Comparison of the efficacy of regorafenib and reintroduction of a combination of chemotherapy with anti-EGFR antibody in the third-line treatment of metastatic colorectal cancer with wild-type RAS and BRAF genes of left-sided localization – Results of a multicenter study of real-world practice

Full Text

Введение

Стандартным лечением 3-й линии пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) в Российской Федерации считался регорафениб, показавший преимущество в общей выживаемости (ОВ) у больных мКРР после прогрессирования на оксалиплатине, иринотекане, антиангиогенных препаратах и ингибиторах рецепторов эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR) (при диком типе RAS) по сравнению с плацебо [1], однако его значимая токсичность и скромная эффективность привели к необходимости поиска других терапевтических подходов [2–4]. Выбор терапевтических опций для лечения мКРР в целом весьма ограничен [5], поэтому повторное назначение ранее применявшихся лекарственных препаратов выглядит вполне оправданным. Известно, что пациенты с левосторонней локализацией первичной опухоли и отсутствием мутаций в генах RAS и BRAF получают значительный выигрыш от назначения анти-EGFR-препаратов в 1-й линии лечения как по сравнению с только химиотерапией (ХТ), так и с комбинацией ХТ с анти-VEGF (vascular endothelial growth factor – фактор роста эндотелия сосудов) таргетной терапией (ТТ), что делает подход по назначению анти-EGFR-препаратов в 1-й линии стандартным для данной категории пациентов [6–10].

Поэтому, вероятно, пациенты с левосторонней локализацией первичной опухоли и диким типом генов RAS и BRAF могут получить пользу от повторного назначения анти-EGFR-МАТ в 3-й и последующих линиях лечения. Ранее нашей группой проведено небольшое ретроспективное поисковое исследование по сравнению терапии регорафенибом и повторного назначения комбинации ХТ и анти-EGFR ТТ в 3-й линии лечения при левостороннем мКРР с диким типом RAS и BRAF, в котором повторное назначение анти-EGFR-препаратов ассоциировано с лучшей выживаемостью без прогрессирования (ВБП) и частотой объективного эффекта (ОЭ) при значимо меньшей токсичности [11]. Однако в связи с тем, что проведенное исследование не обладало достаточной мощностью для применения его результатов в клинической практике, мы предприняли данное многоцентровое исследование.

Цель исследования – сравнить эффективность и токсичность терапии регорафенибом и повторного применения анти-EGFR МАТ в комбинации с ХТ в 3-й линии лечения пациентов с мКРР левосторонней локализации с диким типом генов RAS и BRAF, получивших в 1-й линии лечения анти-EGFR МАТ.

Материалы и методы

Нами проведено ретроспективное сравнительное исследование, в котором изучены эффективность и безопасность терапии 3-й линии пациентов с мКРР левосторонней локализации с диким типом генов RAS и BRAF. Пациенты разделены на 3 рукава в зависимости от терапии 3-й линии: регорафениб, реинтродукция комбинации ХТ и анти-EGFR МАТ, речеллендж комбинации ХТ и анти-EGFR МАТ. В настоящей статье мы представляем данные по сравнению реинтродукции и терапии регорафенибом. Всего в исследование включены 132 пациента. Источником информации являлась проспективно ведущаяся база пациентов с метастатическим раком толстой кишки 5 клиник РФ: Онкологический центр №1 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ», г. Москва (n = 39), ГБУЗ «ММКЦ "Коммунарка"», г. Москва (n = 16), ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» (n = 35), ГАУЗ НО «НИИКО "Нижегородский областной клинический онкологический диспансер"» (n = 14), СПб ГБУЗ ГКОД (n = 28).

Критерии включения в исследование:

• пациенты с морфологически подтвержденным мКРР, получившие не менее 3 линий терапии;
• 1-я линия терапии должна была включать комбинацию ХТ с анти-EGFR МАТ;
• дикий тип генов RAS, BRAF, левосторонняя локализация первичной опухоли;
• 3-я линия должна была включать или регорафениб, или анти-EGFR МАТ;
• в первичной медицинской документации представлены данные по основным прогностическим факторам.

Основным критерием эффективности явилась 6-месячная ОВ, которая рассчитывалась с даты начала 3-й линии терапии до смерти от любой причины или даты последнего наблюдения в течение 6 мес.

Вторичными критериями явились следующие:

• ОВ, которая рассчитывалась с даты начала 3-й линии до смерти от любой причины или даты последнего наблюдения;
• ВБП, которая рассчитывалась с даты начала 3-й линии до даты прогрессирования, смерти от любой причины или даты последнего наблюдения, если события не отмечалось.

Дополнительными поисковыми задачами выделены:

• оценка частоты ОЭ и контроля болезни в группах терапии регорафенибом и реинтродукции анти-EGFR МАТ в 3-й линии лечения;
• оценка токсичности проводимого лечения с точки зрения частоты развития и степени нежелательных явлений (НЯ) в группах реинтродукции ХТ в комбинации с анти-EGFR МАТ и регорафениба.

Терминология, применявшаяся в нашем исследовании: реинтродукцией мы считали повторное назначение ранее применявшегося режима противоопухолевой лекарственной терапии, который продемонстрировал эффективность (стабилизация, частичный ответ, полный ответ) в 1-й линии лечения, и терапия прекращена при отсутствии данных за прогрессирование, речелленджем – повторное назначение ранее применявшегося режима противоопухолевой лекарственной терапии, во время применения которого после достижения контроля болезни зарегистрировано прогрессирование непосредственно на терапии анти-EGFR-препаратом.

Для выполнения задачи по оценке эффективности регорафениба и повторного назначения комбинации ХТ с анти-EGFR МАТ необходимо было доказать увеличение 6-месячной ОВ в группе повторного назначения ХТ с анти-EGFR МАТ в 3-й линии по сравнению с терапией регорафенибом с 55 до 75%. При вероятности ошибки первого рода 0,05, мощности исследования 80% в исследование необходимо включить суммарно 118 пациентов (по 59 человек в каждую группу, с учетом возможной потери данных 10% пациентов).

Для расчета выживаемости применяли метод Каплана–Мейера. В зависимости от статистической ситуации сравнение групп больных по выживаемости проводили с помощью log-rank-теста, критериев Бреслоу–Уилкоксона, Тарона–Вэра или посредством Cox-анализа в зависимости от ситуации. Для сравнения малых групп использовали χ² Пирсона, точный критерий Фишера. Для переменных, отражающих различные признаки, применяли методы описательной статистики. Статистический анализ произведен с помощью программ статистического пакета SPSS (IBM SPPS Statistics v. 20).

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Дизайн исследования.

Fig. 1. The study design.

 

Результаты

Критериям включения в исследование соответствовали 132 пациента, из них 61 пациент получал реинтродукцию комбинации ХТ с анти-EGFR МАТ в 3-й линии, 71 пациент получал в 3-й линии регорафениб. Характеристика групп пациентов представлена в табл. 1. Как видно из ее данных, группы были сбалансированы по основным прогностическим признакам, однако в группе повторного назначения комбинации ХТ с анти-EGFR МАТ большее число пациентов имели хирургическое удаление метастазов в анамнезе: 23 (47,9%) против 17 (25,8%) в группе регорафениба (χ² = 5,9, df = 1; р = 0,014). Антиангиогенная терапия (ААТ) во 2-й линии чаще назначалась пациентам в группе регорафениба: 66 (93,0%) против 48 (78,7%) в группе реинтродукции (χ² = 5,7, df = 1; р = 0,017). Последовательность лечения в 1 и 2-й линии представлена на рис. 2 и 3.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов (n = 132)

Table 1. Patient's characteristics (n = 132)

Показатель		Группа				p
		с реинтродукцией ХТ с анти-EGFR МАТ (n = 61)		с регорафенибом (n = 71)
		абс.	%	абс.	%
Возраст (min–max, σ), лет		65 (34–82,11)		62 (38–81,1)		0,864
Пол
женский		26	42,6	26	36,6	0,495
мужской		35	57,4	45	63,4
Стадирование по TNM
T	1	0	0,0	1	1,4	0,788
	2	4	6,6	5	7,2
	3	38	62,3	40	58,0
	4	19	31,1	23	33,3
N	0	23	37,7	26	37,1	0,993
	1	22	36,1	25	35,7
	2	16	26,2	19	27,1
M	0	20	33,3	33	46,5	0,127
	1	40	66,7	38	53,5
Удаление первичной опухоли
не выполнялось		12	19,7	11	15,5	0,528
выполнялось		49	80,3	60	84,5
Степень дифференцировки G
1		12	19,7	18	25,4	0,562
2		44	72,1	45	63,4
3		5	8,2	8	11,3
Муцинозная аденокарцинома		2	3,3	3	4,3	0,17
HER2-позитивная		0	0,0	1	1,4	0,138*
Адъювантная ХТ		15	26,3	24	34,3	0,333
Удаление метастазов
не выполнялось		25	52,1	49	74,2	0,014
выполнялось		23	47,9	17	25,8
Количество органов, пораженных метастазами, на 3-й линии
1		18	29,5	22	31,0	0,248
2		25	41,0	20	28,2
3 и более		18	29,5	29	40,8
Метастазы
в печени		51	83,6	53	74,6	0,209
легких		34	55,7	38	53,5	0,799
по брюшине		14	23,0	21	29,6	0,39
в забрюшинные лимфатические узлы		13	21,3	22	31,0	0,209
лимфатические узлы средостения		5	8,2	10	14,1	0,288
кости		5	8,2	8	11,3	0,555
яичники		2	3,3	3	4,2	0,766
головной мозг		0	0,0	2	2,8	0,19
Локальный рецидив		6	9,8	7	9,9	0,996
ААТ во 2-й линии		48	78,7	66	93,0	0,017
Метастазы
0		8	13,1	5	7,0	0,704
1		39	63,9	48	67,6
2		13	21,3	17	23,9
3		1	1,6	1	1,4
Количество проведенных линий лечения
3		24	39,3	32	45,1	0,325
4		20	32,8	23	32,4
5		7	11,5	12	16,9
6 и более		6	9,8	2	2,8

Примечание. HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) – рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа. *Из анализа исключены пациенты с неизвестным мутационным статусом.

 

Рис. 2. Последовательность лечения в группе анти-EGFR ТТ 3-й линии.

Fig. 2. The treatment sequence in the 3-line anti-EGFR group.

 

Рис. 3. Последовательность лечения в группе регорафениба в 3-й линии.

Fig. 3. The treatment sequence in the 3-line regorafenib group.

 

Медиана ОВ в группе реинтродукции составила 18 мес (95% ДИ 11,9–24,0 мес), в группе регорафениба – 10 мес (95% ДИ 5,3–14,6 мес; p = 0,05 – по log-rank-тесту, p = 0,013 – по критерию Бреслоу–Уилкоксона; p = 0,024 – по критерию Тарона–Вэра) (ОР 1,21, 95% ДИ 0,981–1,493; p = 0,075); рис. 4. Шестимесячная ОВ составила 76% в группе реинтродукции и 55% – в группе регорафениба.

 

Рис. 4. ОВ.

Fig. 4. Overall survival.

 

ВБП была выше в группе реинтродукции ХТ с анти-EGFR МАТ – 6 мес (95% ДИ 5,3–6,6 мес), чем в группе регорафениба – 3 мес (ДИ 2,2–3,7 мес; p = 0,0001 – по log-rank-тесту, ОР 1,37, 95% ДИ 1,129–1,654; p = 0,001); рис. 5.

 

Рис. 5. ВБП.

Fig. 5. Progression-free survival.

 

Так как группы отличались по числу пациентов, которым выполняли хирургическое удаление метастазов, и числу пациентов, получавших ААТ во 2-й линии лечения, мы провели регрессионный анализ по Cox в отношении влияния характера 3-й линии лечения на ОВ и ВБП с коррекцией по данным признакам. После коррекции по хирургическому удалению метастазов и ААТ ассоциация между характером 3-й линии для ВБП сохранялась (ОР 1,23, 95% ДИ 0,997–1,529; p = 0,053), для ОВ статистически значимых отличий не выявлено (ОР 1,1, 95% ДИ 0,886–1,408; p = 0,349).

Мы изучили влияние предшествующей ААТ 2-й линии на ВБП и ОВ 3-й линии в группах реинтродукции и терапии регорафенибом. ВБП 3-й линии в группе реинтродукции у пациентов, получавших ААТ во 2-й линии (n = 46), составила 6 мес (95% ДИ 5,2–6,7), у пациентов, которые ее не получали (n = 15), – также 6 мес (95% ДИ 4,2–7,7). В группе регорафениба ВБП у пациентов, получавших ААТ во 2-й линии (n = 66), составила 3 мес (95% ДИ 2,2–3,7), у пациентов, не получавших ААТ (n = 5), – 5 мес (95% ДИ 1,0–11,1). Статистически значимых отличий в ВБП в группе регорафениба (ОР 0,57, 95% ДИ 0,206–1,602; p = 0,29) и в группе реинтродукции (ОР 0,99, 95% ДИ 0,502–1,957; p = 0,97) в зависимости от наличия ААТ 2-й линии не выявлено.

ОВ 3-й линии в группе реинтродукции у пациентов, получавших ААТ (n = 46), составила 18 мес (95% ДИ 11,3–24,6), у пациентов, не получавших ААТ (n = 15), – 15 мес (95% ДИ 1,0–31,7). В группе регорафениба ОВ у пациентов, получавших ААТ во 2-й линии (n = 66), составила 10 мес (95% ДИ 2,2–3,7), у пациентов, не получавших ААТ (n = 5), – 19 мес (95% ДИ 1,0–11,4). Мы также не выявили значимых отличий в ОВ в зависимости от предшествующей ААТ 2-й линии в группах реинтродукции (ОР 1,04, 95% ДИ 0,476–2,288; p = 0,91) и терапии регорафенибом (ОР 0,56, 95% ДИ 0,169–1,835; p = 0,336).

ОЭ терапии 3-й линии описан у 2 (3,3%) пациентов в группе реинтродукции ХТ с анти-EGFR МАТ, в группе регорафениба объективных ответов не зарегистрировано (p = 0,21). Стабилизация опухолевого процесса в группе реинтродукции была у 41 (67,2%) пациента, в группе регорафениба – у 18 (25%). Прогрессирование во время терапии 3-й линии в группе реинтродукции регистрировалось у 18 (29,5%) пациентов, в группе регорафениба значительно чаще – у 53 (74,6%; χ² = 27,6, df = 3; p = 0,0001). Частота контроля заболевания в группе реинтродукции составила 70,5% (43 пациента), в группе регорафениба – 25,5% (18 пациентов) (χ² = 26,8, df = 1; p = 0,0001).

Токсичность лекарственной терапии всех степеней в 3-й линии лечения описана у 106 (80,3%) пациентов, в группе регорафениба – у 60 (84,5%), в группе реинтродукции ХТ с анти-EGFR МАТ – у 46 (75,4%) пациентов. Мы не выявили различий в частоте НЯ всех степеней между исследуемыми группами (p = 0,19), а также между частотой развития НЯ 3–4-й степени (p = 0,781; табл. 2). Наиболее часто в группе реинтродукции анти-EGFR ТТ отмечены кожная токсичность, нейтропения и нейропатия. В группе регорафениба чаще встречалась артериальная гипертензия и ладонно-подошвенный синдром (табл. 3).

 

Таблица 2. Токсичность на фоне реинтродукции ХТ с анти-EGFR МАТ и терапии регорафенибом

Table 2. Toxicity associated with rechallenge of chemotherapy with anti-EGFR or regorafenib

Степень	Группа				р
	с реинтродукцией ХТ с анти-EGFR МАТ (n = 61)		с регорафенибом (n = 71)
	абс.	%	абс.	%
1–2-я	42	68,9	51	72,9	0,614
3–4-я	15	24,6	16	22,5	0,781
Всех степеней	46	75,4	60	84,5	0,190

 

Таблица 3. Виды осложнений на фоне реинтродукции ХТ с анти-EGFR МАТ и терапии регорафенибом

Table 3. Types of complications associated with rechallenge of chemotherapy with anti-EGFR or regorafenib

Осложнение	Степень	Группа				р
		с реинтродукцией ХТ с анти-EGFR МАТ (n = 61)		с регорафенибом (n = 71)
		абс.	%	абс.	%
Кожная токсичность	1–2-я	26	42,6	11	15,5	0,001
	3–4-я	2	3,3	1	1,4	0,472
	Всех степеней	28	45,9	12	16,9	0,001
Диарея	1–2-я	5	8,2	5	7,0	0,803
	3–4-я	1	1,6	1	1,4	0,914
	Всех степеней	6	9,8	6	8,4	0,855
Нейтропения	1–2-я	12	19,7	3	4,2	0,005
	3–4-я	5	8,2	0	0,0	0,014
	Всех степеней	17	27,8	3	4,2	0,001
Тромбоцитопения	1–2-я	3	4,9	4	5,6	0,855
	3–4-я	0	0	0	0	–
	Всех степеней	3	4,9	4	5,6	0,855
Ладонно-подошвенный синдром	1–2-я	1	1,6	20	28,2	0,0001
	3–4-я	0	0,0	3	4,2	0,104
	Всех степеней	1	1,6	23	32,2	0,0001
Неврологическая	1–2-я	10	16,4	0	0,0	0,0001
	3–4-я	1	1,6	1	1,4	0,914
	Всех степеней	11	18,0	1	1,4	0,002
Гепатотоксичность	1–2-я	3	4,9	3	4,2	0,849
	3–4-я	1	1,6	1	1,4	0,914
	Всех степеней	4	6,6	4	5,6	0,551
Артериальная гипертензия	1–2-я	2	3,3	15	21,1	0,002
	3–4-я	0	0,0	6	8,5	0,020
	Всех степеней	2	3,3	21	29,5	0,0001
Анемия	1–2-я	5	8,2	2	2,8	0,560
	3–4-я	3	4,9	2	2,8	0,877
	Всех степеней	8	13,1	4	5,6	0,136
Тошнота	1–2-я	8	13,1	2	2,8	0,026
	3–4-я	0	0	0	0	–
	Всех степеней	8	13,1	2	2,8	0,026
Астения	1–2-я	19	31,1	25	35,2	0,984
	3–4-я	4	6,6	4	5,6	0,551
	Всех степеней	23	37,7	29	40,8	0,574
Стоматит	1–2-я	4	6,6	2	2,8	0,304
	3–4-я	0	0	0	0	–
	Всех степеней	4	6,6	2	2,8	0,304

 

Обсуждение

В нашем исследовании мы показали преимущество в 6-месячной ОВ при реинтродукции комбинации ХТ с анти-EGFR МАТ над регорафенибом в 3-й линии лечения метастатического левостороннего КРР с диким типом генов RAS и BRAF – 76% против 55%.

Медиана ОВ была выше в группе реинтродукции (p = 0,05 – по log-rank-тесту; p = 0,013 – по критерию Бреслоу–Уилкоксона, p = 0,024 – по критерию Тарона–Вэра). ВБП была значимо выше при повторном назначении анти-EGFR-антител, чем регорафениба (p = 0,0001).

Мы не выявили статистически значимых отличий в частоте ОЭ в исследуемых группах (p = 0,21), однако прогрессирование на фоне терапии 3-й линии чаще фиксировалось в группе регорафениба (p = 0,0001), контроля над заболеванием чаще удавалось достичь в группе реинтродукции (p = 0,0001).

Следует еще раз отметить, что все пациенты в нашем исследовании имели дикий тип генов RAS и BRAF и левостороннюю локализацию первичной опухоли. В похожем ретроспективном исследовании, в котором сравнивалась эффективность регорафениба, TAS102 и комбинации ХТ с анти-EGFR МАТ, авторы показали, что пациенты с правосторонней локализацией опухоли, несмотря на отсутствие мутаций RAS и BRAF, не имели выигрыша от назначения комбинации ХТ и анти-EGFR МАТ по сравнению с регорафенибом или TAS102 по ОВ – 9,3 мес против 9,2 мес (ОР 0,83, 95% ДИ 0,30–2,26; р = 0,696), ВБП – 3,5 мес против 3,8 мес (ОР 1,4, 95% ДИ 0,53–3,75; р = 0,49) и частоте ОЭ – 11% против 10% (p = 0,99). В группе с левосторонней локализацией опухоли получены похожие на наши результаты: ОВ – 15,2 мес против 11 мес (ОР 0,58, 95% ДИ 0,31–1,08; р = 0,0428) и ВБП – 7,3 мес против 3,6 мес (ОР 0,47, 95% ДИ 0,26–0,85; р = 0,0028) в пользу назначения ХТ и анти-EGFR МАТ [12]. Несколько бóльшая медиана ВБП в данном исследовании объясняется, вероятно, тем, что пациенты в группе анти-EGFR ТТ не получали препараты данного класса в 1 и 2-й линии лечения, т.е. речь идет не о повторном их назначении.

Преимуществом данного исследования являются строгие критерии отбора пациентов: все пациенты получили в 1-й линии комбинацию анти-EGFR МАТ и ХТ, во 2-й линии перешли на ХТ ± антиангиогенные антитела, а в 3-й линии получили регорафениб или реинтродукцию анти-EGFR ТТ. Несмотря на то что ААТ во 2-й линии чаще назначалась пациентам в группе регорафениба (р = 0,017), мы не выявили значимых отличий в ОВ и ВБП в группах реинтродукции и регорафениба в зависимости от ее применения во 2-й линии. Примечательно, что в группе реинтродукции предшествующая ААТ не оказала влияния на ОВ (p = 0,91) и ВБП (p = 0,97).

В исследованиях по оценке последовательности 1 и 2-й линий терапии при диком типе генов KRAS или RAS описана зависимость длительности терапии, ВБП и ОВ от последовательности вариантов терапии. Наибольшие показатели отмечались в случае, если после анти-EGFR-антител назначалась ААТ. При использовании бевацизумаба в 1-й линии не отмечено различий между ХТ с анти-EGFR-препаратами или без таковых в последующей линии в показателях выживаемости [13–16]. Аналогичных анализов в контексте реинтродукции анти-EGFR-антител для 3-й линии не проводилось. Возможно, для условий 3-й линии, когда у большинства пациентов сформирована резистентность к анти-EGFR-антителам, данная закономерность теряется, с одной стороны. С другой стороны, для назначения регорафениба описано, что предшествующее неназначение бевацизумаба улучшает показатели его эффективности [1, 17, 18], что согласуется с результатами нашего исследования. ОВ в случае отсутствия бевацизумаба в предшествующих линиях составила 19 мес против 10 мес, т.е. в случае, если бевацизумаб назначали в 1-й и/или во 2-й линии терапии, то регорафениб проявлял минимальную активность, и в случае описываемой клинической ситуации предпочтительнее рассматривать реинтродукцию ХТ с анти-EGFR МАТ.

Нерешенным в настоящее время остается вопрос о том, какой режим предпочтителен для повторного назначения в 3-й линии: реинтродукции ХТ с анти-EGFR ТТ или ХТ и бевацизумаба либо реинтродукции только ХТ. По данным метаанализа по оценке эффективности продолжения ААТ в случае прогрессирования заболевания в зависимости от мутационного статуса генов KRAS, ранее проведенного в рамках того же исследования, показано, что при наличии мутации продолжение антиангиогенного воздействия не улучшает ОВ. При отсутствии мутации KRAS есть выигрыш в выживаемости при продолжении антиангиогенного воздействия [19]. Насколько это актуально в 3-й линии – остается неизвестным. Однако в исследовании комбинации трифлуридина/типирацила с бевацизумабом или без такового у предлеченных пациентов комбинация значимо улучшала и ВБП, и ОВ [20].

Последовательность назначения регорафениба и повторного введения анти-EGFR-МАТ изучена в 3 проспективных рандомизированных исследованиях. В рандомизированном исследовании REVERSE II фазы изучали регорафениб с последующим цетуксимабом (группа RC) по сравнению с обратной последовательностью (группа CR) у пациентов с мКРР с диким типом KRAS после прогрессирования на 1-й линии ХТ. В группе RC 96% пациентов получали бевацизумаб в 1-й линии лечения, в группе CR – 98% пациентов. ОВ была значительно выше в группе RC: 20,5 мес против 11,9 мес (ОР 0,51, 95% ДИ 0,30–0,86; p = 0,011) [21]. В крупном (n = 428) проспективном исследовании PARERE пациенты, получившие не менее 2 линий лечения, рандомизированы в 2 группы: группу с назначением панитумумаба с последующим регорафенибом (группа А) и группу обратной последовательности (группа В), отбор пациентов в исследование производился по анализу циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК), отсутствии мутаций RAS и BRAF. В исследовании показано, что последовательность в группе А (сначала панитумумаб, затем – регорафениб) предпочтительна с точки зрения ВБП и частоты объективного ответа [22]. В проспективном исследовании CITRIC, окончательные результаты которого доложены на ESMO-2025 (European Society for Medical Oncology), пациентам с мКРР и диким типом генов RAS, показавшим эффект от 1-й линии лечения, включавшей анти-EGFR ТТ, а затем прогрессирование на 2-й линии без анти-EGFR ТТ, проводилось определение мутаций RAS, BRAF и EGFR-ECD. При их отсутствии пациенты допускались до рандомизации в группу цетуксимаб + иринотекан (n = 31) и группу терапии по выбору врача (n = 27) (трифлуридина/типирацила с бевацизумабом или без такового, фторпиримидинов с бевацизумабом или без такового или регорафениба). В группе иринотекан + цетуксимаб достигнута большая частота контроля над заболеванием – 78% против 44% по сравнению с контрольной группой, а также преимущество в медиане ВБП (4,64 мес против 2,0 мес) и ОВ (11,3 мес против 3,3 мес) [23, 24].

По результатам исследования ASPECCT отличий в показателях эффективности между различными анти-EGFR МАТ (панитумумабом и цетуксимабом) не обнаружено [25]. Тем не менее поданализ исследования в зависимости от предшествующего назначения бевацизумаба показывает, что панитумумаб более предпочтителен в случае, если ранее пациент получал бевацизумаб [25, 26]. Однако в исследовании WJOG 6510G, в котором 97% пациентов получали ранее бевацизумаб, ВБП между панитумумабом или цетуксимабом не различалась, но описана тенденция к более высокой ОВ у полностью человеческого антитела – панитумумаба [27].

По результатам метаанализа исследований терапии 3-й линии мКРР, опубликованного в 2020 г., показано, что панитумумаб (ОР 0,534) и цетуксимаб (ОР 0,55) имели большее превосходство над плацебо по сравнению с регорафенибом (ОР 0,634) и TAS-102 (ОР 0,651) при назначении в качестве терапии 3-й линии у пациентов с диким типом генов RAS [28].

В нашем исследовании пациенты с левосторонней локализацией первичной опухоли и диким типом генов RAS и BRAF получили выигрыш в ВБП, 6-месячной ОВ и частоте контроля над заболеванием при повторном назначении комбинации ХТ с анти-EGFR МАТ по сравнению с регорафенибом в 3-й линии лечения. Впервые тактика повторного назначения ХТ с цетуксимабом изучена D. Santini и соавт., результаты многоцентрового проспективного исследования II фазы опубликованы в 2012 г. В исследование включены 39 пациентов, которые получали в 1-й линии иринотекан с цетуксимабом и у которых был достигнут контроль над заболеванием, а затем при прогрессировании назначали следующую линию лечения, и, наконец, при очередном прогрессировании повторно назначены иринотекан и цетуксимаб. Медиана ВБП составила 6,6 мес, как и в нашем исследовании. Следует отметить, что 82,1% пациентов в данном исследовании получали ААТ во 2-й линии терапии. Авторы пришли к выводу о том, что повторное назначение цетуксимаба у данной категории пациентов имеет значимую клиническую пользу [29]. В подобном проспективном исследовании II фазы все пациенты (n = 28) получали во 2-й линии лечения комбинацию ХТ с бевацизумабом после прогрессирования на терапии иринотеканом и цетуксимабом. В рамках данного исследования проводилось определение мутаций RAS в цоДНК. ВБП у пациентов, в цоДНК которых не обнаружено мутации RAS, была статистически значимо выше, чем в группе с мутацией: 4,0 мес против 1,9 мес (ОР 0,44, 95% ДИ 0,18–0,98; p = 0,03), таким образом, оценка мутационного статуса по цоДНК представляется весьма перспективным методом для отбора пациентов на 3-ю линию терапии [30].

Недостатком данного исследования является его ретроспективный характер. Вероятно, в связи с особенностями репортирования о НЯ в различных центрах частота НЯ составила 80,3%, и мы не выявили отличий по частоте встречаемости НЯ между исследуемыми группами (p = 0,19). В нашем исследовании повторное назначение анти-EGFR МАТ в реальной практике проводилось не на основании статуса по цоДНК, а на основании клинических данных. И хотя к началу 3-й линии у 30% пациентов в плазме крови появляется цоДНК с мутациями резистентности к анти-EGFR-терапии, проспективные исследования с отбором пациентов с отсутствием данных мутаций не показали преимущества в сравнении с регорафенибом в отношении ОВ. Ретроспективный характер исследования, приближенный к реальной практике, также, возможно, объясняет и низкий процент ответов, но высокий процент контроля болезни в группе реинтродукции.

Заключение

Шестимесячная ОВ у пациентов с левосторонним мКРР с диким типом генов RAS и BRAF, получивших в качестве 3-й линии реинтродукцию ХТ с анти-EGFR-антителами, была выше, чем у получивших регорафениб. ВБП и частота контроля болезни были значимо выше в группе реинтродукции анти-EGFR ТТ при отсутствии различий в частоте НЯ. Таким образом, реинтродукция анти-EGFR ТТ в комбинации с ХТ в 3-й линии лечения представляется предпочтительной по сравнению с регорафенибом у пациентов с левосторонним мКРР с диким типом генов RAS и BRAF.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Е.С. Кузьмина, М.Ю. Федянин – концептуализация, методология, исследование, написание – рецензирование и редактирование; П.С. Феоктистова, М.А. Лядова, О.Р. Магамедова, С.А. Партс, Д.С. Федоринов, М.А. Полянский, И.А. Покатаев, М.А. Осипов, А.А. Дацюк, Н.П. Беляк, Р.В. Орлова, Е.В. Глазкова, Т.Г. Антонова – ресурсы, написание – первоначальный вариант; Е.П. Фехтел, В.М. Кузьмин, Е.А. Мгарь – визуализация, написание – первоначальный вариант; В.Н. Галкин – написание – рецензирование и редактирование.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. E.S. Kuzmina, M.Iu. Fedyanin – conceptualization, methodology, writing – review & editing; P.S. Feoktistova, M.A. Lyadova, O.R. Magamedova, S.A. Parts, D.S. Fedorinov, M.A. Polyanskiy, I.A. Pokataev, M.A. Osipov, A.A. Datsiuk, N.P. Beliak, R.V. Orlova, E.V. Glazkova, T.G. Antonova – resources, writing – original draft; E.P. Fekhtel, V.M. Kuzmin, E.A. Mgar' – visualization, writing – original draft; V.N. Galkin – writing – review & editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

About the authors

Evgeniya S. Kuzmina

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Author for correspondence.
Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-2856-5176
SPIN-code: 9668-5733

MD, Oncol.

Russian Federation, Moscow

Mikhail I. Fedyanin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov National Medical and Surgical Center; Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka"

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5615-7806
SPIN-code: 4381-5628

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Polina S. Feoktistova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Russian University of Medicine

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0340-7119

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Marina A. Lyadova

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"; Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians – Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9558-5579
SPIN-code: 8220-2854

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Novokuznetsk

Denis S. Fedorinov

Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka"; Petrovskiy Russian Research Center of Surgery; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5516-7367
SPIN-code: 1079-8460

Cand. Sci. (Med.)

Moscow; Moscow; Moscow

Olga R. Magamedova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-9875-2525

MD, Oncol.

Russian Federation, Moscow

Sergey A. Parts

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"; Federal Research and Clinical Center of Specialized Types of Health Care and Medical Technology

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-9954-4584

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Maxim A. Polyanskiy

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-4402-5579

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Egor P. Fekhtel

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-5416-0740

MD, Oncol.

Russian Federation, Moscow

Ilya A. Pokataev

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9864-3837
SPIN-code: 7338-9428

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Mikhail A. Osipov

Leningrad Regional Clinical Hospital

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-9082-1755

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Arina A. Datsiuk

Research Institute of Clinical Oncology "Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary"

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-7716-2238

MD, Oncol.

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Natalia P. Beliak

Saint Petersburg State University; City Clinical Oncological Dispensary

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0402-6067

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Rashida V. Orlova

Saint Petersburg State University; City Clinical Oncological Dispensary

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4447-9458

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Ekaterina A. Mgar'

City Clinical Oncological Dispensary

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-6646-9442

MD, Oncol.

Russian Federation, Saint Petersburg

Vladislav M. Kuzmin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-9658-3586

Student

Russian Federation, Moscow

Elena V. Glazkova

Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka"

Email: kuz011@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8080-3011

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Tatiana G. Antonova

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Email: kuz011@mail.ru

MD, Oncol.

Russian Federation, Moscow

Vsevolod N. Galkin

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Email: vsgalkin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6619-6179

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files