Supportive care in oncology as a key to success. A review

Full Text

Введение

Онкологические заболевания остаются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности. Согласно актуальным данным ежегодно в мире регистрируется около 20 млн новых случаев рака и около 10 млн смертей среди пациентов с онкологическими заболеваниями. По демографическим прогнозам, к 2050 г. ожидается увеличение числа новых случаев рака до 35 млн [1].

Современные методы лечения онкологических заболеваний, включающие противоопухолевую лекарственную терапию (ПОЛТ), хирургическое лечение и лучевую терапию, обеспечивают значительное улучшение показателей выживаемости, однако практически все они сопровождаются высокой частотой развития нежелательных реакций (НР), требующих дополнительной медицинской помощи. Тип и выраженность НР зависят от выбранной схемы лечения, индивидуальных характеристик пациента и сопутствующей патологии. Среди наиболее распространенных НР отмечаются гастроинтестинальные расстройства, гематологические нарушения, кожные реакции, кардиотоксичность, а также нарушения со стороны печени и почек. В более тяжелых случаях НР при проведении ПОЛТ могут быть жизнеугрожающими, требуя неотложной медицинской помощи [2].

Нежелательные явления, возникающие в ходе терапии, оказывают выраженное негативное влияние на качество жизни (КЖ) пациента, затрагивая как физическое, так и психологическое и социальное благополучие [3, 4]. Среди наиболее распространенных симптомов, сопровождающих онкологические заболевания почти при любом режиме ПОЛТ, особое место занимают утомляемость и слабость. Согласно данным метаанализа 84 исследований, включающих 144 813 пациентов, распространенность указанных состояний варьировала в отдельных работах от 14 до 100%, а средняя распространенность составила 52%. Развитие выраженной утомляемости ассоциировалось с низкой физической работоспособностью, бессонницей, болью, психоэмоциональными нарушениями и чаще встречалось у женщин [5].

Нарушения пищеварения и снижение нутритивного статуса наблюдаются у 20–85% пациентов, получающих противоопухолевое лечение, и зависят от типа опухоли, стадии заболевания и характера проводимого лечения [6]:

• Мальдигестия развивается преимущественно вследствие недостаточной секреции пищеварительных ферментов или снижения поступления желчи в просвет кишечника. Клинически она проявляется стеатореей, метеоризмом, абдоминальной болью и дефицитом жирорастворимых витаминов.
• Мальабсорбция возникает вследствие повреждения эпителия тонкой кишки на фоне противоопухолевого лечения, а также после резекции участков кишечника. Мальдигестия может способствовать развитию мальабсорбции, поскольку непереваренные нутриенты не могут быть эффективно абсорбированы. Основные клинические проявления включают диарею, снижение массы тела и дефицит макро- и микронутриентов.
• Мальнутриция может развиваться как следствие мальдигестии и мальабсорбции на фоне повышенных метаболических потребностей, характерных для онкологических заболеваний, а также вследствие сниженного потребления пищи из-за изменения вкуса и пищевых привычек пациентов. Клинически проявляется прогрессирующей потерей массы тела, белково-энергетической недостаточностью, саркопенией, дефицитом нутриентов и общим снижением функционального статуса пациента.

Болевой синдром – еще одно значимое осложнение у пациентов с онкологическими заболеваниями. По данным метаанализа 2022 г., включающего 444 исследования, общая распространенность боли среди пациентов с онкологическими заболеваниями составила 44,5%, при этом от умеренной и сильной боли страдали 30,6% пациентов [7].

В этом контексте особую значимость приобретает комплексный подход к ведению пациентов онкологического профиля, предполагающий не только терапию основного заболевания, но и интеграцию персонализированной сопроводительной терапии на всех этапах медицинской помощи. Своевременная профилактика и контроль сопутствующих состояний способствуют не только улучшению общего состояния пациентов, но и повышению эффективности противоопухолевого лечения за счет увеличения приверженности и улучшения его переносимости. Поддерживающую терапию нужно инициировать на этапе постановки диагноза онкологического заболевания и последовательно продолжать в течение всего курса лечения, включая этапы реабилитации и паллиативной помощи [8–10].

Один из существенных факторов, препятствующих своевременному назначению сопроводительной терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями, – недостаточная осведомленность медицинских специалистов о возможностях самостоятельного контроля за НР, возникающими на фоне противоопухолевого лечения [11]. Многие состояния, сопутствующие лечению злокачественных новообразований (ЗНО), могут эффективно купировать непосредственно врачи-онкологи без необходимости дополнительной консультации. Тем не менее в реальной клинической практике нередки случаи, когда врач-онколог перенаправляет пациента к узким специалистам или терапевтам, что приводит к необоснованной задержке в получении необходимой медицинской помощи и повышению риска прогрессирования основного заболевания. Более того, при наличии быстроразвивающихся НР отсрочка в старте соответствующего лечения носит критический характер и оказывает существенное влияние на прогноз жизни пациента.

В противоположность онкологам, врачи общей практики могут быть недостаточно информированы относительно специфики ведения пациентов онкологического профиля. Согласно данным систематического обзора, включающего анализ 35 публикаций и обобщающего мнения более 10 тыс. специалистов первичного звена, ключевые барьеры для терапевтов в оказании медицинской помощи этой категории пациентов – высокая рабочая нагрузка, ограниченное время на консультацию, недостаточный уровень специфических знаний и практических навыков, сложности в своевременном отслеживании актуальных достижений в быстроразвивающейся онкологической практике. Дополнительными ограничивающими факторами выступают ожидания и предпочтения пациентов относительно характера и объема предоставляемой медицинской помощи, а также опасения медицинских работников, связанные с потенциальными судебно-медицинскими рисками [11].

Указанные проблемы подчеркивают необходимость внедрения эффективных моделей междисциплинарного взаимодействия, направленных на повышение качества ведения пациентов с онкологическими заболеваниями на всех этапах оказания медицинской помощи. С целью оптимизации и ускорения процесса назначения поддерживающей терапии у таких пациентов в обзоре представлена схема маршрутизации пациентов при наличии НР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и гепатобилиарной системы. В рамках разработанной нами схемы систематизированы основные типы НР, возникающих в ответ на противоопухолевое лечение, а также предложены способы коррекции гастроинтестинальных проявлений и гепатотоксичности.

Сопроводительная терапия у пациентов с осложнениями со стороны печени

Лекарственная токсичность противоопухолевых препаратов может проявляться в виде широкого спектра осложнений, которые можно классифицировать как неспецифические и специфические. В основе неспецифических осложнений химиотерапии (ХТ) лежит отсутствие избирательности повреждающего действия препаратов на ткани с высокой пролиферативной активностью, что приводит к поражению клеток кроветворной системы, эпителия слизистых оболочек, клеток репродуктивных органов, эпителия кожи и ее придатков [12, 13].

Для оценки тяжести осложнений ХТ и определения степени токсичности противоопухолевого лечения Национальным институтом онкологии США в 2017 г. предложены следующие критерии (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE v.5) [12, 13]:

• Степень 0 – нет изменений самочувствия и лабораторных данных.
• Степень 1 – минимальные изменения, не влияющие на общую активность больных. Лабораторные показатели изменены незначительно и не требуют коррекции.
• Степень 2 – умеренные изменения, нарушающие активность и жизнедеятельность больного и вызывающие заметные изменения лабораторных данных, требующие коррекции.
• Степень 3 – резкие нарушения, требующие активного симптоматического лечения, отсрочки или прекращения ХТ.
• Степень 4 – опасна для жизни, требует немедленной отмены ХТ.
• Степень 5 – летальный исход.

Гепатотоксичность – одно из серьезных осложнений ХТ, которое встречается, по данным разных авторов, у 12–80% пациентов. Риск гепатотоксичности возрастает при наличии сопутствующих заболеваний печени (вирусные гепатиты, жировая болезнь печени и др.), при применении высоких доз препаратов, сочетании нескольких гепатотоксичных агентов, а также у пациентов с ослабленным общим состоянием и нарушениями функции печени в анамнезе [14].

Лекарственное поражение печени (ЛПП) может быть вызвано как прямым (дозозависимым), так и непрямым (идиосинкразическим) действием препарата. Наиболее выраженную гепатотоксичность демонстрируют схемы, включающие препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антрациклины (доксорубицин), метотрексат, таксаны (паклитаксел, доцетаксел) и ингибиторы иммунных контрольных точек (анти-PD-1/PD-L1). В ряде случаев гепатотоксичность становится дозолимитирующим фактором, требующим модификации схемы лечения или временной отмены терапии [14–16].

Клинический диагноз ЛПП может быть установлен врачом-онкологом на основании анализа лекарственного анамнеза, клинических проявлений, динамики изменений биохимических маркеров функции печени, а также после исключения иных возможных причин поражения печени. При необходимости может быть рекомендована биопсия печени с патоморфологическим исследованием биоптата печени. Диагностика ЛПП включает оценку времени между началом терапии и развитием симптомов, клиническое течение заболевания, наличие факторов риска, исключение других патологий и учет данных о гепатотоксичности препарата [17, 18].

Подозрение на ЛПП следует рассматривать при наличии следующих критериев [17, 18]:

• повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН);
• или повышение уровня связанного билирубина более чем в 2 раза выше ВГН;
• или сочетанное повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и общего билирубина, при котором хотя бы один из показателей превышает 2 ВГН.

Купирование НР со стороны печени в ходе ПОЛТ может быть достигнуто за счет снижения дозы химиопрепарата или отсрочки очередного курса ХТ. Однако подобные меры сопряжены с существенными рисками. Снижение интенсивности лечения приводит к уменьшению дозовой плотности терапии, что негативно сказывается на контроле за опухолевым процессом, способствует повышению риска прогрессирования заболевания и летального исхода. Согласно данным клинических исследований несоблюдение запланированных режимов дозирования ХТ ассоциируется с увеличением риска рецидива и смерти от онкологического заболевания в 1,5–2 раза [19–21].

Поскольку отмена или значительное снижение дозы ХТ негативно влияют на исходы лечения, пациентам с онкопатологией необходима специальная терапия для сохранения нормальной функции печени. Наиболее хорошо изучено антиоксидантное и гепатопротекторное действие S-аденозилметионина – метаболически плейотропного донора метильной группы. У пациентов с ЗНО и гепатотоксичностью на фоне ПОЛТ адеметионином в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед снижалась активность печеночных аминотрансфераз более чем на 50%, лактатдегидрогеназы – более чем на 30% [22]. Степ-терапия адеметионином у пациентов онкологического профиля с ЛПП способствовала нормализации лабораторных показателей (общий билирубин, аминотрансферазы, щелочная фосфатаза, γ-глутамилтранспептидаза) и быстрому разрешению клинических симптомов внутрипеченочного холестаза (желтухи, кожного зуда, утомляемости) [23].

Согласно практическим рекомендациям RUSSCO для лечения поражения печени, индуцированного противоопухолевыми препаратами, рекомендовано назначение S-аденозилметионина в дозе 800 мг/сут парентерально в течение 2 нед с последующим переходом на пероральный прием в дозе 800–1600 мг/сут. Длительность лечения составляет 3–6 мес в зависимости от динамики активности печеночных ферментов [18]. Кроме того, назначение адеметионина отмечено в Клинических рекомендациях Минздрава России в качестве препарата выбора при ЛПП у онкогематологических пациентов при применении курсов полиХТ с развитием цитолитического и холестатического синдромов, а также при проведении иммуносупрессивной терапии [17].

Помимо способности стимулировать регенерацию клеток печени, в ряде клинических исследований подтвержден антидепрессивный эффект адеметионина [24, 25]. Установлено, что терапия адеметионином приводит к достоверному снижению выраженности депрессивных симптомов, причем его эффективность превосходит плацебо и сопоставима с эффектами трициклических антидепрессантов. При этом препарат характеризуется более благоприятным профилем безопасности, что особенно важно для пациентов, получающих ПОЛТ. Учитывая высокий риск развития тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с онкопатологией, назначение адеметионина в составе сопроводительной терапии представляется патогенетически обоснованным [23, 26].

Отдельное внимание следует уделить поражениям печени на фоне иммунотерапии, возникающим вследствие нарушения иммунной толерантности и атаки здоровых гепатоцитов собственными T-лимфоцитами. Подробности об иммуноопосредованных реакциях и механизмах их развития далее представлены в отдельном блоке. Чаще всего у пациентов наблюдается иммуноопосредованный гепатит, который развивается в течение нескольких недель или месяцев после начала терапии. Данное состояние характерно для комбинации ингибиторов контрольных точек иммунного ответа анти-CTLA-1 + анти-PD-1. Кроме того, поражение печени на фоне иммунотерапии может быть обусловлено реактивацией хронических вирусных гепатитов или ЛПП, например при сопутствующей ХТ [27, 28].

Принципы терапии иммуноопосредованных поражений печени зависят от степени тяжести по CTCAE v.5 [14]. При поражении 1-й степени (АЛТ/АСТ в 1–3 раза выше ВГН, без симптомов) допустимо продолжение иммунотерапии при условии регулярного лабораторного контроля 1–2 раза в неделю. При поражении 2-й степени (повышение ферментов >3–5×ВГН) рекомендуется временно приостановить иммунотерапию и начать лечение системными глюкокортикостероидами в дозе преднизолона 0,5–1 мг/кг/сут. В более тяжелых случаях (3–4-я степень, АЛТ/АСТ>5×ВГН) иммунотерапию отменяют полностью, назначают высокие дозы преднизолона (1–2 мг/кг/сут) или внутривенный метилпреднизолон. При недостаточном ответе может потребоваться добавление иммуносупрессоров (микофенолата мофетила, азатиоприна), а в особо сложных ситуациях – ингибитора фактора некроза опухоли α инфликсимаба, с учетом потенциальной гепатотоксичности [27, 28].

Специфической профилактики иммуноопосредованных поражений печени нет. До начала терапии необходимо обязательно обследовать пациента на наличие маркеров вирусных гепатитов. В ходе терапии важен регулярный мониторинг печеночных ферментов каждые 2–4 нед. При подозрении на иммуноопосредованные поражения печени обосновано привлечение гастроэнтеролога или гепатолога для оценки состояния и выбора тактики лечения [27, 28].

Дополнительно в послеоперационном периоде необходимо учитывать высокий риск развития ЛПП у пациентов, одновременно получающих различные лекарственные препараты: антибиотики, анальгетики, антикоагулянты и гемостатики. Показано, что полипрагмазия значительно увеличивает вероятность гепатотоксических осложнений, что требует регулярного мониторинга активности печеночных ферментов и биохимических показателей функции печени [29]. В целях профилактики развития и лечения ЛПП и нарушений функции печени может быть рассмотрено назначение гепатопротекторных препаратов, способствующих процессам регенерации гепатоцитов и поддерживающих их нормальный метаболизм [18].

Сопроводительная терапия у пациентов с осложнениями со стороны ЖКТ

ХТ нередко сопровождается развитием широкого спектра желудочно-кишечных симптомов, включая запор, диарею, тошноту, рвоту, мальабсорбцию, диспепсию и абдоминальную боль. По данным клинических исследований, НР со стороны ЖКТ на фоне стандартных режимов ХТ регистрируются приблизительно у 40% пациентов. При применении высоких доз химиопрепаратов или агрессивных схем комбинированной терапии частота таких осложнений возрастает и может достигать практически 100% [27]. Основные осложнения со стороны ЖКТ и печени и методы их коррекции у пациентов с онкологическими заболеваниями представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Обзор осложнений со стороны ЖКТ и печени и методов их коррекции у пациентов с онкологическими заболеваниями

Table 1. Overview of gastrointestinal and hepatic complications and their management in patients with malignancies

Клиническая ситуация / осложнение	Частота / клинические последствия	Сопроводительная терапия	Дозировки / практические примечания
Желудочно-кишечные симптомы на фоне ХТ (диарея, мальабсорбция, диспепсия)	До 40% пациентов (при высоких дозах – ~100%).  Увеличивают риск нутритивной недостаточности и прерывания ХТ	Коррекция питания, ранний скрининг нутритивного статуса  ФЗТ капсулами панкреатина с минимикросферами	Липаза для улучшения пищеварения 10–20 тыс. ЕД на основной прием пищи  При стеаторее/ЭНПЖ: от 40 тыс. ЕД на основной прием пищи, 20–25 тыс. ЕД на перекус
Мальнутриция/кахексия/саркопения	От 20 до 70% пациентов (в зависимости от типа опухоли и лечения)	Высокобелковые сиппинги/смеси  Парентеральное/смешанное питание при выраженных нарушениях	Целевые калории и белок рассчитывает нутрициолог/диетолог; пересматривать после каждого курса ХТ  Липаза для улучшения пищеварения 10–20 тыс. ЕД на основной прием пищи  При стеаторее/ЭНПЖ: от 40 тыс. ЕД на основной прием пищи, 20–25 тыс. ЕД на перекус
Запор (ХТ, опиоиды)	Частое осложнение, ассоциировано с ↑ общей смертности и сердечно-сосудистых рисков	Лактулоза – препарат 1-й линии по рекомендациям RASSC	Лактулоза 15–45 мл/сут длительно (нет привыкания)  Клетчатка 25–35 г/сут и физическая активность – по переносимости
Гепатотоксичность ХТ (цитолитический/ холестатический синдромы)	Частая причина коррекции/отсрочки доз ХТ	Гепатопротекторы (адеметионин)	Степ-терапия: адеметионин 800 мг/сут внутривенно 2 нед, затем 800–1600 мг/сут per os; курс от 3–6 мес
Иммуноассоциированный гепатит	1–10% пациентов:  Риск жизнеугрожающей печеночной недостаточности  Причина отмены иммунотерапии, отсрочка ХТ	Глюкокортикоиды	2-я степень: преднизолон 0,5–1 мг/кг/сут,  3–4-я степень: преднизолон 1–2 мг/кг/сут или метилпреднизолон внутривенно
Тошнота и рвота на фоне ХТ	50–90% пациентов:  Существенное снижение КЖ  Причина отказа/отсрочки лечения	Противорвотные препараты:  Антагонисты 5-HT3-рецепторов  Глюкокортикостероиды  Антагонисты NK1-рецепторов  Блокаторы рецепторов допамина  Бензодиазепины  Нейролептики	Индивидуальные схемы профилактики и лечения тошноты и рвоты в соответствии с профильными рекомендациями

 

Нарушения функции ЖКТ приводят к снижению поступления и усвоения питательных веществ, потере массы тела, нарушению водно-электролитного баланса и ухудшению общего состояния пациентов. При длительном течении данного процесса формируется нутритивная недостаточность, что дополнительно ослабляет организм и снижает его способность противостоять опухолевому процессу. Эти факторы, в свою очередь, увеличивают риск токсичности последующих курсов ХТ, удлиняют периоды реабилитации между циклами и могут потребовать изменения дозировки препаратов или временного прекращения лечения, что отрицательно влияет на общий прогноз заболевания.

Мальнутриция – распространенное осложнение у пациентов с онкологическими заболеваниями: по различным оценкам, оно встречается у 20–85% больных. Частота мальнутриции зависит от типа опухоли, стадии заболевания, возраста пациента и проводимого лечения [6, 28, 30, 31]. Особенно высок ее риск при опухолях ЖКТ, поджелудочной железы (ПЖ), головы и шеи, а также легких [32].

Причинами нутритивной недостаточности у пациентов с онкологическими заболеваниями могут быть как нарушения пищеварения (мальдигестия) и всасывания (мальабсорбция), так и повышенные метаболические потребности организма. На фоне противоопухолевого лечения могут изменяться пищевые привычки пациентов и снижаться аппетит, что может также приводить к мальнутриции. Системное воспаление, обусловленное высвобождением провоспалительных цитокинов, также способствует развитию мальнутриции, приводя к повышенному катаболизму мышечного белка [6, 28, 30, 31].

Клинические проявления мальнутриции – белково-энергетическая недостаточность, дефицит макро- и микронутриентов, утомляемость и общая слабость. В отсутствие своевременной коррекции мальнутриция может прогрессировать до кахексии и саркопении – состояний, характеризующихся выраженной потерей массы тела и мышечной ткани. Эти нарушения значительно ухудшают переносимость ПОЛТ, повышают риск развития НР и ассоциированы со снижением общей выживаемости. По данным литературы, до 20% летальных исходов среди пациентов с онкологическими заболеваниями напрямую связаны с последствиями нутритивной недостаточности, а не с самим злокачественным процессом [33].

С целью коррекции нутритивного статуса и улучшения пищеварения у пациентов онкологического профиля рекомендуется назначить ферментозаместительную терапию (ФЗТ) в дозе 10–20 тыс. ЕД на основной прием пищи [30]. Назначение ФЗТ особенно актуально в период подготовки и проведения ХТ или другого противоопухолевого лечения. При стеаторее и других клинических признаках экзокринной недостаточности ПЖ (ЭНПЖ) пациентам рекомендованы более высокие дозы: от 40 тыс. ЕД липазы на основной прием пищи, 20–25 тыс. ЕД липазы на перекус или небольшой прием пищи [3, 30].

Диагноз ЭНПЖ основывается на сочетании клинической картины (стеаторея, вздутие живота, потеря веса, снижение аппетита) и снижения показателей нутритивного статуса (гипоальбуминемия, дефицит жирорастворимых витаминов). При поражении паренхимы ПЖ также отмечается снижение уровня фекальной эластазы-1 [34].

Первичная ЭНПЖ обусловлена прямым поражением тканей ПЖ, например при хроническом панкреатите или муковисцидозе. У пациентов онкологического профиля первичная ЭНПЖ может развиваться в результате инвазии ЗНО в паренхиму ПЖ или после ее резекции [35]. Также возможно лекарственно-индуцированное поражение ПЖ на фоне ПОЛТ ввиду прямой токсичности препаратов или иммуноопосредованных реакций, которые приводят к разрушению ацинарных клеток ПЖ. Наиболее часто такие нарушения встречаются при терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, препаратами платины, L-аспарагиназой [36].

Ферментная недостаточность ПЖ может возникать не только после операций, непосредственно затрагивающих орган (например, панкреатодуоденальной резекции или дистальной панкреатэктомии при ЗНО), но и после внепанкреатических вмешательств, включая гастрэктомию и эзофагэктомию [30]. В таких случаях при опосредованном влиянии на функцию ПЖ развивается вторичная ЭНПЖ. Кроме хирургических операций, вторичная ЭНПЖ может быть спровоцирована воспалительными заболеваниями слизистых оболочек (дуоденит, мукозит), которые приводят к нарушениям стимуляции панкреатической секреции. Эти состояния особенно часто сопутствуют ПОЛТ рака ЖКТ, рака ПЖ и гематологических ЗНО [37]. Нарушения нутритивного статуса, часто наблюдаемые у пациентов с онкологическими заболеваниями, могут приводить к дальнейшей нейроэндокринной дисрегуляции процесса пищеварения и вторичной ЭНПЖ.

Клиническое течение ЭНПЖ на ранних стадиях может быть практически бессимптомным, проявляясь лишь признаками нутритивной недостаточности, такими как постепенное снижение массы тела и общая слабость. По мере прогрессирования появляются выраженные желудочно-кишечные симптомы – стеаторея, диарея, метеоризм, абдоминальная боль и ощущение тяжести после еды. Следует учитывать, что клинические проявления ЭНПЖ нередко схожи с симптомами прогрессирующего онкологического заболевания или с осложнениями ПОЛТ, что затрудняет своевременную диагностику и коррекцию этого состояния [30].

Наличие ЭНПЖ у пациентов онкологического профиля ассоциируется с ухудшением клинического прогноза, снижением выживаемости, а также снижением переносимости и эффективности проводимого противоопухолевого лечения [30, 38, 39]. В связи с этим ранняя диагностика и своевременная коррекция ЭНПЖ признаны важнейшими компонентами комплексного ведения такой категории пациентов. Для коррекции ЭНПЖ рекомендована ФЗТ в дозе 40–75 тыс. ЕД липазы на основной прием пищи. При наличии симптомов возможно назначение ФЗТ эмпирически на 4–6 нед с последующей оценкой эффективности [30, 40]. Наибольшую клиническую эффективность демонстрируют препараты панкреатина в форме минимикросфер <2 мм в диаметре, так как минимальный размер частиц обеспечивает наиболее физиологичный процесс пищеварения.

Частое осложнение со стороны ЖКТ у пациентов с онкологическими заболеваниями – запор, распространенность которого может достигать 90% [41]. Запор может развиваться как на фоне ХТ, так и вследствие механических нарушений проходимости кишечника, обусловленных опухолевым процессом. Кроме того, существенная доля случаев связана с применением опиоидных анальгетиков, широко используемых для купирования выраженного болевого синдрома при ЗНО [42]. Согласно ряду исследований наличие запора ассоциировано не только со снижением КЖ пациентов, но и с повышением риска смертности от всех причин, а также увеличением частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [43].

Для разрешения запоров традиционно рекомендуется диетотерапия с включением в рацион повышенного количества растительных волокон (клетчатка 25–35 г/сут) и увеличение уровня физической активности. Однако реализация этих мер у онкологических пациентов зачастую затруднена ввиду слабости, сниженной толерантности к физическим нагрузкам, анорексии, кахексии и особенностей течения основного заболевания.

Согласно рекомендациям Общества специалистов поддерживающей терапии в онкологии (RASSC) в качестве одного из препаратов 1-й линии рекомендуется назначение лактулозы в дозе 15–45 мл/сут. Лактулоза способствует увеличению объема и размягчению содержимого кишечника, стимулирует перистальтику и нормализует частоту стула [3, 44]. Препарат обладает благоприятным профилем безопасности и может применяться в течение длительного времени без развития НР и привыкания, характерных для некоторых слабительных средств. Лактулоза обладает низким риском межлекарственного взаимодействия, так как она практически не всасывается в системный кровоток и действует преимущественно в кишечнике. Эффективное лечение запора и своевременное назначение слабительных средств способствуют значительному улучшению КЖ по сравнению с пациентами, получающими только базовую ПОЛТ [45].

Осложнения со стороны других органов и систем

Помимо НР со стороны ЖКТ и печени, лекарственная токсичность противоопухолевых препаратов может проявляться в виде широкого спектра нарушений функций других органов и систем. К гематологическим токсическим эффектам ХТ относят анемию, тромбоцитопению и нейтропению. Негематологические осложнения ХТ включают [3, 4]:

• почечную дисфункцию;
• нарушения функции эндокринной системы;
• инфузионные реакции;
• инфекционные осложнения;
• дерматологическую токсичность;
• алопецию;
• кардиотоксичность;
• легочные осложнения;
• нейротоксичность (периферические нейропатии, запоры, боль и когнитивные нарушения).

Все эти осложнения и НР, несомненно, требуют пристального внимания со стороны онкологов, терапевтов и узких специалистов. Для контроля НР у пациентов онкологического профиля можно ориентироваться на руководства RUSSCO, в которых изложены основные принципы назначения сопроводительной терапии [3, 4].

Иммуноопосредованные нежелательные реакции у пациентов с онкологическими заболеваниями

Иммуноопосредованные НР (иоНР) – это особый тип осложнений ПОЛТ, которые развиваются из-за гиперактивации иммунной системы на фоне применения иммуномодулирующих препаратов, в первую очередь ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4).

Основные механизмы патогенеза иоНР включают нарушение периферической иммунной толерантности, перекрестную активацию Т-лимфоцитов против антигенов опухоли и нормальных тканей, повышенную продукцию провоспалительных цитокинов, активацию гуморального звена иммунной системы, а также нарушение регуляции Т-регуляторных клеток. Дополнительно развивается иммунное воспаление с вовлечением местных тканевых факторов, что усиливает повреждение органов и тканей [46].

Степень тяжести иоНР варьируется от легких желудочно-кишечных и кожных симптомов до тяжелых воспалительных реакций во всех органах и системах. На фоне применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа наиболее часто (>10% пациентов) развиваются кожные реакции, включая зуд и сыпь, утомляемость, колиты и диарею. Распространенные иоНР (1–10% пациентов) включают пневмониты, анемию, гипофизиты, гипертиреоидиты, гипотиреоидиты, витилиго, артралгии и миалгии. Редкие осложнения (<1% пациентов) представлены гепатитами, нефритами, миокардитами, нейтропенией, сахарным диабетом 1-го типа, панкреатитом, увеитами и различными гематологическими нарушениями. Чаще всего развиваются иоНР 1–2-й степени, однако у ≥10% пациентов, получающих ингибиторы CTLA-4, развиваются желудочно-кишечные осложнения 3–5-й степени. На фоне монотерапии анти-PD-1 и анти-PD-L-1 иоНР 3–5-й степени развиваются у <5% пациентов [47–51].

Сразу после введения препарата или спустя длительное время после окончания ПОЛТ могут возникать иоНР, что осложняет своевременное назначение сопроводительной терапии [46].

На фоне применения ингибиторов контрольных точек может развиваться гепатотоксичность. Согласно рекомендациям RUSSCO для лечения НР со стороны печени на фоне иммунотерапии (см. табл. 1), помимо терапии глюкокортикостероидами, также рекомендуется диетотерапия, прием достаточного количества жидкости и применение гепатотропных препаратов, например адеметионина 800 мг 2 раза в сутки внутрь или 1 раз в сутки внутривенно [18, 52].

Маршрутизация пациентов с онкологическими заболеваниями для получения сопроводительной терапии

Важный шаг в оптимизации лечения пациентов онкологического профиля – разработка схемы маршрутизации для своевременного назначения сопроводительной терапии. Такая схема позволяет существенно сократить сроки получения необходимой медицинской помощи за счет четкой регламентации действий врача-онколога на различных этапах ведения пациента. Основная задача предложенной схемы маршрутизации заключается в формировании у врача четкого понимания, в каких клинических ситуациях необходимо направлять пациента на консультацию к профильному специалисту, а в каких случаях онколог может самостоятельно провести коррекцию осложнений в рамках своей компетенции.

Комплексный подход к терапии ЗНО предполагает эффективное междисциплинарное взаимодействие, включающее сотрудничество врачей-онкологов, терапевтов и узких специалистов (гастроэнтерологов, гепатологов, кардиологов и др.) при обязательной ориентации на индивидуальные особенности пациента и его потребности. Такой подход позволяет не только своевременно выявлять и устранять осложнения противоопухолевого лечения, но и способствует повышению КЖ пациентов, улучшению переносимости терапии и достижению лучших клинических исходов.

После принятия решения о начале ХТ и проведении 1-го курса пациент проходит повторную консультацию у врача-онколога, который ведет пациента на данный момент, с целью контрольного осмотра. В ходе визита врач собирает анамнез с акцентом на возможные жалобы и появление новых симптомов, а также анализирует результаты лабораторных и инструментальных исследований. На основании полученной информации врач оценивает состояние пациента и принимает решение о тактике дальнейшего ведения. В зависимости от клинической картины после 1-го курса ХТ возможно несколько вариантов дальнейших действий (рис. 1).

 

Рис. 1. Маршрутизация пациентов с онкологическими заболеваниями для получения сопроводительной терапии. Вариант 1: НР, которые отражены в клинических рекомендациях (RUSSCO), состояния, не требующие внимания специалиста узкого профиля. Примеры: гепатотоксичность ХТ, панкреатическая недостаточность, нутритивная недостаточность, сниженное потребление пищи (необходимость улучшения пищеварения), нарушения стула (запор, диарея). Вариант 2: тяжелая патология, требующая привлечения узкого специалиста. Примеры: иоНР 3–4-й степени, системная терапия гепатоцеллюлярной карциномы, обострение аутоиммунных, наследственных заболеваний печени.

Fig. 1. Routing patients with cancer to receive supportive care. Option 1: Adverse reactions, addressed in clinical guidelines (RUSSCO), conditions that do not require the intervention of a specialist. Examples: hepatotoxicity of chemotherapy, pancreatic insufficiency, nutritional insufficiency, reduced food intake (need to improve digestion), stool disorders (constipation, diarrhea). Option 2: Severe disorders requiring the involvement of a specialist. Examples: Immune-mediated adverse reactions of grade 3–4, systemic therapy for hepatocellular carcinoma, exacerbation of autoimmune and hereditary liver diseases.

 

В случае ответа на лечение, при отсутствии выраженных осложнений и хорошей переносимости ХТ целесообразно продолжение основного курса ПОЛТ с проведением регулярных контрольных осмотров до его завершения.

При возникновении НР или иных осложнений требуется первичная оценка их тяжести. В случаях, когда НР не представляют угрозы для жизни и не требуют вмешательства узких специалистов (например, нарушения стула, умеренные проявления гепатотоксичности), предпочтительно самостоятельное назначение сопроводительной терапии врачом-онкологом. Такой подход позволяет минимизировать задержки в оказании необходимой помощи и продолжить основное лечение в оптимальные сроки. Несмотря на отсутствие национальных клинических рекомендаций Минздрава России по вопросам ведения сопутствующих состояний у пациентов с онкологическими заболеваниями, в руководствах RUSSCO изложены основные принципы коррекции НР, которые могут быть применены непосредственно врачами-онкологами и врачами других специализаций [3, 4].

В случае развития осложнений, требующих специализированного подхода, необходимо направление пациента на консультацию к соответствующему узкому специалисту. Следует учитывать, что срок получения консультации может значительно варьировать в зависимости от условий оказания медицинской помощи, будь то государственное или частное учреждение здравоохранения. Тем не менее междисциплинарное взаимодействие крайне важно при возникновении тяжелых осложнений противоопухолевого лечения. Например, при иоНР 3–4-й степени, системной терапии гепатоцеллюлярной карциномы, обострении аутоиммунных, наследственных заболеваний печени необходимо обязательное привлечение гастроэнтеролога или гепатолога для комплексной оценки состояния пациента и корректировки терапии.

Для ряда острых и жизнеугрожающих состояний у пациентов с онкологическими заболеваниями алгоритмы оказания медицинской помощи регламентируются соответствующими приказами уполномоченных федеральных органов исполнительной власти в рамках закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» Минздрава России [53]. В частности, это касается таких осложнений, как тромбоэмболия легочной артерии, острая кишечная непроходимость и массивные кровотечения, где маршрутизация пациента осуществляется в соответствии с утвержденными стандартами экстренной помощи.

Особое внимание должно уделяться пациентам онкологического профиля, у которых после завершения курса ХТ сохраняются долгосрочные или возникают отсроченные желудочно-кишечные НР. В таких случаях, если стартовой терапии, назначенной врачом-онкологом, недостаточно, ведение пациентов и назначение сопроводительной терапии чаще всего переходит в зону ответственности терапевтов или гастроэнтерологов. Эффективное оказание помощи требует повышения осведомленности врачей общей практики и узких специалистов о возможностях поддерживающего лечения с учетом онкологического заболевания в анамнезе, а также особенностей течения побочных эффектов противоопухолевого лечения.

Заключение

Пациенты с онкологическими заболеваниями должны находиться в особом фокусе внимания медицинских специалистов на всех этапах лечения. Один из ключевых факторов, определяющих успешность терапии основного заболевания и минимизацию риска развития НР, – реализация пациентоориентированного подхода, предполагающего индивидуализацию медицинской помощи с учетом потребностей каждого больного.

В соответствии с принципами, изложенными Международной ассоциацией поддерживающей терапии в онкологии (Multinational Association of Supportive Care in Cancer – MASCC), поддерживающая терапия играет фундаментальную роль в ведении пациентов с онкологическими заболеваниями и включает следующие положения [54]:

• Поддерживающая терапия направлена на повышение КЖ пациентов и достижение максимальной эффективности противоопухолевого лечения.
• Она должна быть интегрирована на всех этапах лечения – от постановки диагноза и активной терапии до реабилитационного периода, а также проводиться в рамках паллиативной и терминальной помощи.
• Комплексный подход к поддерживающей терапии предполагает учет личных предпочтений пациента, привлечение членов семьи и социального окружения для создания системы всесторонней поддержки.
• Поддерживающая терапия является неотъемлемым правом каждого пациента с онкологическими заболеваниями, вне зависимости от характера опухоли, стадии заболевания или выбранной тактики лечения, и должна быть обеспечена во всех онкологических и профильных медицинских учреждениях.

В связи с этим на врачах-онкологах лежит ответственность за своевременное назначение и контроль эффективности сопроводительной терапии. При возникновении НР предпочтительно, чтобы онколог, обладая необходимыми знаниями и компетенциями, самостоятельно осуществлял коррекцию состояния пациента, тем самым сокращая сроки оказания помощи. В случаях, требующих консультации узких специалистов или врачей общей практики, необходимо обеспечить, чтобы назначение поддерживающей терапии не откладывалось до получения дополнительных заключений.

Минимизация сроков маршрутизации пациента, организация четкого взаимодействия между различными уровнями медицинской помощи и постоянное обеспечение доступа к поддерживающей терапии – важнейшие условия улучшения КЖ и повышения общей выживаемости пациентов с онкологическими заболеваниями.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Oleg A. Gladkov

LLC Evimed

Author for correspondence.
Email: gladkovoa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1367-2079

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Chelyabinsk

Alexey V. Chzhao

EMC Medical School; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Herzen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: gladkovoa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0204-8337
SPIN-code: 1101-6874

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Liubov Y. Vladimirova

National Medical Research Center of Oncology

Email: gladkovoa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4822-5044
SPIN-code: 4857-6202

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Rostov-on-Don

Dina D. Sakaeva

Bashkir State Medical University; Mother and Child Clinical Hospital Ufa

Email: gladkovoa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4341-6017

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Ufa; Ufa

Polina S. Feoktistova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

Email: gladkovoa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0340-7119
SPIN-code: 9638-4788

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Irina A. Koroleva

Medical University REAVIZ

Email: gladkovoa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1836-0851
SPIN-code: 6733-5815

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Samara

Igor G. Bakulin

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: gladkovoa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6151-2021
SPIN-code: 5283-2032

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files