New approaches in the treatment of aggressive subtypes of endometrial cancer and the prognostic role of HER2 status of the tumor: A systematic review

Full Text

Введение

Рак эндометрия (РЭ) по-прежнему остается злокачественным новообразованием (ЗНО) с растущей заболеваемостью и смертностью, что имеет неблагоприятные последствия как на региональном, так и на глобальном уровне. Согласно последним общемировым оценкам РЭ занимает 6-е место по частоте встречаемости среди всех злокачественных опухолей у женщин и 14-е место по смертности. При РЭ ежегодно регистрируется 420 тыс. новых случаев заболевания и 97 тыс. смертей [1]. В Российской Федерации показатели заболеваемости и смертности при раке тела матки сопоставимы с общемировыми. Так, в структуре заболеваемости РЭ занимает 3-е место, а частота заболеваемости данной патологией за последние 10 лет выросла на 29,3%. В 2024 г. зарегистрировано 26 098 случаев РЭ [2]. Основные причины, влияющие на увеличение заболеваемости РЭ, многие авторы связывают с увеличением продолжительности жизни населения в развитых странах и ростом числа случаев метаболического синдрома (ожирения, диабета и т.д.) [3]. Несмотря на достижение исторического максимума заболеваемости РЭ, уровень смертности на ранних стадиях заболевания демонстрирует тенденцию к снижению, что связано с совершенствованием методов ранней диагностики и лечения. Однако прогноз заболевания кардинально ухудшается по мере увеличения стадии, согласно классификации Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO): 5-летняя относительная выживаемость составляет 85–91% при I стадии, 75–83% – при II стадии, 57–66% – при III стадии, лишь 20–26% – при IV стадии [4]. Несмотря на относительно благоприятный прогноз на ранних стадиях, значительные различия в исходах наблюдаются между гистологическими подтипами.

Крупное ретроспективное исследование M. McGunigal и соавт. (2017 г.), основанное на анализе Национальной онкологической базы данных Соединенных Штатов Америки (NCDB-National Cancer Database, 2003–2011 гг., n=26,664), предоставило убедительные доказательства существования значимых различий в общей выживаемости (ОВ), в том числе между тремя основными агрессивными гистологическими вариантами РЭ: серозной (СерКа), светлоклеточной (СветлКа) и эндометриоидной (ЭндКа) карциномами высокой степени злокачественности (G3) [5].

Авторы продемонстрировали четкую корреляцию в 5-летней ОВ: наихудшие показатели ОВ – при СерКа (50,0%), промежуточные – при СветлКа (62,4%), несколько лучшие – при ЭндКа G3 (68,3%; p<0,001 на всех стадиях). Многофакторный анализ подтвердил значимость гистологического варианта РЭ: риск смерти при СерКа превышал таковые показатели при СветлКа (отношение рисков – ОР 1,20, 95% доверительный интервал – ДИ 1,12–1,28) и показатели при ЭндКа G3 (ОР 1,51, 95% ДИ 1,43–1,59). СветлКа также показала худший прогноз (ОР 1,26, 95% ДИ 1,18–1,35). Ключевыми предикторами неблагоприятного исхода для СерКа являются поздняя диагностика (40% при III–IV стадии против 10% при ЭндКа), пожилой возраст, социально-экономические аспекты [5].

В исследовании R. Li и соавт. (n=49 844), которое включило морфологическую структуру в номограмму прогнозирования 3–5-летней ОВ, подтверждены приведенные выводы. СерКа и карциносаркома оказались значимыми предикторами наравне с молекулярными подтипами, что объясняется их высокой ассоциацией с p53abn-профилем (80–95% СерКа), определяющим резистентность к терапии [6].

Приведенная существенная разница в выживаемости отражает биологическую гетерогенность РЭ. В 2013 г. Консорциумом по изучению генома рака (The Cancer Genome Atlas – TCGA) предложена и адаптирована к практическому применению молекулярно-генетическая классификация РЭ, а также включена в клинические рекомендации в 2020 г. совместной группой Европейского общества онкогинекологов (ESGO), Европейского общества терапевтической радиологии и онкологии (ESTRO) и Европейского общества патологов (ESP). Данная классификация выделяет 4 основные прогностические подгруппы.

1. POLE-ультрамутированный (POLEmut): характеризуется мутациями в экзонуклеазном домене ДНК-полимеразы эпсилон POLE, приводящими к сверхвысокой мутационной нагрузке (TMB-H). Имеет отличный прогноз даже при наличии морфологических признаков агрессивности.
2. Микросателлитно-нестабильный / дефицит системы репарации ошибочно спаренных оснований (MSI-H/dMMR): обусловлен нарушением работы системы Mismatch repair system (MMR). Ассоциирован с промежуточным прогнозом и высокой чувствительностью к иммунотерапии ингибиторами контрольных иммунных точек.
3. С низким числом копий / без специфического молекулярного профиля (NSMP – No Specific Molecular Profile – без специфического молекулярного профиля): опухоли без перечисленных биомаркеров POLEmut, MSI-H/dMMR или p53abn. Прогноз варьирует и определяется традиционными клинико-патологическими факторами.
4. РЭ с аномалией p53 (p53abn): характеризуется мутациями гена TP53 или аномальной сверхэкспрессией белка p53 по данным иммуногистохимии (ИГХ), представлен преимущественно серозными карциномами и другими высокозлокачественными гистологическими типами, имеет наиболее неблагоприятный прогноз.

Внедрение новой системы классификации РЭ потенциально может привести к кардинальным изменениям в адъювантной/1-й линии терапии и стратификации риска, однако необходимо получить большее количество данных по использованию новой классификации в реальной клинической практике, а также не стоит забывать об экономической составляющей при ее внедрении во все регионы России.

Лечение РЭ с агрессивными гистологическими подтипами (серозным, светлоклеточным, карциносаркомой) представляет значительную клиническую проблему. Длительное время стандартом адъювантной/1-й линии терапии служила комбинация карбоплатина и паклитаксела, эффективность которой подтверждена исследованиями (GOG 209, GOG 258) [7, 8]. Однако во 2-й и последующих линиях терапии эффективные терапевтические опции для таких пациентов были крайне ограничены, а лечение являлось паллиативным. Внедрение иммунотерапии в онкогинекологию существенно изменило подходы к лечению. Крупные многоцентровые исследования (RUBY, DUO-E, KEYNOTE-775) продемонстрировали эффективность таргетных препаратов и иммуноонкологических агентов при РЭ [9–11]. Особую сложность представляет терапия неэндометриоидных подтипов. Неудовлетворительные результаты стандартной химиотерапии (ХТ) при неэндометриоидных подтипах РЭ требуют поиска новых стратегий лечения. Важное значение имеет оптимизация адъювантной терапии. В рандомизированном исследовании PORTEC-3 сравнивали эффективность комбинированной адъювантной химиолучевой терапии (ХЛТ) и только лучевой терапии (ЛТ) у пациенток с РЭ высокого риска [12, 13]. Последующий молекулярный анализ выявил, что 5-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) при использовании ХЛТ статистически значимо была выше по сравнению с одноименными показателями при применении ЛТ исключительно в подгруппе p53-аберрантных опухолей (p53abn): 59% против 36% (p=0,019). В других молекулярных подгруппах (POLE-мутированных, MMR-D, NSMP) значимых различий не наблюдали, что указывает на потенциальную пользу адъювантной ХЛТ именно для p53abn РЭ, часто ассоциирующегося с СерКа.

Ограничения в лечении высокоагрессивных гистологических вариантов РЭ (серозного, светлоклеточного, карциносаркомы) стимулируют поиск новых таргетных препаратов. Одним из перспективных направлений является таргетная терапия HER2-позитивных опухолей.

Цель исследования – обобщить современные данные о подходах к диагностике HER2-статуса, эффективности анти-HER2-терапии и прогностической роли HER2-статуса опухоли при агрессивных подтипах РЭ.

Материалы и методы

Для подготовки статьи проведен поиск публикаций в базах данных PubMed, MEDLINE, Cochrane Library и Elibrary.ru за 2000–2024 гг. Использованы ключевые слова и их комбинации: «рак эндометрия», «серозная карцинома», «карциносаркома», «HER2», «ERBB2», «таргетная терапия», «трастузумаб», «трастузумаб дерукстекан», «диситамаб ведотин», «endometrial cancer», «uterine serous carcinoma», «carcinosarcoma», «HER2-positive», «targeted therapy». Критериям включения соответствовали оригинальные исследования, обзоры литературы, метаанализы и клинические случаи, посвященные распространенности HER2-позитивности, эффективности анти-HER2-терапии и прогностической роли HER2-позитивности при агрессивных гистологических подтипах РЭ. Особое внимание уделяли рандомизированным клиническим и ретроспективным когортным исследованиям. Из поиска исключали статьи, не прошедшие рецензирование, а также публикации, не содержащие данные о методах определения HER2-статуса (ИГХ, метода флуоресцентной гибридизации in situ – Fluorescence in situ Hybridization, FISH-исследование) или ответе на лечение.

Результаты

Основные понятия

Рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2), кодируемый геном ERBB2, представляет собой трансмембранную рецепторную тирозинкиназу, принадлежащую к семейству HER-рецепторов, и включает EGFR/HER1, HER3 и HER4. Гомодимеризация HER2 или гетеродимеризация с другими рецепторами семейства HER инициирует трансфосфорилирование внутриклеточных доменов этих рецепторов и последующую активацию нижестоящих сигнальных путей, включая пути PI3K/AKT, MAPK и JAK-STAT [14, 15]. Растущий объем данных подтверждает роль HER2 и HER2-таргетной терапии при гинекологических опухолях.

Роль показателей HER2-статуса в РЭ

HER2 зарекомендовал себя как ключевой онкогенный драйвер в онкологии, что подтверждено исследованиями рака молочной железы (РМЖ) и желудка (РЖ). При РМЖ HER2-амплификация, встречающаяся в 15–30% случаев, ассоциируется с агрессивным фенотипом и до эры таргетной терапии была связана со снижением 5-летней ОВ на 40%. Введение трастузумаба кардинально изменило неблагоприятный прогноз, повысив показатель ОВ до 90% при ранних стадиях. Аналогично при РЖ (10–20% HER2-позитивных случаев) комбинация трастузумаба с ХТ увеличила медиану ОВ с 11,8 до 16,0 мес [16, 17]. Биологический механизм универсален: амплификация гена ERBB2 ведет к гиперэкспрессии HER2, активируя сигнальные пути PI3K/AKT/mTOR и RAS/MAPK, что провоцирует неконтролируемую пролиферацию клеток и торможение апоптоза [18].

При РЭ HER2-экспрессия демонстрирует значительную гетерогенность распространенности, коррелирующую с агрессивными гистологическими подтипами. Наиболее высокая частота HER2-позитивности характерна для опухолей с неблагоприятным прогнозом: СерКа (17–49%) и карциносаркомы (17–40%), тогда как в СветлКа она составляет 5–20%, а в ЭндКа G3 – лишь 2–10% (табл. 1). Критически 95% HER2-позитивных СерКа относятся к p53-аберрантному (p53abn) молекулярному подтипу (ρ=0,438; p<0,0001), что подчеркивает тесную биологическую связь данных маркеров. Существенной проблемой остается отсутствие стандартизированных критериев оценки HER2 в РЭ: применение протоколов для РЖ (ASCO/CAP) выявляет амплификацию у 25% СерКа, но вариабельность методов исследования (определение экспрессии методом ИГХ и определение амплификации методом FISH-исследования/CISH) осложняет интерпретацию данных [13, 19, 20].

 

Таблица 1. Распространенность HER2-позитивности в подтипах РЭ, %.

Table 1. Prevalence of HER2 positivity in endometrial cancer subtypes, %.

Гистологический подтип	Частота HER2+	Молекулярные корреляции
СерКа	17–49	80–90% – p53-аберрантные
Карциносаркома	17–40	Высокая частота p53-аберраций
СветлКа	5–20	Гетерогенный молекулярный профиль
ЭндКа высокой степени злокачественности G3	2–10	Ассоциация с p53abn и NSMP

 

Прогностическая роль HER2 при РЭ активно изучается (табл. 2). Метаанализ M. Halle и соавт. (n=887) показал, что HER2-амплификация служит независимым предиктором сниженной ОВ (ОР 2,1, 95% ДИ 1,4–3,2; p<0,001): 5-летняя ОВ при серозном РЭ с амплификацией HER2 (HER2+) составила 55% против 72% в случаях серозного РЭ без амплификации HER2 (HER2-) [21]. Приведенные данные подтверждаются исследованием B. Erickson и соавт., в которое включены пациенты с серозным РЭ, распределенные в группы в зависимости от статуса HER2. HER2-позитивный статус определялся наличием амплификации гена HER2/neu, выявленной методом FISH-исследования. При HER2-позитивном статусе наблюдали достоверно больше рецидивов (50,0% против 16,8%; p<0,001). HER2-позитивный РЭ был ассоциирован со снижением ВБП (p<0,001) и ОВ (p=0,024). При многофакторном анализе HER2-позитивные опухоли демонстрировали независимую связь с худшей ВБП (относительный риск – 3,50, 95% ДИ 1,84–6,67; p<0,001) и ОВ (относительный риск 2,00, 95% ДИ 1,04–3,88; p=0,039) по сравнению с HER2-негативными опухолями [22].

 

Таблица 2. Прогностическая роль HER2 в РЭ

Table 2. Predictive role of HER2 in endometrial cancer

Исследование	Когорта	Ключевые выводы
M. Halle и соавт. [21]	n=887, РЭ	Снижение ОВ на 45% при HER2+ (ОР 2,1; p<0,001)
B. Erickson и соавт. [22]	n=169, серозный РЭ	При многофакторном анализе HER2+ опухоли ассоциировались с худшей ВБП (относительный риск 3,50, 95% ДИ 1,84–6,67; p<0,001) и ОВ (относительный риск 2,00, 95% ДИ 1,04–3,88; p=0,039) по сравнению с HER2-опухолями
PORTEC-3 (2020 г.) [12, 13]	n=407, высокий риск РЭ	Прогностическая роль HER2+ нивелируется молекулярным подтипом (p53abn)
S. Gupta и соавт. [20]	n=70, высокий риск РЭ	Нет различий в ОВ/ВБП между HER2+ и HER2- (p>0,05)

 

В противовес приведенным данным другие работы не подтверждают независимую прогностическую ценность HER2. Так, в исследовании PORTEC-3 (2020 г.) прогностическая значимость HER2-статуса нивелировалась после поправки на молекулярный подтип [12, 13]. Кроме того, ретроспективный анализ S. Gupta и соавт. в когорте из 70 пациенток с РЭ высокого риска также не выявил значимой связи HER2-положительного статуса (определяемой, согласно данным SEER, комбинацией ИГХ и FISH-исследования) с ОВ (39,58 мес против 41,68 мес; p=0,813) или ВБП (p=0,097). При этом в данной когорте HER2-позитивность статистически значимо ассоциировалась с неэндометриоидным гистологическим типом опухоли (p=0,044) [20].

Приведенные расхождения в исследованиях могут объясняться несколькими ключевыми факторами:

1. доминирующей ролью p53abn-статуса. Подавляющее большинство (до 95%) HER2-позитивных СерКа относятся к молекулярному подтипу p53abn, который сам по себе характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом и устойчивостью к терапии. HER2-позитивность часто выступает как сопутствующий маркер этого агрессивного подтипа, а не как независимый драйвер неблагоприятного исхода [12, 13];
2. различиями в подходах к методикам оценки HER2. В связи с отсутствием единых специально разработанных для РЭ критериев HER2-тестирования в исследованиях применяли адаптированные протоколы ASCO/CAP для РМЖ или РЖ и различные методы (только ИГХ, только FISH-исследование или их комбинацию), что, вероятно, могло приводить к значительной вариабельности в определении HER2-статуса между исследованиями и лабораториями [13, 19, 20];
3. гетерогенностью исследуемых когорт. Различия в стадиях заболевания (ранние против распространенных), гистологических подтипах (чистый серозный против смешанных), времени оценки HER2 (первичная опухоль против рецидива) и схемах лечения влияют на наблюдаемые ассоциации с исходом.

Соответственно, текущие данные свидетельствуют о том, что неутешительный прогноз, традиционно связываемый с HER2-позитивностью в агрессивных подтипах РЭ, в значительной степени опосредован его тесной ассоциацией с p53-аберрантным молекулярным подтипом. Сама по себе HER2-позитивность, вероятно, не является независимым прогностическим фактором высшего порядка в эпоху молекулярной классификации, однако ее клиническая значимость как терапевтической мишени для улучшения исходов у этой группы высокого риска неоспорима и подтверждается результатами клинических исследований. Стандартизация методов оценки HER2 в РЭ является критической необходимостью для будущих исследований.

Терапевтические возможности РЭ при HER2-положительном статусе

Как говорилось ранее, наличие серозного РЭ или карциносаркомы, HER2-положительного статуса – неблагополучный прогностический фактор для таких пациентов, у которых ответ на 2-ю и последующие линии стандартной терапии является неудовлетворительным. В настоящее время разработка и внедрение новых HER2-таргетных препаратов дают возможность улучшить результаты для таких пациентов.

Моноспецифические (монопаратопные) антитела

Трастузумаб – это моноспецифическое антитело, которое связывается с эпитопом во внеклеточном домене HER2, чтобы нарушить димеризацию рецептора, приводя к эндоцитозу HER2, антителозависимой клеточной цитотоксичности, остановке клеточного цикла G1/S и увеличению активности PTEN (Phosphatase and tensin homolog) с более выраженным ингибированием пути PI3K (Phosphatidylinositol-3 kinase) [23–26].

Включение трастузумаба в схему лечения высокозлокачественных РЭ основано на результатах рандомизированного исследования II фазы A. Fader и соавт., посвященного оценке эффективности трастузумаба при первично-распространенном, метастатическом или рецидивирующем серозном РЭ. В исследование включали пациенток с HER2-положительными опухолями (ИГХ 3+ или ИГХ 2+ с подтвержденной амплификацией гена ERBB2 методом FISH-исследования), которые получали карбоплатин и паклитаксел с трастузумабом или без него, с последующей поддерживающей терапией трастузумабом до прогрессирования. Добавление трастузумаба к ХТ увеличило медиану ВБП на 4,6 мес в общей популяции (12,6 мес против 8,0 мес; ОР 0,44; p=0,005). Наибольшую пользу наблюдали у пациенток с первичным заболеванием III–IV стадии: медиана ВБП достигла 17,9 мес против 9,3 мес в группе контроля (ОР 0,40; p=0,013). ОВ также была значительно выше у пациентов, получавших трастузумаб, с наиболее заметным продлением ОВ в подгруппе с первичным заболеванием III или IV стадии. В данной подгруппе медиана ОВ не достигнута в группе трастузумаба по сравнению с медианой ОВ 25,4 мес в контрольной группе (ОР 0,49, 90% ДИ 0,25–0,97; p=0,041), что подчеркивает роль HER2 в серозном РЭ. Примечательно, что значительного преимущества в ОВ не наблюдали у пациентов с рецидивирующим серозным РЭ, получавших трастузумаб, что демонстрирует сохраняющуюся неудовлетворенную клиническую потребность в этой ситуации. По профилю безопасности добавление трастузумаба не привело к статистически значимому увеличению токсичности. Частота нежелательных явлений 3–4-й степени была сопоставима между группами, а кардиотоксичность (ключевой риск при анти-HER2-терапии) регистрировали редко [27, 28].

Проблемы монотерапии и новые мишени

Исследование II фазы продемонстрировало отсутствие эффективности монотерапии трастузумабом при рецидивирующем HER2-позитивном РЭ. Среди 34 пациенток с HER2-амплификацией (FISH+) не зафиксировано ни одного объективного ответа, а стабилизация заболевания достигнута лишь у 35% больных [29], что объясняется биологическими особенностями опухолей:

• активацией альтернативных сигнальных путей (PI3K/mTOR);
• высокой частотой ко-мутаций TP53 и PTEN;
• гетерогенностью экспрессии HER2 в пределах опухоли.

Возможным решением применения трастузумаба при рецидиве является комбинирование HER2-направленных моноспецифических антител, что может обеспечить больший противоопухолевый эффект, чем использование отдельных моноспецифических антител. Пертузумаб, моноспецифическое анти-HER2-антитело, связывается внутри субдомена II HER2, стерически блокируя гомо- и гетеродимеризацию HER2, что отличается от связывания трастузумабом домена IV. Синергетическая активность между трастузумабом и пертузумабом может быть обусловлена более сильным ингибированием нижестоящей передачи сигналов HER2 и усиленной антителозависимой и комплемент-зависимой цитотоксичностью. У пациентов с метастатическим HER2-положительным РМЖ добавление трастузумаба/пертузумаба к ХТ значительно улучшило ВБП и ОВ по сравнению с женщинами, получавшими трастузумаб и ХТ [30]. Экстраполируя приведенные данные по РМЖ, продолжающееся рандомизированное исследование II/III фазы NRG-GY026 при HER2-экспрессирующем РЭ, использующее критерии ASCO/CAP для МЖ 2018 г. с целью определения HER2-позитивности, направлено на оценку комбинации карбоплатин/паклитаксел с трастузумабом с пертузумабом или без него [31].

Еще одной перспективной опцией для усиления противоопухолевого эффекта является комбинация анти-HER2 моноспецифического антитела с HER2-таргетным тирозинкиназным ингибитором. Тукатиниб, высокоселективный и мощный обратимый HER2-таргетный тирозинкиназный ингибитор с минимальным ингибированием других рецепторов семейства HER, при совместном применении с трастузумабом в моделях ксенотрансплантатов рака обеспечивал усиленное и пролонгированное ингибирование нижестоящих сигнальных путей PI3K/AKT и MAPK [32, 33]. Приведенные данные лежат в основе обоснования использования трастузумаба/тукатиниба с капецитабином при HER2-положительном РМЖ, ситуации, в которой эти агенты получили одобрение Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США на основе результатов рандомизированного исследования III фазы HER2CLIMB [34]. Дальнейшая оценка трастузумаба/тукатиниба при других типах рака будет рассмотрена в исследовании SCNTUC-019 (NCT04579380), исследовании II фазы, которое включит пациентов с раком шейки матки и тела матки в опухолеспецифичные когорты. Отдельная когорта будет включать другие ERBB2-амплифицированные или HER2-сверхэкспрессирующие солидные опухоли [35].

Биспецифические (бипаратопные) антитела

Конъюгаты «антитело – лекарственное средство» (Antibody-drug conjugate – ADC) представляют собой перспективный класс таргетных препаратов для гинекологических злокачественных опухолей. Их структура включает моноклональное антитело, специфически связывающееся с опухолевым антигеном, соединенное с цитостатическим агентом посредством специфического связующего компонента. ADC демонстрируют значительный потенциал в терапии рака, используя целенаправленную таргетную доставку цитотоксических агентов к опухолевым клеткам при минимизации системной токсичности.

Трастузумаб дерукстекан. Трастузумаб дерукстекан, использующий основу антитела к HER2-рецептору трастузумаба, конъюгированного с ингибитором топоизомеразы 1 дерукстеканом, продемонстрировал значимую эффективность в исследовании DESTINY-PanTumor02 (II фаза), что послужило основанием для его включения в клинические рекомендации при рецидивирующем РЭ, раке шейки матки и платинорезистентном раке яичников с экспрессией HER2 ИГХ 2+/3+ и ускоренного одобрения Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США для HER2-позитивных солидных опухолей (ИГХ 3+).

DESTINY-PanTumor02 – международное многоцентровое мультикогортное открытое исследование II фазы, оценивающее эффективность и безопасность трастузумаба дерукстекана (T-DXd) у пациентов с местно-распространенными, неоперабельными или метастатическими HER2-экспрессирующими солидными опухолями (HER2 2+ и HER2 3+, определенными методом ИГХ по критериям ASCO CAP при РЖ) после ≥1 линии системной терапии или при отсутствии альтернативных вариантов. В исследование включены 267 пациентов из 7 когорт: РЭ (n=40), рак шейки матки (n=40), рак яичников (n=40), рак мочевого пузыря (n=41), рак желчевыводящих путей (n=41), рак поджелудочной железы (n=25), с редкими опухолями (n=40), включая экстрамаммарную болезнь Педжета и рак слюнных желез [36]; табл. 3.

 

Таблица 3. Сводные результаты гинекологических когорт исследования DESTINY-PanTumor02 по уровню экспрессии HER2 ИГХ

Table 3. Summary of DESTINY-PanTumor02 gynecology cohorts results by IHC HER2 expression level

Пациенты HER2	ЧОО, %	Медиана продолжительности ответа, мес	Медиана ВБП, мес	Медиана ОВ, мес
ИГХ 0	60,0	9,9	9,1	НД
ИГХ 1+	25,0	НД (НД)	1,2	5,2
ИГХ 2+	47,1	18,2	8,5	16,4
ИГХ 3+	84,6	НД (9,6–НД)	НД (7,3–НД)	НД (18,9–НД)
Примечание. Здесь и далее в табл. 4: НД – не достигнута.

 

Среди пациенток с РЭ частоту объективного ответа (ЧОО) 84,6% (медиана ВБП не достигнута, медиана ОВ – 26,0 мес) наблюдали у женщин с HER2 ИГХ 3+ (по централизованной оценке в независимой лаборатории), а ЧОО 47,1% (медиана ВБП – 8,5 мес, медиана ОВ – 16,4 мес) – у пациенток с HER2 ИГХ 2+. T-DXd, по-видимому, эффективен даже у пациентов с низкой или неопределяемой экспрессией HER2, хотя оценка общей эффективности в этой подгруппе ограничена небольшим размером выборки. При центральном тестировании HER2 у 10% (4/40) пациенток с РЭ обнаружена ИГХ 1+, у 12,5% (5/40) – ИГХ 0. Пациентки с ИГХ 1+ продемонстрировали ЧОО 25%, медиану ВБП 1,2 мес и медиану ОВ 5,2 мес. У пациенток с ИГХ 0 ЧОО составила 60,0%, медиана ВБП – 9,1 мес, а медиана ОВ не была достигнута [35]; табл. 4.

 

Таблица 4. Эффективность T-DXd при карциносаркоме матки (исследование STATICE, II фаза)

Table 4. Efficacy of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in uterine carcinosarcoma (phase II STATICE study)

Параметр	Вся когорта (n=32)	HER2-high (ИГХ 2+/3+, n=22)	HER2-low (ИГХ 1+, n=10)
ЧОО, % (95% ДИ)	–	68,2 (45,1–86,1)	70,0 (34,8–93,3)
Медиана продолжительности ответа, мес (95% ДИ)	–	6,9 (4,1–12,6)	8,1 (2,8–НД)
Медиана ВБП, мес (95% ДИ)	6,7 (5,4–8,8)	6,2 (4,0–8,8)	6,7 (2,6–13,8)
Медиана ОВ, мес (95% ДИ)	15,8 (10,5–НД)	13,3 (8,8–НД)	НД (9,8–НД)

 

В результате исследования трастузумаб дерукстекан был включен в рекомендации лечения серозного РЭ и карциносаркомы в 1-й линии терапии при наличии гиперэкспрессии HER2.

Кроме того, T-DXd продемонстрировал активность при карциносаркоме, в частности у пациентов с HER2 ИГХ 1+ в исследовании II фазы STATICE, проведенном в Японии, среди пациентов с рецидивом карциносаркомы I–IV стадии с HER2 1-3+. По оценке исследователей, ЧОО составила 68,2% (95 % ДИ 45,1–86,1) в группе с высоким уровнем HER2 (n=22). ЧОО в группе с низким уровнем HER2 по результатам предварительного анализа составила 70,0% (95% ДИ 34,8–93,3) по результатам централизованной проверки (n=10) и 60,0% (95% ДИ 26,2–87,8) по результатам оценки исследователями (n=10). Медиана продолжительности ответа на лечение составила 6,9 мес (95% ДИ 4,1–12,6) в группе с высоким уровнем HER2 (n=22) и 8,1 мес (95% ДИ 2,8 – до неопределяемого [НД]) в группе с низким уровнем HER2 (n=10). Медиана ВБП составила 6,7 мес (95% ДИ 5,4–8,8) во всей когорте пациентов с подтвержденной эффективностью (n=32), 6,2 мес (95% ДИ 4,0–8,8) – в группе с высоким уровнем HER2 (n=22; дополнительные данные), 6,7 мес (95% ДИ 2,6–13,8) в группе с низким уровнем HER2 (n=10) по результатам централизованного анализа (дополнительные данные). Медиана ОВ составила 15,8 мес (95% ДИ 10,5 – НД) во всей когорте пациентов с подтвержденной эффективностью (n=32), 13,3 мес (95% ДИ 8,8 – НД) – в группе с высоким уровнем HER2 (n=22; дополнительные данные) и НД (95% ДИ 9,8 – НД) в группе с низким уровнем HER2 (n=10; дополнительные данные) [37].

Диситамаб ведотин. HER2-таргетные конъюгаты «антитело–лекарственное средство», использующие антимитотические полезные нагрузки, также находятся в разработке. Диситамаб ведотин (RC48) использует основу нового антитела диситамаба (также называемого гертузумабом), конъюгированного с монометил ауристатином E. Доклинические исследования показывают, что поглощение клеткой HER2-связанного диситамаба ведотина происходит в большей степени, чем с ADC на основе трастузумаба T-DM1 (адо-трастузумаб эмтанзин) и T-DXd [36]. Диситамаб ведотин в настоящее время разрабатывается для различных солидных опухолей, включая рак яичников и эндометрия с экспрессией HER2 ИГХ≥1+ [38].

Диагностика HER2-статуса при РЭ

Диагностические алгоритмы оценки HER2-статуса в опухоли изначально разработаны для исследований РМЖ и РЖ, а в настоящее время повсеместно успешно используются онкопатологами в практической работе. Накопленный с течением времени диагностический опыт оценки HER2-статуса в опухоли, понимание возможной гетерогенности различных солидных ЗНО, получение новых научных данных о возможности расширения спектра ЗНО, для которых целесообразны оценка HER2-статуса и применение таргетной терапии, расширяют список солидных ЗНО для оценки HER2-статуса.

В рамках обновленных Клинических рекомендаций Минздрава России оценка HER2-статуса показана пациенткам с серозным РЭ и карциносаркомой [39]. В свою очередь NCCN (National Comprehensive Cancer Network), основываясь на международных исследованиях, рекомендует оценивать HER2-статус в случаях ЭндКа с обнаруженной мутацией в гене ТР53, используя критерии ASCO CAP для РЖ [40–44].

Подход к диагностике HER2-статуса при РЭ основан на поэтапном исследовании, включающем ИГХ с антителом к рецепторам HER2 и оценкой статуса в баллах (плюсах) на основании характеристики окрашивания опухолевых клеток, где 0+ подразумевает отсутствие окрашивания опухолевых клеток, 1+ – слабое прерывистое (неполное) мембранное окрашивание в любой пропорции или слабое полное окрашивание мембран менее чем 10% опухолевых клеток, 2+ – интенсивное непрерывное (полное) или базолатеральное / латеральное мембранное окрашивание 30% и менее или непрерывное (полное) или слабое / умеренное базолатеральное / латеральное окрашивание мембран 10% и более опухолевых клеток; 3+ – интенсивное непрерывное (полное) или базолатеральное / латеральное мембранное окрашивание более чем 30% опухолевых клеток. Так, HER2 0 и HER2 1+ свидетельствует об отрицательном результате (отрицательном HER2-статусе), HER2 2+ – о неопределенном статусе, требующем обязательного уточнения методом FISH-/CISH-исследования in situ гибридизацией, на основании которой выявляется/не выявляется амлификация гена HER2. При ИГХ HER2-статуса с результатом 3+ HER2-статус в опухоли оценивается как положительный, не требует дополнительного проведения FISH-/CISH-исследования и является основанием для назначения таргетной терапии пациенту (рис. 1).

 

Рис. 1. ИГХ HER2-экспрессии в раке тела матки: клетки опухоли с положительной экспрессией HER2 3+: интенсивное непрерывное (полное) или базолатеральное/латеральное мембранное окрашивание опухолевых клеток. ×80. Микропрепарат из личного архива.

Fig. 1. IHC HER2 expression in uterine body cancer: tumor cells with positive HER2 expression 3+: intensive continuous (full) or basolateral/lateral membrane staining of tumor cells. ×80. The slide from the personal archive.

 

Описываются различные пороговые значения для ИГХ-оценки HER2-статуса в РЭ в зависимости от планируемого к назначению препарата. Так, для планируемого назначения препарата трастузумаб рекомендуется к использованию пороговое значение HER2 ИГХ 3+, выявляемое более 30% опухолевых клеток, или HER2-амплификация, выявленная в ходе FISH-исследования. При этом остается открытым вопрос о подходах к оценке в случаях гетерогенной HER2-экспрессии и о минимальном объеме опухоли (количестве опухолевых клеток или полей зрения), обязательном к ИГХ, т.е. как требуется оценивать и отражать в заключении наличие иного клона опухолевых клеток с иным вариантом HER2-экспрессии (рис. 2).

 

Рис. 2. ИГХ HER2-экспрессии в раке тела матки: сочетание очагов клеток опухоли с положительной экспрессией HER2 3+ (черная стрелка) и без экспрессии HER2 0. ×7,4. Микропрепарат из личного архива.

Fig. 2. IHC HER2 expression in uterine body cancer: combination of tumor cell foci with positive HER2 expression 3+ (black arrow) and without HER2 expression 0. ×7.4. The slide from the personal archive.

 

Важно отметить, что при ИГХ HER2 2+ (статус неопределенный) проводится исследование амплификации гена HER2 с применением гибридизации in situ (ISH) и формируется заключение о наличии или отсутствии HER-амплификации с учетом исследованных 20–40 опухолевых клеток. При этом нет унифицированного подхода к ISH-исследованию гетерогенных участков в опухоли.

Для планируемого назначения терапии трастузумабом дерукстеканом могут быть использованы более низкие пороговые значения для оценки HER2-статуса методом ИГХ как для оценки РЖ (разработанной группой ASCO-CAP) [45, 46]. При оценке HER2-статуса в РЖ экспрессия определяется в зависимости от объема опухоли и типа исследуемого материала: биопсийного или операционного тканевого материала. Так, при оценке HER2-экспрессии в биопсийном материале основываются на экспрессии кластера опухолевых клеток (5% и более), а при оценке в операционном материале пороговым значением является 10% и более опухолевых клеток. При этом характер экспрессии должен соответствовать: при HER2 0 – нет экспрессии; HER2 1+ – слабая едва различимая частичная мембранная экспрессия; HER2 2+ – слабая/умеренная полная, базолатеральная и латеральная мембранная экспрессия; HER2 3+ – выраженная полная, базолатеральная или латеральная мембранная экспрессия.

Таким образом, HER2-статус в опухоли оценивается поэтапно с применением ИГХ и, при необходимости, ISH-исследований. При этом не существует единого международного консенсусного алгоритма по ИГХ и FISH-/CISH-оценке HER2-статуса при различных солидных опухолях, который бы учитывал объем исследуемого материала (биопсию или операционный материал), наличие гетерогенных участков в опухоли (смешанных карцином эндометрия) или различных клонов опухолевых клеток с вариабельным статусом HER2-экспрессии, а также подходы к исследованию HER2-статуса вторичных опухолей (в метастазах) или в опухолевых очагах после лечения (в состоянии терапевтического патоморфоза).

Заключение

Рост заболеваемости РЭ диктует необходимость оптимизации терапии для агрессивных подтипов. Таргетная HER2-терапия, подтвердившая эффективность в исследованиях, стала новым стандартом для HER2-позитивных СерКа и карциносарком. Однако имеется ряд трудностей, среди которых сложности в достижении полной эффективности таргетной терапии при агрессивных подтипах РЭ, различные подходы к оценке HER2-статуса в опухоли. Перспективы связаны с комбинированными подходами и адаптацией лечения к молекулярным подтипам. Критически важным направлением будущих исследований является идентификация надежных предикторов ответа и механизмов резистентности к таргетной HER2-терапии. Ключевыми кандидатами для изучения выступают:

1. точный уровень экспрессии HER2 и ее пространственная/временная гетерогенность (особенно в свете данных об активности ADC при HER2-low);
2. сопутствующие геномные аберрации (такие, как специфические паттерны мутаций TP53, инактивация PTEN или амплификации других онкогенов);
3. активация альтернативных сигнальных путей (например, PI3K/AKT/mTOR), которые могут компенсировать ингибирование HER2.

Понимание приведенных факторов позволит прецизионно подбирать терапию и преодолевать резистентность.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы.

Disclosure of conflict of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Valeriya V. Saevets

Chelyabinsk Regional Clinical Centre for Oncology and Nuclear Medicine; South-Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2572-2408

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Chelyabinsk; Chelyabinsk

Nikita K. Kuzmin

Chelyabinsk Regional Clinical Centre for Oncology and Nuclear Medicine

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-4139-2046

Oncologist

Russian Federation, Chelyabinsk

Anna Y. Shamanova

Chelyabinsk Regional Clinical Centre for Oncology and Nuclear Medicine; South-Ural State Medical University

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9280-0608

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Chelyabinsk; Chelyabinsk

References

Supplementary files