Adjuvant targeted therapy in patients with skin melanoma: evidence from Russian real-world clinical practice (RATIONALE study)

Full Text

Введение

Пациентам с меланомой кожи (МК) III стадии с наличием мутации в гене BRAF после радикального хирургического лечения (ХЛ) может быть назначена адъювантная таргетная терапия (АТТ) с целью снижения риска рецидива заболевания и улучшения выживаемости. Доказательной базой для включения АТТ в клинические рекомендации (КР) многих национальных и международных научных сообществ послужили результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования (РКИ) комбинации дабрафениба и траметиниба в качестве АТТ у пациентов с МК после радикального ХЛ COMBI-AD [1]. В исследование COMBI-AD включены 870 пациентов с операбельной МК III стадии (согласно TNM 7-й версии – IIIА/B/C стадии). После радикального ХЛ 438 пациентов с МК получали АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба, 432 – плацебо. Продолжительность лечения составила 1 год. Вне зависимости от подстадии однолетняя безрецидивная выживаемость (БРВ) для всех включенных пациентов составила 88%, двухлетняя – 67%, трехлетняя – 59%, пятилетняя – 52%, восьмилетняя – 50%, однолетняя выживаемость без отдаленных метастазов (ВБОМ) – 71%, трехлетняя – 65%, пятилетняя – 64%, восьмилетняя – 63%, однолетняя общая выживаемость (ОВ) – 97%, трехлетняя – 86%, пятилетняя – 79%, восьмилетняя – 71% [1–3]. ОВ в течение 8 лет составила 71% в группе лечения и 65% в группе плацебо (отношение рисков – ОР 0,80, 95% доверительный интервал – ДИ 0,62–1,01; p=0,063). При проведении подгруппового анализа в зависимости от подтипа мутации оказалось, что при мутации V600E более значимо снижался риск смерти (ОР 0,75, 95% ДИ 0,58–0,96).

Безусловно, РКИ позволяют получить убедительные и достоверные доказательства эффективности исследуемых лекарственных препаратов (ЛП), чему способствуют, в том числе, проспективный характер РКИ, заранее заданные, четко определенные исходы, рандомизация и наличие группы контроля, а также непредвзятость оценки эффективности действия ЛП, обусловленная ослеплением исследования. Вместе с тем результаты РКИ не всегда воспроизводятся в условиях реальной клинической практики (РКП). Популяция пациентов в реальности может сильно отличаться от популяции больных, участвующих в РКИ и соответствующих строгим критериям включения [4–7]. Кроме того, режим применения ЛП в КП (дозирование, прерывание лечения, досрочное прекращение лечения) может отличаться от процедур, используемых в клинических испытаниях.

Данные, полученные в рутинной КП, важны для оценки возможности экстраполяции результатов РКИ на реальную популяцию пациентов. Доказательства, собранные в условиях РКП, позволяют получить уточненные данные по эффективности и переносимости терапии, в том числе у разных групп пациентов, иногда охватывая долгосрочные результаты лечения, сравнение различных его вариантов, выявление редких нежелательных явлений (НЯ) [4–7].

В последние годы опубликованы результаты нескольких крупных зарубежных исследований РКП, направленных на оценку эффективности АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба у пациентов с МК после радикального ХЛ.

В 2023 г. польскими исследователями выполнен анализ эффективности и безопасности АТТ у 248 пациентов с III–IV стадиями МК согласно AJCC 8 в условиях РКП. Так, 101 пациент получал АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба [4]. Двухлетняя БРВ составила 66% [4] (соответствует данным РКИ – 67% [1]), двухлетняя ОВ – 88% [4]. В этом же году опубликованы результаты исследования X. Bai и соавт., проанализировавших данные 598 пациентов с МК IIIА-D стадий с мутацией BRAF V600, из которых 393 получали АТТ дабрафенибом и траметинибом [5]. Выявлено, что одно-, двух- и трехлетняя БРВ составили 92,7, 75,3 и 63,1% соответственно [5], что превосходило аналогичные показатели в исследовании COMBI-AD (88, 67 и 59% соответственно) [1]. Показатель трехлетней ОВ соответствовал данным РКИ – 86% [1, 5].

Можно отметить исследование эффективности ТТ и иммунотерапии (ИТ) в условиях РКП, результаты которого представлены E. Livingstone и соавт. в 2022 г. на конференции ASCO. В исследовании участвовали 114 пациентов с МК IIIA-D стадии (по классификации AJCC 8), получавших послеоперационную АТТ. При медиане наблюдения 25,3 мес отдаленные рецидивы развились у 35% (40/114). Среди 40 человек с рецидивом медиана времени от начала АТТ до первого рецидива составила 17,6 мес (по всем 114 пациентам – не достигнута) [6].

Спустя 1 год на ASCO 2023 представлены результаты многоцентрового ретроспективного клинического исследования эффективности АТТ. В нем проанализированы данные 628 пациентов, 80 из которых получали АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба после резекции МК IIIА стадии (AJCC 8). Так, однолетняя БРВ составила 100%, двухлетняя – 98,5%. По показателям одно- и двухлетней ВБОМ результаты также были очень обнадеживающими: 100 и 100% соответственно [7].

В 2024 г. на ASCO коллегами из России доложены данные по сравнению АТТ и ИТ у пациентов с МК III стадии с мутацией в гене BRAF. Обновленные данные представлены в 2025 г. В исследовании РКП в группу ТТ включены 107 пациентов. Так, одно- и двухлетняя БРВ составили 88,8 и 63,1%, одно- и двухлетняя ОВ – 100 и 95,2% соответственно [8, 9].

Мы приводим результаты российского исследования RATIONALE в разделе АТТ. В исследовании оценены клинические исходы у пациентов с разными подстадиями операбельной МК и разными линиями метастатической МК, получающих комбинацию дабрафениба и траметиниба. В статье мы обсуждаем данные, полученные у пациентов в процессе и после завершения АТТ. В условиях РКП получены данные по БРВ у российских пациентов с МК с мутацией BRAF V600 при лечении АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба. В ходе исследования получены данные по другим показателям эффективности (ОВ, ВБОМ), безопасности и качеству жизни (КЖ) пациентов с МК в период проведения АТТ после радикального ХЛ, а также подгрупповой анализ эффективности терапии (по показателям ОВ, БРВ, ВБОМ) в зависимости от стадии заболевания, оценено влияние различных характеристик пациентов (в том числе пола, возраста, типа мутации) на риски возникновения рецидива, изучена связь возраста пациентов с риском развития пирексии.

Цель исследования – оценка в условиях РКП эффективности АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба после радикального хирургического лечения у российских пациентов с BRAF V600 положительной МК.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Исследование RATIONALE (NCT05171374) – проспективное неинтервенционное (наблюдательное) многоцентровое исследование в условиях РКП. Пациенты посещали исследовательские центры в соответствии с обычной КП и проходили стандартные процедуры, обследования в соответствии с КР и решением врача. Продолжительность наблюдения в рамках исследования составила 1 год, что соответствует рекомендуемой продолжительности АТТ.

В исследование включали пациентов, которым уже ранее начата АТТ (дата включения в исследование была всегда позднее даты начала терапии – индексной даты, однако для исключения чрезмерного влияния ретроспективного характера исследования на набор введено ограничение индексной даты не более 8 нед до визита 1).

Характеристика пациентов

В исследование включали пациентов обоего пола в возрасте старше 18 лет с гистологически верифицированной операбельной МК III стадии или ее эквивалентом. Под этим подразумевались пациенты с поражением регионарных лимфоузлов и/или наличием транзитных или сателлитных метастазов вне зависимости от наличия первичной опухоли. Соответственно, в исследование допускали пациентов, у которых первичная МК удалена ранее, но у которых впоследствии появились удалимые метастазы в регионарных лимфатических узлах (ЛУ).

У всех пациентов должна была быть подтверждена мутация в гене BRAF в опухолевой ткани. Для подтверждения мутации допускали использование архивного биоматериала, в том числе из блоков первичной МК, если она была удалена ранее. Ограничений по давности проведения молекулярно-генетического исследования не установлено.

Ключевым условием включения было то, что на момент скрининга пациенты уже начали получать АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба по решению лечащего врача. При этом начало комбинированной терапии должно было предшествовать подписанию информированного согласия не более чем на 4 нед. Данное условие введено для сохранения проспективного характера сбора данных в исследовании.

Функциональный статус пациентов на момент включения по шкале ECOG должен был соответствовать 0–2 баллам. Все участники до включения в исследование предоставили добровольное письменное информированное согласие.

Критериями исключения стали: ожидаемая, по мнению исследователя, продолжительность жизни менее 3 мес; текущее участие в любом интервенционном клиническом исследовании с применением исследуемых или одобренных препаратов; наличие активного онкологического заболевания (кроме МК) на момент скрининга, за исключением радикально излеченного базальноклеточного рака кожи и рака шейки матки in situ.

Оценка эффективности АТТ

Первичной конечной точкой исследования стала однолетняя БРВ – время от индексной даты до даты первого задокументированного рецидива (или системного прогрессирования) или смерти по любой причине.

К дополнительным конечным точкам относили демографические данные, клинические характеристики пациентов, характеристики ответа заболевания на лечение: ОВ, ВБОМ, время (дней) с даты индексного события при лечении дабрафенибом и траметинибом (продолжительность лечения), частоту случаев прекращения терапии. В исследовании также оценивали изменения КЖ (по шкалам EORTC QLQ-C30/EQ-5D) и функционального статуса пациентов в период лечения, показатели безопасности терапии (частоту развития НЯ, связанных с лечением, долю пациентов и причины коррекции дозы дабрафениба и траметиниба, долю пациентов, прекративших лечение досрочно, причины прекращения терапии дабрафенибом и траметинибом).

Для отслеживания прогрессирования МК на фоне проведения АТТ после хирургического удаления МК в исследовании RATIONALE использовали позитронно-эмиссионную томографию, совмещенную с рентгеновской компьютерной томографией, при проведении которой обычно в качестве радиофармпрепарата использовали 18-фтордезоксиглюкозу, магнитно-резонансную томографию с внутривенным контрастным усилением препаратами на основе солей гадолиния, рентгеновскую компьютерную томографию, как правило, с внутривенным контрастным усилением, ультразвуковое исследование, рентгенографию (органов грудной клетки) и клиническую оценку для исключения прогрессирования на коже или появления новых кожных очагов. Выбор метода и частота оценки динамики отражают реальную практику в Российской Федерации.

Оценка КЖ

Следует отметить, что КЖ пациентов анализировали по нескольким опросникам, в том числе по опроснику EQ-5D, который оценивает статус здоровья на основании 5 шкал, связанных со следующими аспектами жизни: D1 – подвижность, D2 – самообслуживание, D3 – активность в повседневной жизни, D4 – боль или дискомфорт, D5 – беспокойство или депрессия. Каждый компонент разделен на 5 уровней в зависимости от степени выраженности показателей: 1 – наилучшая оценка, 5 – наихудшая.

Кроме того, КЖ оценивали по опроснику EORTC QLQ-C30. Среднее изменение в баллах в диапазоне 5–10 принимали за «незначительные» изменения (в лучшую либо худшую сторону), «умеренные» – 10–20 баллов, «очень значительные» – более 20 баллов.

Использовали пятибалльную шкалу ECOG для оценки общего состояния онкологического пациентa.

Статистический анализ

Поскольку стандартное применение ЛП, включая дозирование, прерывание лечения и досрочное его прекращение, в КП может отличаться от клинических испытаний, при расчете размера выборки рассмотрен наихудший сценарий со значением на уровне 50% (p=50% максимизирует изменчивость и, следовательно, приводит к более широкому ДИ 95%). Размер выборки рассчитывали на основании этих данных для получения расчетного значения БРВ за 12 мес с достаточной точностью (ширина 95% ДИ).

В течение двух лет планировалось включить в исследование 200 пациентов с операбельной BRAF+ МК III стадии.

Внутригрупповой анализ проводили с помощью непараметрического критерия Вилкоксона для связанных групп. Анализ выживаемости выполняли с помощью метода Каплана–Мейера. БРВ оценивали через 1, 6 и 12 мес. Оценку влияния ковариат на первичную точку эффективности проводили в отношении следующих переменных: возраст, индекс массы тела (ИМТ), исходные уровни ECOG, пол, тип мутации опухоли. Для непрерывных показателей, например ИМТ, возраст, риск развития рецидива оценивали по отношению к изменению соответствующего показателя на 1 величину единицы измерения, для подгрупп с исходным уровнем ECOG 1 и 2 – по отношению к подгруппе с ECOG 0, для подгруппы с типом мутации BRAF V600E – по отношению к подгруппе с неуточненным типом мутации BRAF V600. Уровень статистической значимости принят 0,05. Во всех случаях (ОВ, БРВ, ВБОМ) представлены кривые Каплана–Мейера, а также расчетные значения медианы времени и однолетней выживаемости, 95% ДИ. Для выполнения статистического анализа использовали программу Statistica (StatSoft, USA).

Ограничения исследования

Исследование имело ряд ограничений, характерных для любого проспективного неинтервенционного исследования в условиях РКП.

Ключевым ограничением стало то, что данные проспективно собирали из медицинской документации, формируемой в рутинном клиническом процессе, что создавало потенциальный риск неполноты, неточности или отсутствия некоторых сведений, а также риск различий в сроках проведения обследований, непосредственно влияющих на возможность оценки ранних рецидивов, поскольку ни одну из диагностических или мониторинговых процедур не предписывал протокол и не финансировал спонсор. Выбор методов оценки распространенности заболевания и частоту визитов пациентов полностью оставляли на усмотрение лечащего врача и определяли стандартами центра. Даже заполнение опросников по КЖ в реальности оставляли на усмотрение врача и применяли лишь в том случае, если в данном исследовательском центре это было частью рутинной практики.

Другим существенным ограничением следует считать относительно короткий период наблюдения, установленный первоначальной версией протокола. Безусловно, 12 мес наблюдения недостаточно для оценки отдаленных результатов лечения, в частности для анализа динамики заболевания после завершения 12-месячного курса лечения. Еще одним ограничением стало небольшое число пациентов в подгрупповых анализах.

Результаты

Оценены эффективность и безопасность АТТ дабрафенибом и траметинибом у 214 пациентов с МК с мутацией BRAF V600 после радикального ХЛ в интервале 12 мес от начала терапии, при этом хотя бы один визит последующего наблюдения проведен 213 пациентам.

Исходные демографические и клинические данные пациентов, включенных в исследование, приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Исходные демографические и клинические данные включенных в исследование пациентов с МК, получающих АТТ после радикального ХЛ

Table 1. Baseline demographic and clinical data of included patients with skin melanoma (SM) receiving adjuvant targeted therapy (ATT) after radical surgical treatment

Параметр	Пациенты, n=214
Пол, абс. (%)
мужской	91 (42,5)
женский	123 (57,5)
Возраст, лет (М±SD)	55,1±12,91
ИМТ (М±SD)	27,6±5,01
Эквивалент клинической стадии МК на момент начала терапии, абс. (%)
III (без уточнения)	1 (0,5)
IIIA	5 (2,3)
IIIB	31 (14,5)
IIIC	146 (68,2)
IIID	18 (8,4)
IV M1a после удаления	7 (3,3)
IV M1b после удаления	3 (1,4)
IV M1c после удаления	1 (0,5)
IV M1d после удаления	2 (0,9)
Толщина опухоли по Бреслоу (n=176), мм
Среднее	5,1
Медиана	4,0
Минимум	0,20
Максимум	30,0
Изъязвление, абс. (%)
Да	115 (53,7)
Нет	52 (24,3)
Нет данных	47 (22,0)
Прорастание капсулы, абс. (%)
Да	26 (12,1)
Нет	90 (42,1)
Нет данных	98 (45,8)
Локализация первичной опухоли, абс. (%)
Метастазы МК без выявленного первичного очага	18 (8,4)
Голова и шея	24 (11,2)
Туловище	100 (46,7)
Верхние конечности	22 (10,3)
Нижние конечности	50 (23,4)
Опухолевое поражение регионарных ЛУ, абс. (%)
1	108 (50,5)
2	40 (18,7)
3	14 (6,5)
4	9 (4,2)
Более 4	16 (7,5)
Нет данных	27 (12,6)
Локализация ЛУ с опухолевым поражением, абс. (%)
Шейные	21 (9,8)
Подмышечные	96 (44,9)
Подключичные	3 (1,4)
Подвздошные	4 (1,9)
Паховые	63 (29,4)
Не применимо / нет данных	27 (12,6)
Синхронность выявления метастазов в регионарных ЛУ с первичным диагнозом, абс. (%)
Синхронные	67 (31,3)
Несинхронные	131 (61,2)
Нет информации о дате регионарных метастазов или первичной опухоли	16 (7,5)
Тип BRAF мутации, абс. (%)
V600 (без уточнения)	67 (31,3)
V600E	142 (66,3)
V600K	4 (1,9)
Другая	1 (0,5)
Статуc ECOG, абс. (%)
0	147 (68,7)
1	66 (30,8)
2	1 (0,5)

 

Среди пациентов несколько чаще встречались женщины (n=123 [57,5%]). У большинства пациентов диагностирована МК стадий IIIB (n=47 [21,9%]) и IIIC (n=117 [54,7%]). Более чем у 1/2 пациентов (n=115 [53,7%]) первичная МК была изъязвлена. В большинстве случаев при молекулярно-генетическом тестировании обнаружена мутация BRAF V600E (n=142 [66,3%]). Важно отметить, что практически у каждого третьего (31,3%) пациента при диагностике не определен тип мутации V600. У одного из пациентов тип мутации и ее локус в гене BRAF не уточнены.

Эффективность АТТ

Медиана наблюдения за пациентами составила 12 (0,07–13) мес.

Основные показатели эффективности АТТ приведены в табл. 2.

 

Таблица 2. Показатели эффективности АТТ у пациентов с МК после радикального ХЛ

Table 2. Effectiveness of ATT in patients with SM after radical surgical treatment

Параметр	Значение, % (95% ДИ), n=214
Однолетняя БРВ	84 (80–90)
Однолетняя ВБОМ	86 (81–91)
Однолетняя ОВ	94 (90–97)

 

В проведенном исследовании не достигнуты медианы БРВ, ОВ и ВБОМ.

Однолетняя БРВ составила 84% (95% ДИ 80–90%). Оценка БРВ методом Каплана–Мейера (95% ДИ) проиллюстрирована на рис. 1.

 

Рис. 1. Анализ БРВ пациентов с МК, получающих АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба после радикального ХЛ, по методу Каплана–Мейера (95% ДИ).

Fig. 1. Relapse-free survival analysis in SM patients receiving ATT with a combination of dabrafenib and trametinib after radical surgical treatment according to the Kaplan–Meier 95% CI method.

 

Однолетняя ВБОМ составила 86% (95% ДИ 81–91%). Кривые Каплана–Мейера (95% ДИ), демонстрирующие ВБОМ, приведены на рис. 2.

 

Рис. 2. Анализ ВБОМ у пациентов с МК, получающих АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба после радикального ХЛ, по методу Каплана–Мейера (95% ДИ).

Fig. 2. Distant metastasis-free survival analysis in SM patients receiving ATT with a combination of dabrafenib and trametinib after radical surgical treatment, according to the Kaplan-Meier 95% CI method.

 

Однолетняя ОВ составила 94% (95% ДИ 90–97%). Соответствующие кривые Каплана–Мейера (95% ДИ) приведены на рис. 3.

 

Рис. 3. Анализ ОВ у пациентов с МК, получающих АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба после радикального ХЛ, по методу Каплана–Мейера (95% ДИ).

Fig. 3. Overall survival analysis in SM patients receiving ATT with a combination of dabrafenib and trametinib after radical surgical treatment according to the Kaplan-Meier 95% CI method.

 

Медиана продолжительности АТТ составила 365 (2–365) дней. Вероятность остаться на терапии в течение года достигла 87% (95% ДИ 82–91%). Курс по плану завершили 103 (48,1%) пациента, прекратили лечение досрочно 34 (15,9%), в том числе 11 (5,1%) – по причине непереносимости лечения, 9 (4,2%) – в связи с прогрессированием заболевания, 12 (5,6%) умерли, 2 (0,9%) отказались от продолжения лечения. Относительно 77 (36,9%) пациентов нет информации о завершении лечения. Из 12 умерших пациентов у 9 (75%) причиной смерти стало прогрессирование заболевания, у 1 (8,3%) – осложнение заболевания, у 1 (8,3%) – сопутствующее заболевание, у 1 (8,3%) причина смерти не определена.

В настоящем исследовании определены основные сайты метастазирования при прогрессировании МК на фоне АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба (рис. 4). Чаще всего метастазы появлялись в центральной нервной системе, на втором месте – в коже, регионарных ЛУ и мягких тканях.

 

Рис. 4. Локализация первого очага метастазирования при прогрессировании МК в исследовании RATIONALE.

Fig. 4. Localization of the first metastasis in SM progression in the RATIONALE study.

 

Влияние исходных характеристик пациентов на первичную точку эффективности

Подгрупповой анализ связи исходных характеристик пациентов, таких как возраст, ИМТ, исходный уровень ECOG, пол, тип мутации, с БРВ показал, что ни одна из характеристик не оказывала статистически значимого влияния на однолетнюю БРВ (табл. 3, рис. 5).

 

Рис. 5. ОР рецидива в течение 1 года наблюдения при различных исходных характеристиках пациентов с МК, получающих АТТ после радикального ХЛ.

Fig. 5. Relapse risk ratio during 1 year of follow-up with various baseline characteristics of SM patients receiving ATT after radical surgical treatment.

 

Таблица 3. Влияние исходных характеристик пациентов с МК, получающих АТТ после радикального ХЛ, на однолетнюю БРВ

Table 3. Effect of baseline characteristics of SM patients receiving ATT after radical surgical treatment on 1-year relapse-free survival

Параметр	β	ОР	95% ДИ	p
Возраст, инкремент на 1 ед. величины измерения, год	0,020	1,020	0,99–1,05	0,196
Пол женский vs мужской	-0,066	0,935	0,46–1,90	0,854
ИМТ, инкремент на 1 ед. величины измерения, кг/м2	-0,011	0,989	0,92–1,06	0,764
ECOG_1-2 vs ECOG_0	0,300	1,350	0,61–2,99	0,458
Мутация V600E vs V600, без дополнительного уточнения	-0,702	0,495	0,24–1,03	0,061

 

Эффективность АТТ у пациентов с различными стадиями МК

Эффективность АТТ значимо не различалась у пациентов с МК с разными стадиями или их эквивалентами (лог-ранговый тест; p=0,37); табл. 4, рис. 6.

 

Рис. 6. Анализ БРВ у пациентов с различными стадиями МК, получающих АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба после радикального ХЛ.

Fig. 6. Relapse-free survival analysis in patients with different stages of SM receiving ATT with a combination of dabrafenib and trametinib after radical surgical treatment.

 

Таблица 4. Показатели эффективности АТТ у пациентов с различными стадиями МК после радикального ХЛ

Table 4. Effectiveness of ATT in patients with different stages of SM after radical surgical treatment

Параметр	Стадия IIIB, % (95% ДИ), n=30	Стадия IIIC,% (95% ДИ), n=146	Стадия IIID,% (95% ДИ), n=18	Стадия IV резектабельная,% (95% ДИ), n=13
Однолетняя БРВ	82 (69–98)	86 (81–92)	72 (54–96)	83 (65–100)
Однолетняя ВБОМ	82 (69–98)	88 (83–93)	77 (60–100)	83 (65–100)
Однолетняя ОВ	100 (100–100)	94 (90–98)	78 (61–100)	100 (100–100)

 

У пациентов с МК стадий IIIB и IIIC АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба позволила достичь однолетней БРВ 82 и 86% соответственно, а однолетняя ОВ в указанных подгруппах составила 100 и 94% соответственно. В подгруппе пациентов с МК стадии IIID эффективность была несколько ниже: однолетняя БРВ – 72%, однолетняя ОВ – 78%. Особенно обращает на себя внимание высокая эффективность АТТ у пациентов с IV резектабельной стадией МК. Так, однолетняя ОВ составила 100%, а показатели однолетней БРВ и однолетней ВБОМ достигли 83 и 83% соответственно и тоже статистически значимо не различались.

Профиль безопасности АТТ

Для оценки безопасности проводимой терапии использовали критерии CTCAE v5.0 [10]. У пациентов, получающих курс АТТ дабрафенибом и траметинибом после хирургического удаления МК, зарегистрировано 96 НЯ (табл. 5). По нашим данным, в условиях РКП наиболее частым НЯ, как и по результатам РКИ, являлась пирексия (лихорадка), но частота ее встречаемости была значительно реже, чем по данным РКИ [1, 11]. В исследовании RATIONALE пирексия зарегистрирована у 14,0% пациентов. Интересно, что частота развития пирексии отличалась в зависимости от возраста пациентов. У пациентов 60 лет и младше частота развития пирексии составила 16,8%, в возрасте старше 60 лет – 7,4% (p<0,05).

 

Таблица 5. НЯ у пациентов с МК, получающих АТТ после радикального ХЛ, абс. (%)

Table 5. AEs in SM patients receiving ATT after radical surgical treatment, n (%)

НЯ	Любая степень	Связь с траметинибом/ дабрафенибом		1 – легкая	2 – умеренная	3 – тяжелая	4 – опасно для жизни	5 – смерть
		доля от n=214	доля по НЯ
Любые НЯ	96 (44,9)	83 (38,8)	83 (86,5)	29	56	9		2
Пирексия (лихорадка)	30 (14,0)	30 (14,0)	30 (31,3)	10	18	2
Сыпь, зуд, дерматит	14 (6,5)	14 (6,5)	14 (14,6)	4	10
Кардиотоксичность	8 (3,7)	7 (3,3)	7 (7,3)	1	6	1
Увеит	8 (3,7)	5 (2,3)	5 (5,2)	2	2	4
Тошнота	6 (2,8)	6 (2,8)	6 (6,3)		6
Узловая эритема	3 (1,4)	3 (1,4)	3 (3,1)	3
Анемия	2 (0,9)	2 (0,9)	2 (2,1)		2
Гепатотоксичность	2 (0,9)	2 (0,9)	2 (2,1)		2
Диарея	2 (0,9)	2 (0,9)	2 (2,1)		2
Колебания артериального давления	2 (0,9)	2 (0,9)	2 (2,1)		2
Острые респираторные вирусные инфекции	2 (0,9)	0 (0,0)	0 (0,0)	1	1
Патологии щитовидной железы	2 (0,9)	0 (0,0)	0 (0,0)			2
Тревожность, раздражительность	2 (0,9)	2 (0,9)	2 (2,1)	2
Алопеция	1 (0,5)	1 (0,5)	1 (1,0)	1
Артралгия	1 (0,5)	1 (0,5)	1 (1,0)	1
Лейкопения	1 (0,5)	1 (0,5)	1 (1,0)		1
Лимфостаз конечностей	1 (0,5)	1 (0,5)	1 (1,0)	1
Нарушение менструального цикла	1 (0,5)	1 (0,5)	1 (1,0)	1
Нейротоксичность	1 (0,5)	1 (0,5)	1 (1,0)		1
Новые злокачественные новообразования	1 (0,5)	1 (0,5)	1 (1,0)		1
Одышка	1 (0,5)	0 (0,0)	0 (0,0)		1
Пневмония	1 (0,5)	0 (0,0)	0 (0,0)					1
Повышенная чувствительность стоп, ладоней	1 (0,5)	0 (0,0)	0 (0,0)		1
Повышенный аппетит	1 (0,5)	1 (0,5)	1 (1,0)	1
Внезапная смерть	1 (0,5)	0 (0,0)	0 (0,0)					1
Снижение зрения	1 (0,5)	1 (0,5)	1 (1,0)	1

 

Вторыми по частоте (14,6% всех НЯ) были сыпь, зуд и дерматит. Большинство НЯ относились к легкой (1-й степени) и умеренной (2-й степени) силе тяжести по CTCAE v 5.0. Зарегистрировано всего 9 НЯ 3-й степени тяжести: 2 – пирексия, 1 – кардиотоксичность, 4 – увеит, 2 – патология щитовидной железы (деструктивный тиреоидит и гипотиреоз). Зарегистрированы 2 НЯ 5-й степени тяжести (пневмония и внезапная смерть), связь которых с приемом дабрафениба и траметиниба, по мнению исследователя, отсутствовала.

По причине НЯ, связанных с приемом дабрафениба, лечение прекращено у 6 (2,8%) пациентов, прерывание терапии – у 22 (10,3%), снижение дозы препарата – у 28 (37,4%). НЯ, связанные с приемом траметиниба, несколько чаще приводили к отмене препарата (24 [11,2%]), прерыванию лечения (7 [3,3%]) или снижению дозы траметиниба (16 [7,5%]).

Изменения КЖ и функционального статуса у пациентов, получающих АТТ

Количество пациентов, заполнивших опросники по КЖ, приведено в табл. 6. Средний балл КЖ пациентов по Визуальной аналоговой шкале на визите 1 составил 75,06, а к заключительному визиту вырос на 6 пунктов и достиг 81,09. Динамика баллов по шкалам опросника EQ-5D также была положительной и выросла с 0,90 на визите 1 до 0,93 к концу срока наблюдения. Небольшие изменения баллов по шкалам опросника EORTC QLC-C30 происходили как в большую (например, общее состояние здоровья, физическое состояние, ролевое, эмоциональное, когнитивное и социальное функционирование), так и в меньшую (утомляемость, тошнота, боль, потеря аппетита, запоры) сторону за время получения АТТ, но ни в одном случае эти изменения по средним показателям не достигли границы 5 баллов («незначительные изменения»).

 

Таблица 6. Данные о численности пациентов с МК, получающих АТТ после радикального ХЛ в исследовании RATIONALE, заполнивших опросники по КЖ

Table 6. Data on the number of SM patients receiving ATT after radical surgical treatment in the RATIONALE study who completed QoL questionnaires

Визит	Число пациентов, заполнивших опросники по КЖ
	состояние вашего здоровья (число пациентов)	индекс EQ-5D (число пациентов)	C30 SUMMARY
1	188	188	188
2	168	168	168
3	147	147	146
4	134	134	133
В конце исследования (EOS)	124	124	124

 

За время проведения АТТ число пациентов с ECOG 0 снизилось с 68,7 до 61,8%, число пациентов с ECOG 1 – с 30,8 до 29,7%, тогда как число пациентов с ECOG 2 выросло с 0,5 до 1,9%, а 6,6% человек умерли (ECOG 5). Указанные различия не достигали уровня статистической значимости. Последнее, согласно анализу безопасности, не было связано с принимаемой терапией.

Соответственно, проведение АТТ не снижало КЖ пациентов, а по ряду показателей демонстрировало тенденцию к его повышению.

Обсуждение

Настоящее исследование, основанное на данных РКП, демонстрирует высокую эффективность АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба (Д+Т) у российских пациентов с резектабельной МК с мутацией BRAF V600 эквивалентами III и IV стадии. Показатели однолетней ОВ (94%) и БРВ (84%) оказались хорошо сопоставимы с данными регистрационного исследования COMBI-AD [1, 2], что подтверждает воспроизводимость результатов эталонных клинических исследований в рутинной практике. Численное превосходство по показателю ВБОМ (86% против 71% в COMBI-AD) может быть связано с накопленным опытом управления НЯ, в первую очередь с пирексией, что согласуется с улучшенными результатами в исследовании COMBI-APlus [11].

Данные настоящего анализа перекликаются с результатами ретроспективного сравнительного исследования, выполненного в нашем центре [8]. В этой работе, включавшей 196 пациентов с МК III стадии и наличием мутации в гене BRAF, при медиане наблюдения 27 мес не выявлено статистически значимых различий в выживаемости между группами ТТ (n=93) и ИТ (n=103). Однако ключевым наблюдением стала выраженная тенденция к более ранним рецидивам в группе ИТ: на 12-й месяц доля пациентов без рецидива составила 67% против 91,4% в группе ТТ [8].

Соответственно, ТТ может обеспечивать более быстрый и эффективный контроль над микрометастатическим заболеванием в ранний послеоперационный период. Более длительный период наблюдения за пациентами в этом исследовании подтверждает данный тезис. При медиане наблюдения 36 мес медиана БРВ составила 40 мес в группе ТТ и 25 мес в группе ИТ. Отмечается статистически значимое снижение относительного риска рецидива и/или смерти в группе ТТ по сравнению с группой ИТ (ОР 0,7, 95% ДИ 0,51–0,98; p=0,036). Показатели одно-, двух- и трехлетней БРВ выше в группе ТТ по сравнению с ИТ и составили 88,5, 61,8 и 57,0% по сравнению с 57,4, 50,5 и 49,0% соответственно (данные не опубликованы). Следует отметить, что абсолютные различия наиболее выражены в первый год (31%) и снижались к третьему году (8% абсолютной разницы в пользу ТТ), что ставит закономерный вопрос о необходимости и возможности пролонгации АТТ.

Современный алгоритм выбора АТТ при МК III стадии основывается не на иерархии эффективности, а на индивидуальных факторах: прогностических характеристиках опухоли (высоком риске раннего рецидива), коморбидности пациента и профиле токсичности лечения. Наши данные вносят весомый вклад в формирование российской доказательной базы для принятия таких решений.

Важно отметить, что парадигма лечения локальной МК высокого риска в настоящее время стремительно эволюционирует. Если несколько лет назад речь шла лишь о выборе между адъювантными режимами после ХЛ, то теперь фокус сместился в сторону назначения предоперационного лечения – неоадъювантной системной терапии (НСТ). Данные международных исследований NADINA (комбинированная ИТ ипилимумабом и ниволумабом) [12] и SWOG S1801 (неоадъювантная монотерапия пембролизумабом с последующим продолжением монотерапии до 12 мес) [13] демонстрируют беспрецедентные показатели патоморфологического полного ответа (pCR) и улучшения БРВ. Приведенный глобальный тренд находит подтверждение в результатах первого российского многоцентрового анализа, включившего 77 пациентов, получавших НСТ [14]. В данном исследовании частота полного или почти полного патоморфологического ответа достигла 50,8%, а наличие ответа достоверно ассоциировалось с не достигнутой медианой БРВ против 14,4 мес в группе без ответа (p=0,014). В исследовании NADINA важным аспектом являлась возможность выбора тактики дальнейшего лечения пациентов. При достижении полного или частичного патоморфологического ответа возможно снизить интенсивность дальнейшего лечения в виде уменьшения адъювантной ИТ и уменьшения объема оперативного вмешательства, а при отсутствии патоморфологического ответа – изменить адъювантный этап лечения у пациентов с наличием мутации в гене BRAF и назначить им наиболее эффективную для них комбинированную АТТ.

Однако наиболее перспективными и потенциально меняющими практику являются исследования, направленные не только на улучшение выживаемости, но и на деэскалацию инвазивного ХЛ. В этом контексте важными представляются промежуточные результаты рандомизированного исследования III фазы BCD-217-3/NEO-MIMAJOR (NCT05751928). В данном исследовании пациенты с резектабельной МК III стадии рандомизированы в группу стандартной лимфодиссекции (ЛД) с последующей адъювантной терапией пембролизумабом или в экспериментальную группу неоадъювантной терапии комбинацией пролголимаба (анти-PD-1) и нурулимаба (анти-CTLA-4). Ключевой особенностью дизайна стало то, что пациенты в экспериментальной группе, достигшие полного или почти полного патологического ответа (pCR/pnCR) после всего двух инфузий препарата, не подвергались ЛД и продолжали получать адъювантный пролголимаб. На момент промежуточного анализа 38,6% пациентов в группе НСТ (по принципу intent-to-treat) достигли pCR/pnCR и, соответственно, потенциально избежали калечащей ЛД [15].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что короткий курс неоадъювантной комбинированной ИТ может не только индуцировать глубокий патологический ответ у значительной доли пациентов с высоким риском, но и позволить им избежать калечащего хирургического вмешательства без ущерба для онкологической эффективности.

Таким образом, полученные нами результаты в совокупности с данными других отечественных исследований формируют комплексное и прогрессивное представление о современном лечении МК в России. Мы наблюдаем переход от подтверждения эффективности стандартных адъювантных режимов к пионерским работам в области неоадъювантного подхода, которые определяют будущее онкодерматологии, все больше смещая фокус в сторону органосохраняющих и менее токсичных стратегий лечения.

Несмотря на впечатляющие успехи неоадъювантной и адъювантной ИТ, проблема первичной и приобретенной резистентности остается серьезным вызовом в лечении МК III стадии. Значительная доля пациентов не достигает полного патологического ответа на терапию комбинацией ипилимумаба и ниволумаба, ниволумаба и релатлимаба [16] или монотерапию анти-PD-1 препаратами, а персистенция циркулирующей опухолевой ДНК после лечения ассоциирована с высоким риском рецидива. Для этой группы больных стратегия последующего переключения на комбинированную ТТ (кТТ) представляется высоко рациональным и персонифицированным подходом, позволяющим воздействовать на альтернативный путь. Следует отметить, что кТТ (дабрафениб + траметиниб) остается одной из немногих опций, с которой на протяжении более 5 лет наблюдения статистически значимо и клинически существенно улучшается ОВ в адъювантной ситуации, в то время как широко распространенные схемы ИТ (ниволумаб, пембролизумаб), несмотря на исключительно длительное наблюдение, все еще не продемонстрировали значимого влияния на ОВ в рандомизированных исследованиях адъювантной терапии. Более того, отсроченные осложнения адъювантной ИТ, такие как эндокринопатии, артропатии и другие иммуноопосредованные явления, могут существенно снижать КЖ пациентов в отсроченном периоде. Следовательно, адъювантная кТТ не только не утратила своей актуальности, но и должна рассматриваться как стратегия выбора для пациентов, не ответивших на неоадъювантную ИТ, а также для тех, кому выполнена полная резекция регионарных лимфоузлов без предшествующего неоадъювантного лечения или выявлены микрометастазы после биопсии сторожевого лимфоузла. Более того, в свете управляемого профиля токсичности и опыта длительного подавления драйверных мутаций при других солидных опухолях логичным представляется исследование более пролонгированных курсов адъювантной кТТ (24 или 36 мес) с целью потенциального дальнейшего улучшения отдаленных результатов за счет более длительного контроля над микрометастатическим пулом.

Интересным наблюдением стала высокая эффективность терапии дабрафенибом и траметинибом у пациентов с отдаленными резектабельными метастазами МК с мутацией BRAF V600 (эквивалент IV стадии, в том числе после резекции метастазов в легких, головном мозге – ГМ): по показателям однолетней БРВ, ОВ и ВБОМ (83, 100 и 83% соответственно) она была сопоставима с эффективностью АТТ после радикального ХЛ МК стадий IIIВ (82, 100 и 82% соответственно) и IIIС (86, 94 и 88% соответственно). Конечно, число таких пациентов в нашем анализе весьма невелико (n=13) по причине отсутствия соответствующего показания у препаратов (и, как следствие, критерия невключения в протокол), однако эти данные, на наш взгляд, не следует игнорировать, напротив, их нужно принять во внимание. Подгрупповой анализ не выявил связи между БРВ и такими исходными характеристиками пациентов, как ИМТ, возраст, пол, статус ECOG, тип мутации BRAF, что обусловлено, возможно, коротким периодом наблюдения. Данные подгрупповых анализов следует интерпретировать с осторожностью из-за дисбаланса между подгруппами и маленького размера некоторых подгрупп.

В ходе исследования мы проанализировали частоту метастазирования МК с мутацией BRAF V600 в различные органы и ткани у пациентов, получавших АТТ после радикального ХЛ. В нашем исследовании основным органом, в котором появлялись первые метастазы, стал ГМ (46% [n=18] всех случаев прогрессирования на 12-месячном горизонте наблюдения), на втором месте – кожа, регионарные ЛУ и мягкие ткани. Полученные нами данные о высокой частоте метастазирования МК с мутацией BRAF V600 в ГМ подтверждают результаты предшествующих исследований. Так, S. Wohlfeil и соавт. показали, что на фоне АТТ комбинацией дабрафенибом и траметинибом метастазы МК чаще всего появляются в ГМ. При этом частота развития метастазов в ГМ при приеме дабрафениба и траметиниба достоверно не отличалась от аналогичного показателя у пациентов, получающих лечение пембролизумабом или ниволумабом [17]. Следует отметить, что сама активирующая мутация BRAF при МК связана с повышенным риском развития метастазов в ГМ [18, 19]. Полученные нами данные подтверждают важность и необходимость выполнения магнитно-резонансной томографии ГМ с внутривенным контрастированием у всех пациентов с МК III–IV стадии до начала лечения и в процессе терапии, что нашло свое отражение в КР.

Нами также получены интересные данные относительно связи частоты развития пирексии с возрастом пациентов. Этот вопрос представляет особый интерес для практикующих врачей. По данным зарубежных авторов, пожилым пациентам могут назначать более низкие дозы ЛП, в том числе из-за потенциально повышенного риска развития НЯ, что может повлиять на эффективность лечения [19]. В 2025 г. опубликованы результаты исследования ELDERLYMEL, авторы которого показали, что у более пожилых пациентов (в возрасте 61,5 года и старше) вероятность развития пирексии была в 2,53 раза ниже, чем у более молодых пациентов (95% ДИ 1,3–4,9; р=0,006) [20]. Наши данные подтверждают эти результаты: частота развития пирексии в исследовании RATIONALE у пациентов в возрасте старше 60 лет была в 2,27 раза ниже, чем у более молодых пациентов. Авторы исследования ELDERLYMEL провели многофакторный анализ, доказывающий, что снижение риска пирексии было связано именно с пожилым возрастом пациентов, а прочие факторы (стартовая доза препаратов, число сопутствующих заболеваний и другие) не влияли на частоту развития данного НЯ. Полученные результаты подтверждают, что возраст пациента не должен быть ограничивающим фактором при назначении ТТ.

Заключение

Результаты наблюдательного проспективного исследования РКП в России RATIONALE (однолетняя БРВ – 84%, однолетняя ВБОМ – 86%, однолетняя ОВ – 94%) подтверждают высокую эффективность АТТ комбинацией дабрафениба и траметиниба у пациентов с МК, мутацией BRAF V600 и эквивалентами IIIA-D и IV резектабельной стадии после радикального ХЛ, в том числе в российской популяции. Важно отметить высокую эффективность АТТ у пациентов с IV резектабельной стадией МК (однолетняя БРВ – 83%, однолетняя ВБОМ – 83%, однолетняя ОВ – 100%). Данные следует интерпретировать с осторожностью из-за маленького размера подгруппы. При этом подгрупповой анализ не выявил влияния на частоту развития рецидивов таких исходных характеристик пациентов, как ИМТ, возраст, пол, статус ECOG и тип мутации BRAF.

При назначении комбинации дабрафениба и траметиниба после ХЛ МК в условиях РКП не зарегистрировано каких-либо новых НЯ, не описанных ранее. В целом переносимость терапии была удовлетворительной. По причине развития НЯ лечение прекращено всего в 11,7% случаев. Более низкие показатели развития наиболее частых НЯ у пациентов старшей возрастной группы позволяют назначать терапию пациентам вне зависимости от возраста в полных дозах. Проведение АТТ не снижало КЖ пациентов.

Благодарности. Авторы выражают благодарность участникам исследования: О.А. Снежко (ГБУ Ростовской области «Онкодиспансер», г. Ростов-на-Дону), Д.В. Кирдбая (ГБУЗ «Онкологический диспансер №2», г. Сочи), М.А. Яворской (ГБУЗ «Онкологический диспансер №2», г. Сочи), В.И. Владимирову (ГБУЗ СК «Пятигорский межрайонный онкологический диспансер», г. Пятигорск), И.В. Юдиной (БУЗ Омской области «Клинический онкологический диспансер», г. Омск), Э.Л. Парсадановой (ГБУ «Сахалинский областной клинический онкологический диспансер», г. Южно-Сахалинск), П.М. Маркиной (ГАУЗ «Научно-исследовательский институт клинической онкологии» "НОКОД"», г. Нижний Новгород), Д.В. Богачевой, А.И. Казьмину (БУЗ Воронежской области «Воронежский областной научно-клинический онкологический центр», г. Воронеж), В.Н. Ощепкову, Л.В. Танаевой, А.В. Ивановой (ГБУЗ «Севастопольский городской онкологический диспансер им. А.А. Задорожного», г. Севастополь), Е.А. Поспелову (ГБУЗ Республики Крым «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова», г. Симферополь), А.Ю. Горяиновой (ФГБУ ФНКЦ физико-химической медицины им. Ю.М. Лопухина ФМБА России, г. Москва), Е.В. Лымарь, О.А. Гончаровой, Я.В. Швейковской, А.А. Курманалиеву (ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1» Минздрава Краснодарского края, г. Краснодар), А.С. Мошкиной (Ассоциация специалистов по проблемам меланомы, г. Москва).

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании ООО «Новартис Фарма».

Disclosure of conflict of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the Novartis Pharma LLC.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. И.В. Самойленко – концепция и дизайн исследования, анализ и интерпретация полученных данных, написание текста, редактирование, ответственность за целостность всех частей статьи, подготовка чернового и окончательного варианта рукописи; К.В. Орлова – ведение пациентов, анализ и интерпретация полученных данных, написание текста, редактирование, ответственность за целостность всех частей статьи, подготовка чернового и окончательного варианта рукописи; Д.А. Танцырев, С.В. Шаров, А.В. Султанбаев, А.А. Акопян, Н.В. Леушина, Е.И. Россоха, А.М. Абдельгафур Омар, И.А. Покатаев, Т.В. Чуприянова, О.В. Романчук, А.В. Шкрадюк, Н.Э. Мусаева, О.В. Миронов, Н.Г. Рябец, О.О. Шестерикова, Я.А. Тюгина, Е.В. Зубкова, Н.В. Прокудина, К.Д. Батурина – ведение пациентов, работа с документацией, оформление данных, одобрение рукописи; Н.Ю. Дмитриева – финализация данных, статистическая обработка; Е.И. Рузавина – концепция и дизайн исследования, одобрение рукописи; В.И. Иванова-Радкевич – написание текста, редактирование, ответственность за целостность всех частей статьи, подготовка чернового и окончательного варианта рукописи; О.Н. Матвеева – концепция и дизайн исследования, финальное научное рассмотрение текста; Е.В. Когай – валидация данных, статистическая обработка; Л.В. Демидов – научное руководство, окончательное одобрение рукописи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. I.V. Samoylenko – concept and design of the study, analyzing and interpreting the data obtained, writing the text, editing, responsibility for the integrity of all parts of the article, preparation of the draft and final version of the manuscript; K.V. Orlova – management of patients, analyzing and interpreting the data obtained, writing the text, editing, responsibility for the integrity of all parts of the article, preparation of the draft and final version of the manuscript; D.A. Tantsyrev, S.V. Sharov, A.V. Sultanbaev,A.A. Akopyan, N.V. Leushina, E.I. Rossokha, A.Yu.M.Z. Abdelgafur Omar, I.A. Pokataev, T.V. Chupriianova, O.V. Romachuk, A.V. Shkradiuk, N.E. Musaeva, O.V. Mironov, N.G. Riabets, O.O. Shesterikova, Ia.A. Tiugina, E.V. Zubkova, N.V. Prokudina, K.D. Baturina – management of patients, document management, processing of the received data, approval of the manuscript; N.Iu. Dmitrieva – finalizing the data obtained, statistical processing; E.I. Ruzavina – concept and design of the study, approval of the manuscript; V.I. Ivanova-Radkevich – writing the text, editing, responsibility for the integrity of all parts of the article, preparation of the draft and final version of the manuscript; O.N. Matveeva – concept and design of the study, approval of the manuscript; E.V. Kogai – data validation, statistical processing; L.V. Demidov – scientific guidance, final approval of the manuscript.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании ООО «Новартис Фарма». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by Novartis Pharma LLC. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом «БиоЭтика» (протокол №169 от 26.08.2021). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval.The study was approved by the ethics committee «BioEthics» (Minutes No. 169, 26.08.2021). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Igor V. Samoylenko

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Melanoma Specialists Association

Author for correspondence.
Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7150-5071

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Kristina V. Orlova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Melanoma Specialists Association

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0442-5917

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Denis A. Tantsyrev

Altai Regional Oncologic Dispensary

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com

Oncologist, Head of the Day Hospital

Russian Federation, Barnaul

Sergey V. Sharov

Clinical Oncology Dispensary No. 1, Krasnodar

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8715-2992

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Krasnodar

Alexander V. Sultanbaev

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa; Institute of Immunology and Physiology of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa; Ekaterinburg

Arshak A. Akopyan

Moscow City Oncology Hospital No. 62 of the Moscow City Health Department

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0893-9034

Oncologist, chemotherapist

Russian Federation, Istra, Krasnogorsk

Nadezhda V. Leushina

Primushko Republican Clinical Oncologic Dispensary

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-4386-5481

Oncologist, Head of the Day Hospital

Russian Federation, Izhevsk

Elena I. Rossokha

Altai Regional Oncologic Dispensary

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5303-3012

Cand. Sci. (Med.), Head of the Day Hospital

Russian Federation, Barnaul

Akhmed Y. M.Z. Abdelgafur Omar

Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8917-5610

Oncologist, Department Head

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Ilya A. Pokataev

Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9864-3837

D. Sci. (Med.), Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Oncological Center No. 1»

Russian Federation, Moscow

Tatiana V. Chupriianova

Perm Regional Oncologic Dispensary

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-7288-4040

Deputy Chief doctor

Russian Federation, Perm

Olga V. Romachuk

Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka"

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3505-6736

Oncologist, Department Head

Russian Federation, Moscow

Aleksandr V. Shkradiuk

Efetov Crimean Republican Oncologic Clinical Dispensary

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6276-5717

Oncologist, Department Head

Russian Federation, Simferopol

Natalia E. Musaeva

Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1999-0847

Oncologist, Head of the Day Hospital

Russian Federation, Krasnoyarsk

Oleg V. Mironov

Tambov Regional Oncologic Clinical Dispensary

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7549-7889

Oncologist, Department Head

Russian Federation, Tambov

Nataliia G. Riabets

Clinical Oncologic Dispensary, Omsk

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Omsk

Olesya O. Shesterikova

Sverdlovsk Regional Oncologic Dispensary

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Ekaterinburg

Iana A. Tiugina

Ivanovo Regional Oncology Dispensary

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-6110-0003

Oncologist, Head of the Day Hospital

Russian Federation, Ivanovo

Ekaterina V. Zubkova

Regional Oncology Center, Irkutsk

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com

Oncologist, Department Head

Russian Federation, Irkutsk

Natalia V. Prokudina

Oncology Center of the Kaliningrad Region

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-8178-1199

Oncologist, Head of the Day Hospital

Russian Federation, Kaliningrad

Kamilia D. Baturina

Regional Oncology Dispensary, Astrakhan

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com

Oncologist, chemotherapist

Russian Federation, Astrakhan

Nataliya Iu. Dmitrieva

Melanoma Specialists Association

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1072-243X

Supernumerary

Russian Federation, Moscow

Elena I. Ruzavina

Novartis Pharma LLC

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6265-0509

Senior manager

Russian Federation, Moscow

Veronika I. Ivanova-Radkevich

Novartis Pharma LLC

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8362-2072

Cand. Sci. (Biol.), medical writer

Russian Federation, Moscow

Olga N. Matveeva

Novartis Pharma LLC

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-0806-909X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Ekaterina V. Koga

Melanoma Specialists Association

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-0391-8514

Oncologist

Russian Federation, Moscow

Lev V. Demidov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Melanoma Specialists Association

Email: igor.samoylenko.uz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8562-6082

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files