Lu-ПСМА-617 при РПЖ в КИ

Эффективность и приемлемый профиль безопасности «индустриального» ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 доказаны в ряде КИ. В КИ II фазы ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 со средней активностью 7,5 ГБк (4 цикла каждые 6 нед) изучали у пациентов с мКРРПЖ, исчерпавших возможности стандартной терапии. Частота снижения простатического специфического антигена (ПСА) на ≥50% (ПСА₅₀) составила 64%, частота объективного ответа у 27 больных с измеряемыми очагами – 56%, а при медиане наблюдения 31,4 мес медиана общей выживаемости (ОВ) достигла 13,3 мес. Тяжелая тромбоцитопения зарегистрирована у 10%, тяжелая анемия – у 10% пациентов [10].

В РКИ II фазы TheraP (n=200) пациенты с мультирефрактерным мКРРПЖ, расцененные как кандидаты для терапии кабазитакселом, рандомизированы на ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 (n=99) или кабазитаксел (n=101). Частота ответов по ПСА (65% vs. 37%; p<0,0001) и выживаемость без радиологического прогрессирования – рВБП (отношение рисков – ОР 0,63 [95% доверительный интервал – ДИ 0,45–0,85]) оказались значимо выше в группе РЛТ, однако медиана ОВ (19,1 мес vs. 19,6 мес; p=0,77) в группах была сопоставима. Частота нежелательных явлений (НЯ) 3–4-й степени тяжести составила 33% в группе ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 и достигла 53% в группе кабазитаксела [11, 12].

Регистрационное РКИ III фазы VISION включало пациентов с мКРРПЖ, получавших ≥1 ингибитора андрогенного сигнала (ИАС) и ≥1 таксана, с ≥1 ПСМА-позитивным метастазом, поглощающим ⁶⁸Ga-ПСМА-11 больше, чем печень, при отсутствии ПСМА-негативных метастазов в костях с мягкотканым компонентом ≥1 см, в лимфоузлах – ЛУ≥2,5 см или висцеральных метастазов ≥1 см. Больных рандомизировали в соотношении 2:1 на ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 в комбинации с любым вариантом стандартной терапии, за исключением химиотерапии (ХТ), иммунотерапии, ²²³Ra и экспериментальных препаратов (n=551; 7,4 ГБк 1 раз в 6 нед, 4±2 цикла), или на стандартную терапию по решению врача (n=280). В исследовании достигнуты обе первичные конечные точки: ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 значимо увеличивал рВБП (ОР 0,40 [99,2% ДИ 0,29–0,57; р<0,001]) и ОВ (ОР 0,62 [95% ДИ 0,52–0,74; р<0,001]). Частота снижения ПСА на ≥50% (ПСА₅₀) также оказалась значимо выше в группе РЛТ по сравнению со стандартной терапией (46,0% vs. 7,1% соответственно). Частота анемии 3–4-й степени в группе ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 достигла 13%, тромбоцитопении 3–4-й степени – 8%. Ксеростомия зарегистрирована у 39,3% (3-й степени – у 0,0%), тошнота и рвота – у 39,3% (3-й степени – у 1,5%), почечная токсичность – у 8,7% (3–4-й степени – у 3,4%) больных. Новых сигналов по безопасности РЛТ не получено [13].

Активно изучаются потенциальные возможности применения ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 на более ранних стадиях развития РПЖ. В РКИ III фазы PSMAfore ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 (n=234) сравнивали с альтернативным ИАС (n=234) у пациентов с мКРРПЖ, не получавших доцетаксел, которым ранее назначали ИАС. РКИ достигло своей первичной конечной точки: ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 значимо увеличивал рВБП по сравнению с альтернативным ИАС (11,6 мес vs. 5,6 мес соответственно, ОР 0,41 [95% ДИ 0,29–0,56]), но не оказывал значимого влияния на ОВ (24,5 мес vs. 23,1 мес соответственно, ОР 0,91 [95% ДИ 0,72–1,14]). В исследовании разрешали перевод пациентов из группы контроля на терапию ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 в случае радиологического прогрессирования опухолевого процесса, что было осуществлено в 75,4% случаев. При исключении из расчетов ОВ пациентов, перешедших на РЛТ с ИАС, выявлено, что ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 значимо снижал риск смерти по сравнению с альтернативным ИАС (ОР ОВ_IPCW 0,59 [95% ДИ 0,38–0,91)]). Частота НЯ 3–5-й степени оказалась ниже в группе ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 по сравнению с группой контроля (36% vs. 48%) [14]. Недостатком РКИ является выбор неоптимальной терапии в группе контроля, так как ранее в ряде работ продемонстрирована перекрестная резистентность к ИАС [15]. В настоящее время инициировано РКИ II фазы Canadian Cancer Trials Group, сравнивающее ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 с доцетакселом у пациентов с мКРРПЖ после терапии ИАС без предшествующей ХТ [16].

В РКИ II фазы ENZA-p комбинацию ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 и энзалутамида сравнивали с энзалутамидом в терапии 1-й линии у пациентов с мКРРПЖ, имеющих ≥2 факторов риска ранней прогрессии на фоне терапии энзалутамидом (n=162). Основанием для изучения комбинации ПСМА-таргетной терапии и ИАС являлись данные о способности антиандрогенов индуцировать мембранную экспрессию ПСМА и, соответственно, создавать мишень таргетной доставки радиоактивного изотопа ¹⁷⁷Lu, конъюгированного с лигандом ПСМА, в опухолевую клетку [17]. Комбинация значимо увеличивала выживаемость без ПСА-прогрессирования (7,8 мес vs. 13 мес соответственно, ОР 0,40 [95% ДИ 0,28–0,59]), рВБП (14 мес vs. 17 мес соответственно, ОР 0,61 [95% ДИ 0,42–0,87]) и ОВ (26 мес vs. 34 мес соответственно, ОР 0,549 [95% ДИ 0,36–0,84]). Частота тяжелых и фатальных НЯ в группах исследования была одинаковой [18].

При метастатическом гормоночувствительном РПЖ (мГЧРПЖ) с большой метастатической нагрузкой и высокой экспрессией ПСМА в РКИ II фазы UpFrontPSMA сравнивали эффективность и безопасность последовательного назначения ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 (2 цикла) и доцетаксела (6 циклов) с монотерапией доцетакселом (6 циклов). РКИ достигло первичной конечной точки: ПСА≤0,2 нг/мл к 48-й неделе терапии достоверно чаще регистрировали в группе последовательной терапии по сравнению с группой ХТ (41% vs. 16% соответственно, ОР 3,9 [95% ДИ 1,61–9,38], p=0,002). Введение в схему лечения ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 увеличивало время до кастрационной резистентности (ОР 0,60; p=0,033), но не оказывало значимого влияния как на рВБП (ОР 0,58; p=0,067), так и на ОВ (ОР 0,83 [95% ДИ 0,38–1,83]; p=0,646). Частота тяжелой токсичности была одинакова в группах исследования. РКИ III фазы PSMAddition должно ответить на вопрос о целесообразности использования ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 при мГЧРПЖ [19].

Наконец, в исследование LuTectomy включены 20 пациентов с локализованным РПЖ группы высокого риска, которые получили два цикла неоадъювантной терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 перед радикальной простатэктомией, при этом 9 (45%) больных достигли снижения ПСА₅₀. Новых сигналов по безопасности не получено, тяжелых НЯ, обусловленных РЛТ, и тяжелых осложнений хирургического лечения не зарегистрировано [20]. Продолжаются КИ ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 в неоадъювантном режиме при локализованном РПЖ группы высокого риска и у пациентов с олигометастатическим заболеванием, являющихся кандидатами для радикального локального лечения (КИ I/II и II фазы PRELUDE, LUNAR, NEPI, LUPUS) [21].

Согласно данным КИ терапия ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 ассоциирована с приемлемым и управляемым профилем безопасности. Частыми НЯ, представляющими интерес, у больных, получавших ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617, были анемия, тромбоцитопения, ксеростомия, тошнота и рвота, а также почечные НЯ. Существенные различия характеристик пациентов, получавших РЛТ в КИ, обусловливают значительные колебания частоты и степени тяжести зарегистрированных НЯ.

Место 177Lu-ПСМА-617 в лечении мКРРПЖ

Препаратами, рекомендованными для 1-й линии терапии мКРРПЖ, являются цитостатик доцетаксел, ИАС абиратерон и энзалутамид, комбинации ИАС с PARP-ингибиторами у пациентов с патогенными мутациями генов гомологичной рекомбинации ДНК, HRR (олапариб с абиратероном и талазопариб с энзалутамидом), а также ²²³Ra, который резервируется для больных с костными метастазами. В стандарты терапии 2-й линии после доцетаксела входят кабазитаксел, ИАС (абиратерон, энзалутамид) и ²²³Ra. В терапии 2-й линии после ИАС применяют доцетаксел, олапариб, который рекомендуется пациентам с патогенными мутациями генов HRR, а также ²²³Ra. В терапии 3-й линии после доцетаксела и ИАС используют кабазитаксел, олапариб при патогенных мутациях HRR, ²²³Ra у больных с костными метастазами и ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 при ПСМА-позитивных опухолевых очагах.

Все рекомендации международных и национальных экспертных групп указывают на необходимость применения РЛТ ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 у пациентов, ранее получавших противоопухолевую терапию на этапе кастрационной резистентности при наличии метастазов, экспрессирующих ПСМА по данным ПСМА-ПЭТ/КТ. В практических рекомендациях RUSSCO [22], ESMO [23] и AUA [24] РЛТ рассматривают в качестве возможной опции для лечения больных мКРРПЖ, ранее получивших не менее одного ИАС и не менее одного таксана. Эксперты EAU [25] и NCCN [26] полагают допустимым применение ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 после не менее одного ИАС, до назначения доцетаксела.

Несмотря на многообещающие результаты проведенных исследований, РЛТ ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 не рекомендована вне рамок КИ для лечения больных с локализованными формами РПЖ, а также для пациентов с мГЧРПЖ и мКРРПЖ, не получавших ранее лечения на этапе кастрационной резистентности [22–26].

Практические рекомендации по проведению терапии 177Lu-ПСМА-617

Планирование лечения

Решение о назначении РЛТ ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 пациентам с мКРРПЖ должно приниматься на онкологическом консилиуме. Для рассмотрения экспертам должны быть представлены заключение гистологического исследования опухоли, медицинские данные, подтверждающие кастрационную резистентность, гиперэкспрессию ПСМА, выявленную при ПСМА-ПЭТ/КТ, подтвержденную удовлетворительную костномозговую и почечную функцию. Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна составлять >3 мес. Пациент должен быть способен соблюдать меры радиационной безопасности [27].

Больным с блоком верхних мочевых путей до старта РЛТ необходимо восстановить отток мочи. Интервал между терапией ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 и миелотоксичной ХТ должен составлять не менее 6 нед [28].

Продолжается дискуссия о том, возможна ли оптимизация селекции кандидатов и планирования РЛТ путем выполнения ПЭТ/КТ с ПСМА и ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ). Методы ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ могут дать больше информации о биологических характеристиках РПЖ. Исследования с использованием обоих трейсеров выявили межочаговую гетерогенность с повышением частоты выявления ¹⁸F-ФДГ-положительных опухолевых очагов после каждого дополнительного цикла терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617. ПСМА/ФДГ-дискордантные очаги поражения и, в частности, ПСМА-отрицательные и ¹⁸F-ФДГ-положительные метастазы могут влиять на эффективность РЛТ [29, 30]. Однако для оценки целесообразности визуализации с двумя трейсерами необходимы дальнейшие исследования. В настоящее время для планирования ПСМА-таргетной РЛТ рекомендовано выполнение ПЭТ/КТ с использованием ⁶⁸Ga-ПСМА-11 или ¹⁸F-ПСМА-1007 [27].

РФП могут получать и вводить только сотрудники, лицензированные для работы с ними, в лицензированных для этого учреждениях в соответствии с национальными регуляторными правилами. Для консультации должен быть доступен специалист по медицинской физике.

Лечебный план необходимо адаптировать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента, а также протоколами медицинского учреждения. Отделение РЛТ должно следовать локальным нормативным требованиям и требованиям к радиационной безопасности. В соответствии с действующими клиническими рекомендациями EANM и SN-MMI стандартную активность ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 7,4 ГБк вводят внутривенно каждые 6 нед (±1 нед). Количество циклов РЛТ определяют индивидуально, в зависимости от эффективности и переносимости лечения, максимальное количество циклов составляет 6. Дозиметрические параметры широко варьируют у разных пациентов, в связи с этим в каждом случае рекомендовано использование индивидуальной дозиметрии [31].

При необходимости может быть назначена профилактическая антиэметогенная терапия, например с использованием антагониста 5-HT3-рецепторов [27].

Следует помнить о гидратации, которую можно проводить перорально или внутривенно (например, 500–1000 мл физиологического раствора или любого другого изотонического раствора электролита). Пациенту необходимо увеличить потребление жидкости и часто опорожнять мочевой пузырь в течение первых 3–4 дней после введения ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 [27].

Как минимум через 24 ч после введения препарата должна быть выполнена сцинтиграфия всего тела – посттерапевтическое сканирование для подтверждения надлежащего биораспределения РФП и оценки эффективности терапии по сравнению с предыдущим исследованием. Для подтверждения отсутствия экстравазации после введения ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 рекомендовано проведение сканирования зоны интереса минимум через 2 ч [27].

При выполнении дозиметрических расчетов требуется получение изображений в нескольких временных точках после инъекции [32, 33].

Пациенты должны быть проинформированы об активности вводимого ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 и правилах поведения, требуемых для минимизации воздействия на других людей, особенно после выписки из стационара, а также о способах обращения с любыми радиоактивными отходами [27].

Алгоритм действий при планировании и проведении терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 приведен в табл. 1.

 

Таблица 1. Алгоритм РЛТ 177Lu-ПСМА-617 Table 1. Algorithm of RLT with 177Lu-PSMA-617
Этап	Критерии
До лечения	Гистологическая верификация РПЖ
	Подтверждение кастрационной резистентности по критериям PCWG3: 1) уровень сывороточного тестостерона <20 нг/дл (<0,7 нмоль/л); 2) наличие ≥1 признака: подтвержденный двумя измерениями с разницей не менее 1 нед прирост ПСА на ≥50% от надира при ПСА≥2 нг/мл; появление ≥2 подтвержденных тем же методом костных метастазов или прогрессирование по критериям RECIST 1.1
	Предшествующая терапия ≥1 ИАС и ≥1 таксаномa
	Наличие ≥1 ПСМА-позитивного метастаза, поглощающего 68Ga-ПСМА-11 или 18F-ПСМА-1007 больше, чем печень, при отсутствии ПСМА-негативных метастазов в костях с мягкотканым компонентом ≥1 см, в ЛУ≥2,5 см или висцеральных метастазов ≥1 см
	Удовлетворительная костномозговая функция: лейкоциты ≥2,5×109/л нейтрофилы ≥1,5×109/л тромбоциты ≥75×109/л
	Скорость клубочковой фильтрации >30 мл/мин/1,73 м2 b
	Удовлетворительный функциональный статус пациента
	Информированность и способность соблюдения пациентом мер радиационной защиты
	Решение междисциплинарного консилиума в составе онкоуролога, химиотерапевта, лучевого терапевта и радиолога
Во время лечения	4–6 циклов РЛТ с 177Lu-ПСМА-617 каждые 6 нед (±1 нед)
	Посттерапевтическая сцинтиграфия через 2 и 24 ч после введения для гарантии надлежащего качества препарата и исключения экстравазации
	Регулярный контроль функции почек и костного мозга (перед каждым курсом лечения и через 3 нед после)
	Поддерживающая терапияc
	Контроль ПСА перед каждым циклом терапии (неустойчивые колебания ПСА не являются обязательной причиной раннего прекращения лечения)
	Регулярные визиты к онкоурологу
	При наличии клинических признаков прогрессирования выполнить ПСМА-ПЭТ/КТ и обсудить состояние пациента на онкологическом консилиуме
После лечения	Регулярные визиты к онкоурологу
	Контроль ПСА каждые 12 нед
	В случае клинического и/или биохимического прогрессирования выполнить ПСМА-ПЭТ/КТ
	Обсудить случай пациента на онкологическом консилиуме
	Если пациент получил пользу от предшествующей РЛТ, по-прежнему имеет достаточную экспрессию ПСМА по результатам ПЭТ-сканирования и все еще имеет надлежащий функциональный статус, РЛТ может быть возобновлена
Примечание. a – рекомендованный интервал между миелотоксичной ХТ и стартом терапии 177Lu-ПСМА-617 – не менее 6 нед; b – для исключения функционально значимой обструкции мочевыводящих путей при планировании терапии 177Lu-ПСМА-617 может быть использована реносцинтиграфия; c – у пациентов, получающих терапию 177Lu-ПСМА-617, нет противопоказаний к применению каких-либо препаратов для поддерживающей терапии, в том числе любой противоанемической, антиэметогенной терапии, обезболивающих препаратов. Note. a – the recommended interval between myelotoxic CT and the start of 177Lu-PSMA-617 is at least 6 weeks; b – to exclude functionally significant obstruction of the urinary tract when planning therapy with 177Lu-PSMA-617, renal scintigraphy can be used; c – in patients receiving therapy with 177Lu-PSMA-617; there are no contraindications to any drugs for maintenance therapy, including any anti-anemic, anti-emetogenic therapy, and painkillers.

 

Мониторинг эффективности РЛТ

Основными методами мониторинга эффективности РЛТ служат ПСМА-ПЭТ/КТ и оценка уровня сывороточного ПСА. В многоцентровом ретроспективном исследовании (n=233) продемонстрировано, что снижение ПСА на ≥30% после 2 циклов ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 (p=0,004), абсолютный показатель ПСА после 3 циклов РЛТ (p=0,002), а также время удвоения ПСА >6 мес (p=0,009) значимо коррелируют с ответом на лечение. Эти данные могут быть использованы для персонализации лечения пациентов [34].

Повышение уровня ПСА может указывать на недостаточную эффективность ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 РЛТ, однако принимая решение о продолжении или прекращении терапии, следует учитывать общий тренд изменений уровня маркера. В рамках ретроспективного двухцентрового исследования продемонстрировано, что пациенты с колеблющимся уровнем ПСА имеют преимущество в отношении выживаемости, аналогичное таковому у больных с постоянным снижением сывороточной концентрации маркера, в отличие от пациентов с непрерывным повышением уровня ПСА [35].

Рекомендуется выполнять планарную визуализацию всего тела, а при необходимости – визуализацию методом однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ/КТ) с помощью гамма-камеры после каждого введения препарата. Разработаны качественные критерии оценки ПСМА-ПЭТ/КТ у пациентов с мКРРПЖ RECIP 1.0 (табл. 2), которые больше подходят для повседневной практики, чем количественная оценка с использованием программного обеспечения [36].

 

Таблица 2. Критерии оценки ответа с помощью контрольной ПЭТ/КТ на основе ПСМА RECIP 1.0 [36] Table 2. Criteria for assessing response using follow-up PET/CT based on PSMA RECIP 1.0 [36]
Ответ	Критерии
Полный	Отсутствие поглощения ПСМА
Частичный	Уменьшение объема ПСМА-положительной опухоли на ≥30%, отсутствие новых очагов поражения
Прогрессирование	Увеличение объема ПСМА-положительной опухоли на ≥20%, появление новых очагов поражения
Стабилизация	Все остальные случаи (включая случаи с новыми очагами поражения, но без существенного изменения объема опухоли)

 

Результаты ПСМА-ПЭТ/КТ через 8–10 нед после второго цикла терапии ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 РЛТ могут являться более надежным предиктором прогрессирования мКРРПЖ и ОВ по сравнению с динамикой ПСА. В небольшом ретроспективном КИ (n=38) конкордантность ПСА-ответа и ПСМА-ПЭТ/КТ-ответа была низкой (каппа 0,346). Медиана ОВ у пациентов, у которых после 2 циклов РЛТ отмечены частичный ПСА-ответ (24%), ПСА-стабилизация (50%) и ПСА-прогрессирование (26%), составила 25,6, 21,7 и 19,4 мес соответственно (р=0,496), а у больных, достигших частичного ПСМА-ПЭТ/КТ-ответа (52%), ПСМА-ПЭТ/КТ-стабилизации (24%) и прогрессирования (24%) – 25,6, 30,6 и 13,1 мес соответственно (р=0,013) [7].

В период последующего наблюдения после РЛТ уровень ПСА рекомендуется измерять каждые 12 нед. В случае клинически значимого повышения может потребоваться дополнительная визуализация с использованием ПСМА-ПЭТ/КТ [27].

Возможность повторного назначения 177Lu-ПСМА-617

Для пациентов с ранее зарегистрированным ответом на терапию ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 возможной лечебной опцией может являться реиндукция РЛТ. В двух ретроспективных КИ [37, 38] и проспективном регистровом КИ [39] повторное назначение ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 обеспечивало частоту ПСА₅₀-ответа 57–73% и медиану ОВ от момента возобновления РЛТ 22,7–25 мес. Профиль безопасности ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 был приемлемым и сопоставимым с таковым при первичном назначении РЛТ. Большинство НЯ имели 1–2-ю степень тяжести, а НЯ 4-й степени не зарегистрированы. Отмечено незначительное увеличение частоты гематологической токсичности 3-й степени [37–39].

Повторное назначение ПСМА-таргетной РЛТ целесообразно рассматривать как возможный подход к лечению больных прогрессирующим мКРРПЖ с зарегистрированным ответом на первичное лечение ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617, исчерпавших стандартные лечебные опции, имеющих высокую экспрессию ПСМА, по данным ПСМА-ПЭТ/КТ. Остается неизвестным оптимальный интервал между предшествующей ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 терапией и ее возобновлением с точки зрения возможности достижения эффекта при повторном назначении РЛТ. Тщательный отбор пациентов, мониторинг и индивидуальное планирование лечения имеют важное значение для достижения эффекта при минимальной токсичности [27, 37–39].

Меры радиационной защиты

При тщательном соблюдении общих мер радиационной защиты облучение персонала является низким. Особое внимание следует уделять отходам пациентов с недержанием мочи. Если лечение проводится в амбулаторных условиях, отходы (например, подгузники) должны храниться в течение до 10 периодов полураспада ¹⁷⁷Lu, примерно 2 мес, в хранилище радиоактивных отходов, и только по истечении этого времени и контрольных дозиметрических замеров категорируются как неактивные отходы класса А. Амбулаторные пациенты должны оставаться в лечебном учреждении, но в максимально возможной изоляции, в течение как минимум 5 ч для мониторинга возможных НЯ и завершения I фазы выведения перед выпиской. Все пациенты должны быть проинструктированы в устной и письменной форме о том, как минимизировать воздействие на других людей в соответствии со стандартами радиационной защиты [27]. Критерии выписки из стационара установлены СанПиН 2.6.4115–25. Так, мощность амбиентного эквивалента дозы на расстоянии 1 м от поверхности тела, при которых разрешается выписка пациента из медицинской организации, для радионуклида ¹⁷⁷Lu в теле взрослого пациента после радионуклидной терапии составляет 29 мкЗв/ч. Снижение мощности дозы до регламентируемых значений наступает в среднем через 5 ч после введения РФП.

Демонстрация клинических случаев

По ответу на проводимую РЛТ всех пациентов можно условно разделить на 3 группы: частичный ответ/стабилизация заболевания (рис. 2), выраженная положительная динамика/полный ответ (рис. 3, 4), прогрессирование заболевания (рис. 5).

1. Случай РЛТ пациента с диагнозом РПЖ (сT4N1M1, IV стадия) представлен на рис. 2. Кастрационно-резистентная форма. До назначения РЛТ получил 6 курсов ХТ доцетакселом, ИАС (абиратерон, 12 мес), 1 курс ХТ кабазитакселом, 6 курсов РЛТ ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 стандартной активности 7.4 ГБк. Исследование ПЭТ с ¹⁸F-ПСМА, проекция максимальной интенсивности (MIP) (рис. 2, a): определяются очаги патологического накопления РФП в ПЖ, во множественных тазовых ЛУ (красные стрелки), в немногочисленных ЛУ по ходу аорты и нижней полой вены, в L_V позвонке, костях таза, верхних третях обеих бедренных костей. При первом посттерапевтическом сканировании (рис. 2, b), выполненном через 24 ч после введения ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617, определяется аналогичная ПЭТ-картина биораспределения терапевтического РФП. Таким образом, выполняется основной принцип тераностики: «Видим то, что лечим, – лечим то, что видим». После 6-го курса РЛТ на посттерапевтической сцинтиграмме (рис. 2, c) определяется снижение уровня аккумуляции РФП, новые очаги не выявлены. Радиологическая картина расценена как стабилизация. Через 5 нед проведена ПЭТ с ¹⁸F-ПСМА (рис. 2, d). Радиологическая картина расценена как положительная динамика. Пациент находится под динамическим наблюдением с проведением контрольных ПСМА-ПЭТ/КТ каждые 3 мес. Через 16 мес наблюдения у пациента сохраняется стойкий терапевтический ответ, по данным ПСМА-ПЭТ/КТ наблюдается дальнейшая положительная динамика в виде регресса патологических очагов (рис. 2, e). На диаграмме динамики уровня ПСА (рис. 2, f) наблюдается стойкий полный маркерный ответ, сохраняющийся в течение всего времени наблюдения.

 

Рис. 2. Демонстрация случая РЛТ пациента с диагнозом РПЖ (сT4N1M1, IV стадия). Кастрационно-резистентная форма. Пояснение – в тексте.

Fig. 2. A case of RLT in a patient with prostate cancer (cT4N1M1, stage IV). Castration-resistant form. See explanations in the text.

 

2. Случай РЛТ пациента с диагнозом РПЖ (сT3N1M1, IV стадия) представлен на рис. 3. Кастрационно-резистентная форма. До назначения РЛТ получил 6 курсов ХТ доцетакселом, ИАС (энзалутамид 8 мес). Постерапевтическое сканирование с ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 выполнено через 24 ч после 1 и 4-го курса терапии. На планарных сцинтиграммах (рис. 3, a) и аксиальных срезах ОФЭКТ/КТ (рис. 3, c, e, g, i) после 1-го курса определяется очаговая патологическая гипераккумуляция РФП: в ЛУ заднего треугольника шеи слева (рис. 3, c), максимальное стандартизированное значение поглощения РФП SUVmax 32,9; ретроэзофагеальных ЛУ заднего средостения (рис. 3, e), SUVmax 19,9; в ЛУ ретрокрурального пространства справа (рис. 3, g), SUVmax 45,8; в забрюшинных ЛУ вдоль аорты и нижней полой вены (рис. 3, i), SUVmax 92,2. На планарных сцинтиграммах (рис. 3, b) и аксиальных срезах ОФЭКТ/КТ (рис. 3, d, f, h, j) после 4-го курса сохраняется очаговая патологическая гипераккумуляция РФП лишь в забрюшинных ЛУ вдоль аорты и нижней полой вены (рис. 3, j), SUVmax 11,0. Наблюдается выраженная положительная динамика. Пациент досрочно завершил РЛТ и остается под динамическим наблюдением.

 

Рис. 3. Демонстрация случая РЛТ пациента с диагнозом РПЖ (сT3N1M1, IV стадия). Кастрационно-резистентная форма. Пояснение – в тексте.

Fig. 3. A case of RLT in a patient with prostate cancer (cT3N1M1, stage IV). Castration-resistant form. See explanations in the text.

 

3. Результаты ПЭТ с ¹⁸F-ПСМА-1007, MIP-проекции, продемонстрированы на рис. 4. Исследования проведены перед 1-м курсом РЛТ (рис. 4, a), после 4-го курса (рис. 4, b) и через 14 мес после окончания терапии (рис. 4, с). По данным ПЭТ с ¹⁸F-ПСМА (рис. 4, а) после 1-го курса определяется опухолевое поражение шейных ЛУ (SUVmax 20,57), заднего средостения (SUVmax 15,95), ретрокруральных ЛУ (SUVmax 31,37), забрюшинных ЛУ (SUVmax 47,11), подвздошных ЛУ (SUVmax 28,36). Через 14 мес после окончания терапии (рис. 4, с) по данным ПСМА-ПЭТ/КТ сохраняются стабильные единичные забрюшинные и тазовые ЛУ с накоплением РФП не более SUVmax 2,28. На диаграмме динамики уровня ПСА (рис. 4, d) наблюдается продолжающийся в течение наблюдения стойкий маркерный ответ.

 

Рис. 4. ПЭТ с ¹⁸F-ПСМА-1007, MIP-проекции. Пояснение – в тексте.

Fig. 4. PET with ¹⁸F-PSMA-1007, MIP-views. See explanations in the text.

 

4. Случай прогрессирования заболевания на РЛТ представлен на рис. 5. Пациент с диагнозом РПЖ (сT4N1M1a, IV стадия). Состояние после 10 курсов ХТ доцетакселом. Кастрационная резистентность. Состояние после терапии ИАС (энзалутамид – 18 мес), 7 курсов ХТ доцетакселом. Получил 2 курса РЛТ ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 стандартной активности 7.4 ГБк. Исследование ПЭТ с ¹⁸F-ПСМА, MIP-проекция (рис. 5, a): определяются очаги патологического накопления РФП во множественных надключичных, внутригрудных, забрюшинных и тазовых ЛУ, костях. При первом посттерапевтическом сканировании (рис. 5, b), выполненном через 24 ч после введения ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617, определяется аналогичная ПЭТ-картина биораспределения терапевтического РФП. После 2-го курса РЛТ на посттерапевтической сцинтиграмме (рис. 5, c) определяются разнонаправленная динамика уровня накопления в старых очагах и появление новых. Через 4 нед проведена ПЭТ с ¹⁸F-ПСМА (рис. 5, d), обнаружено появление множественных новых очагов. Радиологическая картина расценена как прогрессирование заболевания. На диаграмме динамики уровня ПСА (рис. 5, e) также наблюдается маркерный рост. РЛТ прекращена в связи с неэффективностью проводимой терапии.

 

Рис. 5. Демонстрация случая РЛТ пациента с диагнозом РПЖ (сT4N1M1a, IV стадия). Пояснение – в тексте.

Fig. 5. A case of RLT in a patient with prostate cancer (cT4N1M1a, stage IV). See explanations in the text.

 

Заключение

РЛТ ¹⁷⁷Lu-ПСМА-617 – эффективный метод лечения пациентов с ПСМА-позитивными очагами мКРРПЖ, прогрессирующего после ≥1 ИАС и ≥1 таксана. Тщательная селекция кандидатов для РЛТ на основании результатов ПСМА-ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-ПСMA-11 или ¹⁸F-ПСMA-1007 и регулярный мониторинг ПСА и ПСМА-ПЭТ/КТ являются залогом высокой эффективности, сопоставимой с результатами регистрационного исследования VISION. Индивидуализация дозиметрических параметров, исходная оценка и постоянный контроль показателей функции костного мозга и почек позволяют добиться приемлемого профиля безопасности РЛТ. Продолжаются рандомизированные клинические исследования III фазы, которые позволят более четко определить место данного лечебного подхода у пациентов с мГЧРПЖ и мКРРПЖ, в том числе в комбинации с другими уже зарегистрированными терапевтическими опциями.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны ООО «Новартис Фарма».

Disclosure of conflict of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by Novartis Pharma LLC.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by Novartis Pharma LLC. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Maria I. Volkova

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Oncological Center No. 1 of Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: mivolkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7754-6624
SPIN-code: 8942-0678

D. Sci. (Med.), Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Oncological Center No. 1 of Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department», Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Russian Federation, Moscow; Moscow

Alexander S. Krylov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: mivolkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-8476-7879
SPIN-code: 4254-3930

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Dmitry A. Nosov

Central Clinical Hospital with Polyclinic

Email: mivolkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8415-5197

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Boris Ya. Alekseev

Russian Biotechnological University; National Medical Research Radiological Centre

Email: mivolkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-3398-4128

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files