Comparative efficacy and safety of prolgolimab + nurulimab and nivolumab + ipilimumab in the first-line therapy of metastatic or unresectable melanoma: A systematic review and matching-adjusted indirect comparison

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Background. Metastatic and unresectable melanoma is considered as one of the most aggressive oncological diseases with a high mortality rate. In Russia, two first line immunotherapy combinations have been approved: nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) and prolgolimab plus nurulimab (PROLGO+NURU). Both regimens use dual immune checkpoint blockade targeting programmed cell death protein 1 (PD-1) and cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4). However, the lack of direct randomized comparisons between these regimens makes it difficult to choose the optimal first-line therapy.

Aim. This analysis evaluated the relative efficacy and safety of PROLGO+NURU versus NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (NIVO 1 + IPI 3) and NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg (NIVO 3 + IPI 1) in patients with metastatic and unresectable melanoma using matching-adjusted indirect comparisons (MAICs).

Materials and methods. A systematic literature review was performed in Embase and PubMed databases. Three phase III randomized controlled trials (RCTs) were included: OCTAVA (PROLGO+NURU, n=135), CheckMate 067 (NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg, n=314), and CheckMate 511 (two regimens: NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg, n=178; NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg, n=180). Individual patient data (IPD) on outcomes and baseline characteristics for PROLGO+NURU were obtained from the OCTAVA trial. For the NIVO + IPI arms, IPD on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) were reconstructed using Guyot’s algorithm from the published Kaplan–Meier curves, and aggregated baseline-characteristic data were extracted. Pairwise unanchored MAICs were performed, weighting on key prognostic factors and effect modifiers: baseline lactate dehydrogenase levels, TNM-defined presence of distant metastasis (M-stage), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status, BRAF-mutation status, PD-L1 expression <5%, age, and sum of longest diameters of target lesions. To address partial population non-overlap – specifically, the absence of mucosal melanoma and of asymptomatic central-nervous-system metastases (after local control) in OCTAVA – a simulation-based modelling was applied. Efficacy outcomes were analyzed with Cox proportional-hazards regression, and safety outcomes with logistic regression.

Results. OS was statistically significantly higher in the PROLGO+NURU arm than in either NIVO 1 + IPI 3 or NIVO 3 + IPI 1 arms: hazard ratio (HR) 0.69 (95% CI 0.47–0.96; p=0.026) in the CheckMate 067 population, HR 0.64 (0.42–0.91; p=0.011) and HR 0.63 (0.41–0.89; p=0.008) – in the CheckMate 511 population versus NIVO 1 + IPI 3 and NIVO 3 + IPI 1 regimens, respectively. Differences in PFS were statistically insignificant. The PROLGO+NURU regimen also demonstrated a more favorable safety profile, with a lower incidence of treatment-related adverse events, including Grade 3–4 events and events led to treatment discontinuation.

Conclusion. MAICs results showed that the PROLGO+NURU regimen achieved statistically significant superiority in OS compared with the approved NIVO+IPI regimens in Russia (as of 2025). The PROLGO+NURU combination also displayed a more favorable safety profile, with fewer treatment-related adverse events, including Grade 3–4 events and events led to treatment discontinuation. It should be emphasized that the comparison is indirect and the horizon of the comparison was limited (by about 50 months in CheckMate 511 population and 65 months in CheckMate 067 population). Consequently, the findings should be interpreted cautiously. Further updates incorporating data for the longer follow-up, including real-world data, are recommended.

Full Text

Введение

Меланома кожи (МК) является одним из наиболее агрессивных видов злокачественных новообразований кожи, характеризующихся высокой склонностью к метастазированию и значительной летальностью – до 75% всех случаев онкологических заболеваний кожи [1, 2]. По данным на 2023 г., заболеваемость МК в России в структуре злокачественных новообразований составила 2,2% среди женщин и 1,7% среди мужчин, с ежегодным приростом заболеваемости на уровне 1,73 случая на 100 тыс. населения [3], из них около 19% пациентов имели III–IV стадии заболевания. Смертность в первый год после постановки диагноза достигает 6,9%, что соответствует примерно 800 случаев в год [4]. Основу современного лечения пациентов с метастатической и нерезектабельной меланомой (ММ/нРМ) составляют иммуноонкологические и таргетные препараты.

Одной из наиболее эффективных опций терапии 1-й линии при ММ/нРМ является комбинация анти-PD-1 и анти-CTLA-4-препаратов. Результаты исследований CheckMate 067 [5], CheckMate 069 [6] продемонстрировали преимущество комбинированной иммунотерапии (КИТ) с использованием анти-PD-1 и анти-CTLA-4-моноклональных антител в сравнении с моноиммунотерапией анти-CTLA-4 по показателям выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ). В настоящее время КИТ является признанным стандартом 1-й линии терапии ММ/нРМ и широко используется в прямых и непрямых сравнениях в качестве контрольной группы. Следует подчеркнуть, что в большинстве стран мира широко применяется режим «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» внутривенно каждые 3 нед, несмотря на то что по результатам анализа 10-летнего периода наблюдения в исследовании CheckMate 067 он не продемонстрировал статистически значимого преимущества по ОВ в сравнении с монотерапией ниволумабом. Альтернативный вариант «ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг» внутривенно каждые 3 нед применяется реже и пока не получил такой же поддержки международного научного сообщества. Вместе с тем, по данным сетевого метаанализа A. Boutros и соавт. (2023 г.) [7], оба варианта КИТ «ниволумаб + ипилимумаб» являются наиболее предпочтительной опцией 1-й линии терапии ММ/нРМ.

Фиксированная комбинация оригинальных отечественных моноклональных антител против рецептора PD-1 (пролголимаба) и рецептора CTLA-4 (нурулимаба) также показала высокую эффективность по показателям ОВ и ВБП в исследованиях OBERTON (NCT03913923) [8] и OCTAVA (NCT05732805) [9] у пациентов с ММ/нРМ. Кроме того, в исследовании NEOMIMAJOR (NCT05751928) [10] обнаружена высокая частота патоморфологического ответа при использовании приведенной комбинации в качестве неоадъювантной терапии при резектабельной МК. На основании данных всех трех исследований продемонстрирован приемлемый профиль безопасности комбинации пролголимаба и нурулимаба.

В Российской Федерации для лечения пациентов с МК зарегистрированы две комбинации иммунотерапии, эффективность которых подтверждена в завершенных клинических исследованиях II–III фаз: «ниволумаб + ипилимумаб» и «пролголимаб + нурулимаб». Учитывая схожесть стратегии двойной блокады контрольных точек, отсутствие их прямого или непрямого сравнения по эффективности и безопасности существенно затрудняет выбор оптимальной тактики терапии 1-й линии для конкретного пациента. Соответственно, сравнительный анализ эффективности и безопасности комбинаций «пролголимаб + нурулимаб» и «ниволумаб + ипилимумаб» сохраняет высокую актуальность для российской клинической практики, что и определило цель исследования.

Цель исследования – сравнить эффективность и безопасность комбинаций иммунотерапий «пролголимаб + нурулимаб» и «ниволумаб + ипилимумаб» (в двух дозировках) в 1-й линии терапии ММ/нРМ.

Материалы и методы

Систематический обзор литературы

С целью поиска доказательной базы по эффективности и безопасности сравниваемых комбинаций проведен систематический поиск литературы в базах данных Embase и Medline (через Pubmed – портал доступа к базе данных). Стратегия поиска представлена в прил. 1. Отбор публикаций и выгрузку данных осуществляли два независимых исследователя (С.Н.А., Л.А.А.) с помощью программного обеспечения EndNote X9.2 и MS Excel 2021. В случае разногласий по отбору исследований решение принимал третий независимый эксперт (Т.Д.Г.).

Критерии включения:

  • популяция: взрослые пациенты (≥18 лет), ранее не получавшие лечение по поводу неоперабельной или метастатической МК, без активных метастазов в головной мозг, имеющие соматический статус 0–1 балл по шкале ECOG, без учета статуса мутации гена, кодирующего серин-треониновую протеинкиназу B-Raf (BRAF);
  • дизайн: рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), оценивающие эффективность и безопасность комбинаций «ниволумаб + ипилимумаб», «пролголимаб + нурулимаб» в терапии 1-й линии у взрослых пациентов с ММ/нРМ;
  • критерии эффективности: ОВ, ВБП при максимальном периоде наблюдения не менее трех лет;
  • критерии безопасности: нежелательные явления (НЯ), связанные с терапией, НЯ, приведшие к отмене лечения, любой степени за период не менее трех лет (по классификации CTCAE версии 4.0 или более поздней).

Систематический поиск литературы выполнен 20 декабря 2023 г. с последующим обновлением 1 мая 2025 г. Диаграмма PRISMA, иллюстрирующая процесс отбора исследований, а также список включенных исследований и публикаций по ним представлены в прил. 1 (рис. 1.1). Всего найдено 314 статей, 1 публикация добавлена из неопубликованных или недоступных в базах данных источников. В процессе скрининга отобраны 3 РКИ III фазы: CheckMate 067, CheckMate 511 и OCTAVA. Для анализа из OCTAVA взяты данные только по рукаву «пролголимаб + нурулимаб» (n=135), из CheckMate 067 – только по рукаву «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» (n=314), из CheckMate 511 – по обоим рукавам: «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» (n=178) и «ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг» (n=180). Данные по периодам набора в каждое исследование и медиане длительности наблюдения представлены в прил. 1 (табл. 1.1), а исходные характеристики популяций – в прил. 3 (табл. 3.1).

В рамках данного исследования для комбинации «пролголимаб + нурулимаб» использовали индивидуальные данные пациентов (IPD) по исходам и ковариатам (срез данных от 11 апреля 2025 г.). По исследованиям CheckMate 067 и CheckMate 511 применяли выгруженные из публикаций агрегированные данные по ковариатам и конечным точкам безопасности [11, 12]. Для анализа выживаемости исследователем Л.А.А. с помощью программного обеспечения Engauge Digitizer версии 12.1 оцифрованы опубликованные в статьях кривые Каплана–Мейера [5, 13]. Данные IPD восстановлены по оцифрованным кривым и данным о числе пациентов, находящихся под наблюдением (из «таблицы под риском»), с помощью алгоритма Гайота [14], реализованного в пакете IPDfromKM для R [15]. Качество оцифровки и восстановления IPD контролировал эксперт Т.Д.Г. путем сопоставления оценок медианы выживаемости (если она была достигнута) и выживаемости в отдельных точках, полученных по восстановленным данным, с опубликованными значениями: для медиан выживаемости расхождения находились в пределах 0,3 мес, для точечных оценок выживаемости, учитывая округление опубликованных значений до целого числа процентов, – 0.

Взвешивание

Сравнительную оценку клинической эффективности и безопасности комбинаций иммунопрепаратов проводили методом скорректированного непрямого сравнения (СНС) без якоря ввиду отсутствия общего компаратора и невозможности построения сети для проведения парного якорного непрямого сравнения по Бухеру (Bucher method) или сетевого метаанализа [16]. СНС проводили отдельно для сравнения комбинаций «пролголимаб + нурулимаб» и «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» в популяции CheckMate 067 и для сравнения комбинации «пролголимаб + нурулимаб» с обеими комбинациями ниволумаба и ипилимумаба в популяции CheckMate 511.

В соответствии с методологией безъякорного СНС для пациентов, получавших комбинацию «пролголимаб + нурулимаб» в рамках исследования OCTAVA, с помощью обобщенного метода моментов на основании данных о предикторах эффективности и безопасности терапии и модификаторах ее эффекта рассчитаны индивидуальные весовые коэффициенты. Это позволило устранить дисбаланс в распределении исходных характеристик между группой «пролголимаб + нурулимаб» из исследования OCTAVA и рукавом «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» из исследования CheckMate 067 и между комбинацией «пролголимаб + нурулимаб» и обеими комбинациями ниволумаба и ипилимумаба в CheckMate 511 [13] для соответствующих сравнений [13]. Скорректированные с помощью этих весов оценки выживаемости и частоты НЯ для комбинации «пролголимаб + нурулимаб», а также сравнительных эффектов описанных комбинаций позволяют сделать вывод о них для популяции соответствующего компаратора.

В настоящее время доказано влияние на показатели выживаемости таких факторов, как уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ECOG-статус, суммарный диаметр целевых очагов, возраст пациента [17–24]. Неменьшую важность в разрезе отдаленного прогноза представляет анализ таких параметров, как локализация метастазов, безрецидивный период до появления отдаленных метастазов, стадия заболевания, предшествующая появлению отдаленных метастазов, а также предшествующая терапия [25]. Риски и преимущества повторного применения иммунотерапии, включая двойную комбинацию, значительно менее благоприятны, чем риски и преимущества терапии 1-й линии, и аналогичны таковым при проведении химиотерапии: более низкие показатели частоты ответа, высокая частота развития НЯ и отсутствие четких доказательств относительно улучшения показателей выживаемости [26].

К числу модификаторов эффекта, рутинно оцениваемых в клинической практике, относятся экспрессия PD-L1 [27] и наличие мутации в гене BRAF V600E/K. Мутация в гене BRAF является необходимым условием для назначения комбинированной таргетной терапии BRAF-ингибиторами и ингибиторами киназы митоген-активируемой протеинкиназы (MEK). Кроме того, при выборе иммунотерапии наличие мутации в гене BRAF является аргументом в пользу выбора КИТ вместо монорежима [17].

По результатам литературного обзора и экспертного опроса для оценки весов выбраны следующие показатели для предикторов исходов и модификаторов эффекта в отношении ОВ, ВБП и частоты НЯ у пациентов с ММ/нРМ и соответствующие им статистики, по которым выравнивали популяции пролголимаба + нурулимаба и компараторов:

  • уровень ЛДГ: доля пациентов с уровнем ЛДГ, превышающим верхнюю границу нормы в 2 раза и более;
  • М-статус заболевания по классификации TNM: доля пациентов со статусом М1с согласно 7-му изданию Классификации злокачественных опухолей (AJCC, 2010 г.) [18];
  • функциональный статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group): доля пациентов со статусом ECOG 1;
  • наличие мутации в гене BRAF: доля пациентов с выявленной мутацией в гене BRAF (любого типа);
  • экспрессия PD-L1: доля пациентов с экспрессией PD-L1<5%;
  • возраст: для сравнения с CheckMate 067 – среднее значение возраста, для CheckMate 511 – доля пациентов в возрасте старше 58,5 года (медиана возраста в CheckMate 511);
  • опухолевая нагрузка: доля пациентов с суммой наибольших диаметров целевых очагов (Sum of the Longest Diameters of Target Lesions – SLD) не менее 54,5 мм (медиана SLD в CheckMate 067, для сравнения с CheckMate 511 этот показатель не использовался в оценке весов, поскольку данные по нему не опубликованы);
  • отдаленные метастазы: доля пациентов с более чем тремя органами, пораженными метастазами (для сравнения с CheckMate 511 этот показатель не использовался в оценке весов, поскольку данные по нему не опубликованы);
  • предшествующая терапия: доля пациентов с предшествующей адъювантной терапией (для сравнения с CheckMate 067 этот показатель не использовался в оценке весов, поскольку данные по нему не опубликованы).

Перед оценкой весовых коэффициентов для обоснования возможности проведения СНС с помощью метода главных компонент [28] проводили предварительную диагностику перекрываемости популяций по совместному распределению перечисленных показателей.

После оценки весовых коэффициентов проводили диагностику их распределения на предмет отсутствия экстремальных значений, требующих коррекции. При наличии таковых предполагалось использование усеченных весов по границам 1 и 99-го перцентилей.

По весовым коэффициентам для группы «пролголимаб + нурулимаб» рассчитывали эффективный размер выборки (ЭРВ) с округлением до ближайшего меньшего целого числа (NЭРВ). ЭРВ соответствует тому числу пациентов, по которому в данных без коррекции можно было бы получить оценку эффекта с такой же точностью, как после коррекции. Чем больше популяция OCTAVA отличается от популяции компараторов по предикторам исходов и модификаторам эффекта, тем меньше будет ЭРВ по сравнению с исходным размером выборки в группе «пролголимаб + нурулимаб».

Анализ эффективности

В базовом сценарии СНС получены взвешенные оценки Каплана–Мейера для ОВ и ВБП на терапии «пролголимаб + нурулимаб» в популяциях CheckMate 067 и CheckMate 511, а также с помощью регрессии Кокса с индивидуальными весами для пациентов по объединенным с восстановленными IPD для компараторов данным (для каждого наблюдения в группе компаратора вес равен 1) – скорректированные отношения рисков (ОР) для терапии «пролголимаб + нурулимаб» по сравнению с комбинациями ниволумаба и ипилимумаба с 95% доверительными интервалами (ДИ) Вальда, полученными по робастным стандартным ошибкам.

Вместе с тем сравнительный анализ критериев включения и невключения показал различия между исследованиями OCTAVA и CheckMate 067/CheckMate 511. В частности, в исследование OCTAVA не включали пациентов с меланомой слизистых оболочек, любым метастатическим поражением центральной нервной системы (ЦНС), а также пациентов с SLD>200 мм. В то же время в исследовании CheckMate 067 в рукаве «ниволумаб + ипилимумаб» доля пациентов с метастазами в ЦНС после локального контроля и меланомой слизистых составила 3,5% (n=11) и 8,5% (n=28), а в CheckMate 511 – 2,5% (n=9) и 8,1% (n=29) соответственно. При этом во все отобранные исследования не включали пациентов с активными метастазами в ЦНС, а медианы SLD были сходны в исследованиях OCTAVA (53 мм) и CheckMate 067 (54,5 мм). Опубликованных данных по пациентам с МК без метастазов в ЦНС в CheckMate 067 и CheckMate 511 не обнаружено. Таким образом, в OCTAVA отсутствовали пациенты с меланомой слизистых облочек и метастазами в ЦНС, в то время как наличие этих факторов связано с потенциально более тяжелым течением заболевания и худшим прогнозом. Далее эти пациенты будут обозначаться как пациенты с неблагоприятными прогностическими факторами.

Описанная методика СНС не предусматривает возможность коррекции результатов в случае неперекрываемости популяций сравниваемых исследований, в том числе по причине полного отсутствия пациентов с определенными характеристиками в группе исследуемого метода лечения. В рамках данного исследования для коррекции получаемых с помощью базового сценария СНС оценок ОВ и ВБП на терапии «пролголимаб + нурулимаб» и эффектах последнего по сравнению с комбинациями ниволумаба и ипилимумаба на наличие пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами проведено симуляционное моделирование.

В рамках симуляционного моделирования в каждом СНС число пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами в группе «пролголимаб + нурулимаб» задавалось таким образом, чтобы их доля от ЭРВ была как можно ближе и не меньше доли таких пациентов в РКИ CheckMate 067 (12,4%) и CheckMate 511 (10,6%) соответственно. При этом сделано допущение о том, что выживаемость для этой группы пациентов на терапии «пролголимаб + нурулимаб» будет иметь распределение, идентичное распределению выживаемости пациентов с меланомой слизистых оболочек из исследования CheckMate 067 при использовании комбинации «ниволумаб + ипилимумаб». Дополнительно проведен анализ чувствительности к нарушению данного допущения: в этом случае распределение предполагалось аналогичным тому, которое зафиксировано у пациентов с меланомой слизистых оболочек в CheckMate 067 на монотерапии ниволумабом. IPD по ОВ и ВБП для данной группы пациентов в CheckMate 067 [29] также восстановлены с помощью алгоритма Гайота.

Более подробная методика проведения симуляций и принятые допущения представлены в прил. 2.

По результатам симуляционного моделирования получены взвешенные оценки Каплана–Мейера для ОВ и ВБП на терапии «пролголимаб + нурулимаб» и скорректированные ОР с 95% квантильным ДИ для сравнения выживаемости с комбинацией «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» в популяциях CheckMate 067 и CheckMate 511, а также с комбинацией «ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг» в популяции CheckMate 511 – как до коррекции на наличие пациентов с неблагоприятными факторами риска, так и после нее.

Анализ безопасности

Результаты синтеза доказательств по безопасности представлены скорректированными отношениями шансов (ОШ) НЯ с 95% ДИ Вальда, полученными в логистической регрессии по объединенным индивидуальным данным пациентов OCTAVA, а также исследования-компаратора с весовыми коэффициентами (для наблюдений по компаратору значение коэффициентов составило 1) и робастными стандартными ошибками. Коррекцию на неперекрываемость популяций по типу меланомы и наличию метастазов в ЦНС в данном случае не производили.

Для обеспечения сопоставимости периода наблюдения с исследованием OCTAVA данные по безопасности для исследований CheckMate 067/ CheckMate 511 взяты из их первых публикаций [11, 12], где медиана наблюдения была наиболее близка к таковой в OCTAVA.

В ходе сравнительной оценки дизайнов включенных исследований выявлены следующие различия в сроках оценки профиля безопасности для комбинаций «ниволумаб + ипилимумаб» в РКИ CheckMate 067 и CheckMate 511:

  • в CheckMate 067 оценку безопасности проводили в течение периода от первого введения иммунопрепаратов («ниволумаб + ипилимумаб», с последующей поддерживающей терапией ниволумабом) до 100 дней после ее завершения;
  • в CheckMate 511 оценку безопасности проводили в течение периода от первого введения иммунопрепаратов («ниволумаб + ипилимумаб», без учета периода поддерживающей терапии ниволумабом) до 30 дней после ее завершения.

Для объективного сопоставления профиля безопасности в исследовании OCTAVA с данными исследований CheckMate 067 и CheckMate 511 оценку конечных точек проводили в соответствии с дизайном исследований-компараторов. Сравнение методик расчета и полученные для СНС данные представлены в прил. 3 (табл. 3.2–3.4).

Анализ в рамках СНС и симуляционное моделирование выполнены с использованием языка программирования R версии 4.2.1.

Результаты

Взвешивание

Описательные статистики по исходным характеристикам пациентов для предикторов исходов и модификаторов эффекта для каждого отобранного исследования представлены в прил. 4 (табл. 4.1, 4.2). По сравнению с CheckMate 067 и CheckMate 511 в исследовании OCTAVA было больше пациентов старшего возраста и со статусом ECOG 1, но меньше пациентов со стадией M1c и повышенным уровнем ЛДГ. По сравнению с CheckMate 067 в OCTAVA было больше пациентов с низкой экспрессией PD-L1 и мутацией BRAF.

Распределения весовых коэффициентов для СНС комбинации «пролголимаб + нурулимаб» с комбинациями ниволумаба и ипилимумаба в популяциях CheckMate 067 и CheckMate 511 представлены в прил. 4 (рис. 4.1). Поскольку экстремальных значений весов не было, усечение весов не использовали. Значения описательных статистик в группе «пролголимаб + нурулимаб» после взвешивания для СНС с CheckMate 067 и CheckMate 511 представлены в прил. 4 (см. табл. 4.1, 4.2). ЭРВ составил 75 (56% исходного размера выборки OCTAVA) и 80 (59%) пациентов соответственно. Таким образом, при дальнейшем моделировании для сопоставимости с компараторами предполагалось, что в группе «пролголимаб + нурулимаб» будет 10/75 (13,3%) пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами при сравнении с комбинацией «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» в CheckMate 067 и 9/80 (11,3%) при сравнении с двумя комбинациями ниволумаба и ипилимумаба в CheckMate 511.

Анализ эффективности

Результаты для базового сценария СНС представлены в виде кривых Каплана–Мейера для ОВ и ВБП (на рис. 1, 2 [для сравнения с CheckMate 067] и 3, 4 [для сравнения с CheckMate 511]) и ОР с 95% ДИ до и после взвешивания (табл. 1).

 

Рис. 1. Кривые Каплана–Мейера для ОВ для комбинаций «пролголимаб + нурулимаб» (a – до взвешивания; b – после взвешивания, популяция CheckMate 067) и «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» (CheckMate 067).

Fig. 1. Kaplan-Meier curves for OS for the combinations PROLGO+NURU (a – unadjusted; b – adjusted, CheckMate 067 population) and NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (CheckMate 067).

 

Рис. 2. Кривые Каплана–Мейера для ВБП для комбинаций «пролголимаб + нурулимаб» (a – до взвешивания; b – после взвешивания, популяция CheckMate 067) и «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» (CheckMate 067).

Fig. 2. Kaplan-Meier curves for PFS for the combinations PROLGO+NURU (a – unadjusted; b – adjusted, CheckMate 067 population) and NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (CheckMate 067).

 

 

Рис. 3. Кривые Каплана–Мейера для ОВ для комбинаций «пролголимаб + нурулимаб» (a – до взвешивания; b – после взвешивания, популяция CheckMate 511), «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» (CheckMate 511) и «ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг» (CheckMate 511).

Fig. 3. Kaplan-Meier curves for OS for the combinations PROLGO+NURU (a – unadjusted; b – adjusted, CheckMate 511 population), NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (CheckMate 511) and NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg (CheckMate 511).

 

Рис. 4. Кривые Каплана–Мейера для ВБП для комбинаций «пролголимаб + нурулимаб» (a – до взвешивания; b – после взвешивания, популяция CheckMate 511), «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» (CheckMate 511) и «ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг» (CheckMate 511).

Fig. 4. Kaplan-Meier curves for PFS for the combinations PROLGO+NURU (a – unadjusted; b – adjusted, CheckMate 511 population), NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (CheckMate 511) and NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg (CheckMate 511).

 

Таблица 1. ОР для ОВ и ВБП до и после коррекции в базовом сценарии СНС на терапии «пролголимаб + нурулимаб» по сравнению с комбинациями ниволумаба и ипилимумаба

Table 1. HR for OS and PFS before and after adjustment in the basic matching-adjusted indirect comparisons scenario on PROLGO+NURU versus NIVO+IPI combinations

Популяция

Компаратор

ОВ

ВБП

до взвешивания

после взвешивания

до взвешивания

после взвешивания

CheckMate 067

ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг

0,57 (0,37–0,86); p=0,007

0,41 (0,23–0,70); p=0,001

1,36 (1,04–1,78); p=0,024

1,25 (0,87–1,80); p=0,223

CheckMate 511

ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг

0,64 (0,41–0,99); p=0,046

0,40 (0,24–0,68); p<0,001

1,36 (1,00–1,84); p=0,048

1,26 (0,86-1,85); p=0,227

ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг

0,63 (0,40–0,98); p=0,038

0,40 (0,23–0,67); p<0,001

1,24 (0,92–1,67); p=0,151

1,16 (0,80–1,68); p=0,444

 

Графики и значения информационных критериев Акаике (AIC) для параметрических моделей для каждого распределения выживаемости, которое использовалось в основном сценарии симуляционного моделирования и анализе чувствительности, с указанием того, какая модель выбрана в качестве оптимальной, приведены в прил. 4 (рис. 4.2–4.9, табл. 4.3–4.10).

Оценки выживаемости на терапии «пролголимаб + нурулимаб» в популяциях CheckMate 067 и CheckMate 511 после коррекции на наличие пациентов с неблагоприятными факторами риска приведены на рис. 5, 6. Оценка ОР по сравнению с комбинациями ниволумаба и ипилимумаба до и после соответствующей коррекции представлена на рис. 7.

 

Рис. 5. Оценка ОВ (a) и ВБП (b) в популяции CheckMate 067 на терапии комбинациями «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» (оценка Каплана–Мейера по восстановленным IPD) и «пролголимаб + нурулимаб» (пунктирная линия – взвешенная оценка Каплана–Мейера по данным OCTAVA, остальное – по результатам симуляций без учета пациентов с неблагоприятными факторами риска и после коррекции на их наличие).

Fig. 5. Estimates of OS (a) and PFS (b) in the CheckMate 067 population on the therapy with combinations of NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (Kaplan-Meier estimate for reconstructed IPDs) and PROLGO+NURU (dashed line – matching-adusted Kaplan-Meier estimate based on OCTAVA data, the rest of lines are estimates obtained in simulations before and after adjustment to patienrs with the unfavorable prognostic factors).

 

Рис. 6. Оценка ОВ (a) и ВБП (b) в популяции CheckMate 511 на терапии комбинациями «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг», «ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг» (оценка Каплана–Мейера по восстановленным IPD) и «пролголимаб + нурулимаб» (пунктирная линия – взвешенная оценка Каплана–Мейера по данным OCTAVA, остальное – по результатам симуляций без учета пациентов с неблагоприятными факторами риска и после коррекции на их наличие).

Fig. 6. Evaluation of OS (a) and PFS (b) in the CheckMate 511 population on the therapy with combinations of NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg, NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg (Kaplan-Meier estimate for reconstructed IPDs) and PROLGO+NURU (dashed line – adjusted Kaplan-Meier estimate based on OCTAVA data, the rest of lines are estimates obtained in simulations before and after adjustment to patienrs with the unfavorable prognostic factor.

 

Рис. 7. ОР для ОВ (a) и ВБП (b) на терапии «пролголимаб + нурулимаб» по сравнению с комбинациями «ниволумаб + ипилимумаб» в популяциях CheckMate 067 (CM067) и CheckMate 511 (CM511) с 95% ДИ без коррекции и с коррекцией на наличие в группе «пролголимаб + нурулимаб» пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами.

Fig. 7. HR for OS (a) and PFS (b) on PROLGO+NURU versus NIVO+IPI in the CheckMate 067 (CM067) and CheckMate 511 (CM511) populations with 95% CI unadjusted and adusted for the presence of patients with unfavorable prognostic factors in the PROLGO+NURU group.

 

В целом коррекция не оказала существенного влияния на оценку ВБП в группе «пролголимаб + нурулимаб» и оценку ОР для ВБП при ее сравнении со всеми режимами. Что касается ОВ, то после добавления пациентов с неблагоприятными факторами риска ее значение уменьшилось, а значение ОР для нее при сравнении с комбинациями «ниволумаб + ипилимумаб» увеличилось, но различия по ОВ между «пролголимаб + нурулимаб» и всеми компараторами остались статистически значимыми.

Оценки выживаемости и ОР, полученные в рамках анализа чувствительности, представлены в прил. 4 (рис. 4.10, 4.11, табл. 4.11). И для ОВ, и для ВБП значения ОР уменьшаются, при этом для ВБП они остаются статистически незначимыми, а для ОВ – статистически значимыми, за исключением сравнения ОВ между комбинациями «пролголимаб + нурулимаб» и «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» в популяции CheckMate 067. С учетом последнего выводы по результатам проведенного нами моделирования по ОВ следует делать с осторожностью и в дальнейшем, при получении данных исследований в условиях реальной клинической практики необходимо проверить сделанные нами допущения о распределении выживаемости на терапии «пролголимаб + нурулимаб» у пациентов с меланомой слизистых оболочек или бессимптомными метастазами в ЦНС.

Анализ безопасности

Результаты по конечным точкам безопасности до взвешивания представлены на рис. 1−4. Данные для группы «пролголимаб + нурулимаб» получены с использованием аналогичной методологии, используемой в исследовании-компараторе.

По результатам СНС показан статистически значимо меньший шанс развития НЯ для комбинации «пролголимаб + нурулимаб» по сравнению с данными исследований CheckMate 067 [18] и CheckMate 511 по всем конечным точкам безопасности (рис. 8–11).

 

Рис. 8. ОШ возникновения НЯ, связанных с терапией, в группе «пролголимаб + нурулимаб» по сравнению с компараторами, до и после взвешивания (95% ДИ).

Fig. 8. Odds ratios (OR) for treatment-related AEs in the PROLGO+NURU group versus comparators, before and after adjustment (95% CI).

 

Рис. 9. ОШ возникновения НЯ 3–4-й степени, связанных с терапией, в группе «пролголимаб + нурулимаб» по сравнению с компараторами, с 95% ДИ до и после взвешивания.

Fig. 9. OR of grade 3-4 treatment-related AEs in the PROLGO+NURU group versus comparators, with 95% CI before and after adjustment.

 

Рис. 10. ОШ возникновения НЯ, связанных с терапией и приведших к отмене лечения, в группе «пролголимаб + нурулимаб» по сравнению с компараторами, с 95% ДИ до и после взвешивания.

Fig. 10. OR of treatment-related AEs leading to treatment discontinuation in the PROLGO+NURU group versus comparators, with 95% CI before and after adjustment.

 

Рис. 11. ОШ возникновения НЯ 3–4-й степени, связанных с терапией и приведших к отмене лечения, в группе «пролголимаб + нурулимаб» по сравнению с компараторами, с 95% ДИ до и после взвешивания.

Fig. 11. OR of grade 3-4 treatment-related AEs leading to treatment discontinuation in the PROLGO+NURU group versus comparators, with 95% CI before and after adjustment.

 

Обсуждение

Впервые получены и приведены результаты СНС эффективности и безопасности комбинаций иммунопрепаратов «пролголимаб + нурулимаб» и «ниволумаб + ипилимумаб» в двух режимах дозирования в терапии 1-й линии пациентов с ММ/нРМ. Полученные результаты демонстрируют статистически значимое превосходство комбинации «пролголимаб + нурулимаб» над комбинацией «ниволумаб 1 мг/кг + + ипилимумаб 3 мг/кг» в популяции CheckMate 067 (горизонт сравнения – 5 лет) и над обеими комбинациями ниволумаба и ипилимумаба в популяции CheckMate 511 (горизонт сравнения – 4 года), а также по основным показателям безопасности. Различия по ВБП были статистически незначимыми.

Ввиду отсутствия в OCTAVA пациентов с меланомой слизистых оболочек и метастазами в ЦНС (бессимптомными), в отличие от CheckMate 067 и CheckMate 511, коррекция на наблюдаемые предикторы исходов и модификаторы эффекта с помощью СНС дополнена симуляционным моделированием. Результатом последнего стала коррекция оценок выживаемости на терапии «пролголимаб + нурулимаб» и ее сравнительного эффекта по ОВ и ВБП в популяциях компараторов на наличие такой же доли данной группы пациентов, которая зафиксирована в исследованиях CheckMate 067 и CheckMate 511.

Профили безопасности сравнивали по данным за сопоставимый период наблюдения, при этом частоту возникновения НЯ для группы «пролголимаб + нурулимаб» оценивали в соответствии с тем же подходом, который предусмотрен протоколами исследований CheckMate 511/067.

Данные доклинических исследований [30] свидетельствуют о том, что пролголимаб – антитело против PD-1 – обладает более высокой антигенсвязывающей активностью и способностью активировать эффекторные функции Т-лимфоцитов (включая секрецию интерлейкина-2) по сравнению с ниволумабом и пембролизумабом. Приведенные фармакодинамические свойства могут объяснять потенциально большую противоопухолевую активность препарата, подтвержденную в экспериментальных моделях in vivo и результатами данного исследования. Кроме того, такие характеристики пролголимаба, как более стабильное связывание с PD-1 и сниженное взаимодействие с ингибирующими рецепторами, могут положительно влиять на эффективность его комбинации с нурулимабом – ингибитором CTLA-4, который в свою очередь способствует костимуляции Т-клеток на ранних этапах их активации.

В РКИ OCTAVA применение комбинации пролголимаба и нурулимаба сопровождалось умеренным увеличением частоты возникновения НЯ 3–4-й степени по сравнению с монотерапией пролголимабом – разница составила 2,3 п.п. (процентных пункта) (16,3% – в группе комбинированной терапии, 14,0% – в группе монотерапии). При этом разница в частоте возникновения НЯ 3–4-й степени, приведших к отмене лечения, составила 5,2 п.п. в пользу монотерапии (9,6% пациентов в группе «пролголимаб + нурулимаб», 4,4% – в группе монотерапии). В то же время в исследовании CheckMate 067 при использовании комбинации ниволумаба и ипилимумаба частота возникновения НЯ 3–4-й степени была выше на 36 п.п., а доля случаев, потребовавших прекращения лечения, – на 23 п.п. выше по сравнению с монотерапией ниволумабом. Таким образом, комбинированная терапия пролголимабом и нурулимабом демонстрирует более благоприятный профиль безопасности по сравнению с комбинацией ниволумаба и ипилимумаба, а также характеризуется сопоставимым профилем безопасности с монотерапией, что может быть важным фактором при выборе оптимальной стратегии лечения пациентов с ММ/нРМ. Кроме того, анализ профилей безопасности РКИ OBERTON (II фаза) и OCTAVA (III фаза) показал схожие профили безопасности комбинации «пролголимаб + нурулимаб» по отношению к монотерапии пролголимабом в течение двух лет, что подтверждает стабильность и предсказуемость профиля безопасности на протяжении двух лет наблюдения.

Статистически значимое превосходство комбинации пролголимаба и нурулимаба над обоими дозовыми режимами ниволумаба и ипилимумаба по ОВ, полученное в рамках данного исследования, сопровождалось отсутствием статистически значимых различий по ВБП. Одним из возможных объяснений данного несоответствия могут служить различия во временном периоде набора пациентов и наблюдения за ними между исследованиями: в CheckMate 067 набор пациентов осуществляли в 2013–2014 гг., в CheckMate 511 – в 2016–2017 гг., в OCTAVA – в 2019–2023 гг. За последнее десятилетие произошли качественные изменения в сопроводительной и последующей противоопухолевой терапии пациентов с ММ/нРМ, а также доступности оказываемой им медицинской помощи, что в совокупности могло привести к увеличению ОВ таких пациентов. В годы пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) этот рост замедлился, и, по некоторым данным, ОВ в эти годы несколько снизилась по сравнению с периодом до этого времени, однако осталась более высокой, чем в 2013 г. [31–34]. Кроме того, при анализе выживаемости медиана длительности наблюдения в OCTAVA была меньше, чем в исследованиях-компараторах, поэтому описанные выводы релевантны только для наблюдаемого горизонта сравнения (50 мес – в популяции CheckMate 511, 65 мес – в популяции CheckMate 067). При получении данных более позднего периода планируется оценить устойчивость полученных в данном исследовании результатов. В рамках настоящего исследования также не проводилось сравнение 2-й и последующих линий терапии между исследованиями OCTAVA, CheckMate 067 и CheckMate 511, что может быть предметом будущей оценки в рамках реальной клинической практики.

Проведение любого непрямого сравнения и моделирования неизбежно связано с рядом методологических ограничений. Так, несмотря на то что использование индивидуальных данных пациентов РКИ OCTAVA позволило учесть и скорректировать различия между исследованиями по исходным характеристикам пациентов, ключевыми ограничениями безъякорного СНС, выбранного в качестве основной методологии анализа, стали отсутствие общей с отобранными исследованиями контрольной группы («якорного» лечения) и связанное с этим допущение об отсутствии не только ненаблюдаемых модификаторов эффекта при сравнении с контрольной группой, но и ненаблюдаемых предикторов эффективности и безопасности. При отборе ковариат для выравнивания популяций мы ограничены теми данными, которые опубликованы для исследований CheckMate 067 и CheckMate 511. Вместе с тем нами учтены ключевые предикторы эффективности и безопасности из числа тех, значимость которых подтверждается в других исследованиях для пациентов с меланомой. СНС выполнен в соответствии с российскими и международными рекомендациями [35, 36].

Коррекция на неперекрываемость популяций исследований по наличию пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами (меланомой слизистых оболочек, метастазами в ЦНС после локального контроля), у которых пока отсутствуют данные по эффективности комбинации «пролголимаб + нурулимаб», потребовала ряда дополнительных допущений. Предполагалось, что на терапии «пролголимаб + нурулимаб» выживаемость у пациентов с меланомой слизистых оболочек и у пациентов с бессимптомными метастазами в ЦНС будет иметь одинаковое распределение, которое в популяциях обоих компараторов будет таким же, как у пациентов с меланомой слизистых оболочек на терапии комбинацией «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» в исследовании CheckMate 067. Данное допущение в отношении бессимптомных метастазов в головной мозг является консервативным ввиду мнения [37, 38] о более высокой эффективности иммунотерапии у таких пациентов по сравнению с пациентами с меланомой слизистых, стремление к получению более строгой оценки в рамках моделирования выбрано нами как приоритетный сценарий. Дополнительно проведен анализ чувствительности к нарушению последнего допущения с предположением о том, что распределение будет как у пациентов с меланомой слизистых на монотерапии ниволумабом в CheckMate 067. Анализ чувствительности существенным образом не изменил клинические выводы относительно разницы в ОВ и ВБП между сравниваемыми комбинациями, однако и его допущения, и допущения основного сценария моделирования требуют дальнейшей проверки, которая может быть осуществлена после получения дополнительных данных о выживаемости пациентов с неблагоприятными факторами прогноза на терапии «пролголимаб + нурулимаб» в условиях реальной клинической практики.

В настоящее время в мировом клиническом ландшафте терапии пациентов с ММ/нРМ появилась еще одна комбинация ниволумаба и релатлимаба с фиксированной дозой PD 1 / LAG 3, которая получила одобрение Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США в марте 2022 г., но на момент проведения нашего исследования не зарегистрирована в Российской Федерации. В рандомизированном двойном слепом исследовании II/III фазы (RELATIVITY-047) релатлимаб, первое в своем классе антитело, ингибирующее LAG-3 (анти-LAG-3), в комбинации с ниволумабом продемонстрировало преимущество по показателям ВБП, ОВ и частоте объективного ответа над монотерапией ниволумабом [39]. В связи с этим актуальным является дополнение текущего исследования с учетом включения в российскую практику новых комбинаций иммунотерапевтических опций для пациентов с ММ/нРМ.

Заключение

Исследование представляет собой СНС без общего компаратора комбинации «пролголимаб + нурулимаб» с комбинациями «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» и «ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг» для лечения пациентов с ММ/нРМ на доступном анализу 4-летнем (для популяции CheckMate 511) и 5-летнем (для популяции CheckMate 067) периоде наблюдения.

По результатам проведенного непрямого сравнения комбинация «пролголимаб + нурулимаб» показала статистически значимое преимущество по ОВ в сравнении с альтернативными вариантами КИТ, зарегистрированными в Российской Федерации по состоянию на 2025 г., с учетом коррекции на наличие пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами (меланомой слизистых, метастазами в ЦНС после локального контроля). Комбинированная терапия «пролголимаб + нурулимаб» продемонстрировала более благоприятный профиль безопасности по частоте НЯ, связанных с терапией, включая НЯ 3–4-й степени и НЯ, приведших к отмене терапии. Необходимо отметить непрямой характер сравнения указанных групп и ограниченный горизонт сравнения, что требует как осторожности в интерпретации полученных результатов, так и дальнейшего обновления настоящего исследования после получения данных по более длительному периоду наблюдения, в том числе в условиях реальной клинической практики.

Результаты проведенного исследования могут быть полезны врачам-онкологам при выборе 1-й линии терапии ММ/нРМ у взрослых пациентов, независимо от наличия мутации в гене BRAF.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании АО «БИОКАД».

Disclosure of conflict of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company JSC BIOCAD.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. А.А. Феденко, М.В. Седова, А.А. Коломейцева, М.А. Батов, И.В. Самойленко – разработка дизайна и концепции исследования, утверждение окончательного варианта статьи; О.Н. Мироненко, К.В. Сапожников – проведение исследования, осуществление анализа и интерпретации данных, утверждение окончательного варианта статьи; Н.А. Саблева, А.А. Лазарев, Д.Г. Толкачева – проведение исследования, сбор данных, утверждение окончательного варианта статьи; В.Д. Баторова – составление рукописи статьи, утверждение окончательного варианта статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. A.A. Fedenko, M.V. Sedova, A.A. Kolomeytseva, M.A. Batov, I.V. Samoylenko – development of the design and concept of the study, approval of the final version of the article; O.N. Mironenko, K.V. Sapozhnikov – conducting the study, analyzing and interpreting the data, approving the final version of the article; N.A. Sableva, A.A. Lazarev, D.G. Tolkacheva – conducting the study, collecting data, approving the final version of the article; V.D. Batorova – drafting the article manuscript, approving the final version of the article.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании АО «БИОКАД». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company JSC BIOCAD. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

 

×

About the authors

Alexander A. Fedenko

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – Branch of the National Medical Research Radiological Centre

Author for correspondence.
Email: fedenko@eesg.ru
ORCID iD: 0000-0003-4927-5585

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

Mariya V. Sedova

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – Branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: fedenko@eesg.ru
ORCID iD: 0000-0001-5999-3164

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alina A. Kolomeytseva

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – Branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: fedenko@eesg.ru
ORCID iD: 0000-0002-6762-9511

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Maxim A. Batov

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – Branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: fedenko@eesg.ru
ORCID iD: 0000-0002-3780-4358

Oncologist

Russian Federation, Moscow

Olga N. Mironenko

Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Email: fedenko@eesg.ru
ORCID iD: 0000-0001-8952-8386

Cand. Sci. (Econ.)

Russian Federation, Moscow

Kirill V. Sapozhnikov

Kirov Military Medical Academy

Email: fedenko@eesg.ru
ORCID iD: 0000-0002-2476-7666

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia A. Sableva

Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Email: fedenko@eesg.ru
ORCID iD: 0000-0002-5809-9221

Independent expert

Russian Federation, Moscow

Andrey A. Lazarev

Bonch-Bruevich Saint Petersburg State University of Telecommunications

Email: fedenko@eesg.ru
ORCID iD: 0009-0006-6204-8423

Graduate Student

Russian Federation, Saint Petersburg

Daria G. Tolkacheva

Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Email: fedenko@eesg.ru
ORCID iD: 0000-0002-6314-4218

Independent expert

Russian Federation, Moscow

Valentina D. Batorova

Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Email: fedenko@eesg.ru
ORCID iD: 0009-0005-7688-5778

Independent expert

Russian Federation, Moscow

Igor V. Samoylenko

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: fedenko@eesg.ru
ORCID iD: 0000-0001-7150-5071

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

  1. Мазуренко Н.Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи. Успехи молекулярной онкологии. 2014;1(2):26-35 [Mazurenko NN. Genetic alterations and markers of melanoma. Advances in Molecular Oncology. 2014;1(2): 26-35 (in Russian)]. doi: 10.17650/2313-805X.2014.1.2.26-35
  2. Brady MS, Kaushal A, Flaherty K, et al. Melanoma and other skin cancers. Cancer Manage. 2011;14:1-32.
  3. Злокачественные новообразования в России в 2023 г. (заболеваемость и смертность): учеб. пособие. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024 [Zlokachestvennye novoobrazovaniia v Rossii v 2023 g. (zabolevaemost' i smertnost'): ucheb. posobie. Pod red. AD Kaprina, VV Starinskogo, AO Shakhzadovoi. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii, 2024 (in Russian)].
  4. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 г. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024 [Kaprin AD, Starinskii VV, Shakhzadova AO. Sostoianie onkologicheskoi pomoshchi naseleniiu Rossii v 2023 g. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii, 2024 (in Russian)].
  5. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, et al. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2025;392(1): 11-22. doi: 10.1056/NEJMoa2407417
  6. Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, et al. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1558-68. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30366-7
  7. Boutros A, Tanda ET, Croce E, et al. Activity and safety of first-line treatments for advanced melanoma: A network meta-analysis. Eur J Cancer. 2023;188: 64-79. doi: 10.1016/j.ejca.2023.04.010
  8. Самойленко И.В., Демидов Л.В., Моисеенко Ф.В., и др. Эффективность и безопасность препарата нурулимаб+пролголимаб с продолжением терапии пролголимабом по сравнению с монотерапией пролголимабом в качестве 1-й линии терапии пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой: финальные результаты фазы II клинического исследования OBERTON. Современная онкология. 2023;25(3):313-24 [Samoylenko IV, Demidov LV, Moiseenko FV, et al. Efficacy and safety of nurulimab+prolgolimab with continued prolgolimab therapy compared to prolgolimab alone as first-line therapy in patients with unresectable or metastatic melanoma: final results of the phase II OBERTON clinical study. Journal of Modern Oncology. 2023;25(3):313-24 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2023.3.202463
  9. Demidov L, Samoylenko I, Kharkevich G. Proved clinical benefit of low-dose anti-CTLA4 + anti-PD-1 immunotherapy versus mono anti-PD-1 therapy in patients unresectable or metastatic melanoma: Phase III OCTAVA trial. In: American Association for Clinical Research Annual Meeting. Chicago. 2025.
  10. Samoylenko IV. Anti-PD1 + low-dose anti-CTLA4 immunotherapy pathological response rate in patients with stage III resectable melanoma: Phase III NEOMIMAJOR trial interim analysis. Annals of Oncology. 2024;35(Suppl. 1):S729. doi: 10.1016/j.annonc.2024.08.1168
  11. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34. doi: 10.1056/NEJMoa1504030
  12. Lebbé C, Meyer N, Mortier L, et al. Evaluation of Two Dosing Regimens for Nivolumab in Combination With Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma: Results From the Phase IIIb/IV CheckMate 511 Trial. J Clin Oncol. 2019;37(11): 867-75. doi: 10.1200/JCO.18.01998
  13. Lebbe C, Meyer N, Mortier L, et al. Two dosing regimens of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for advanced (adv) melanoma: Three-year results of CheckMate 511. JCO. 2021;39(Suppl. 15):9516-56. doi: 10.1200/jco.2021.39.15_suppl.9516
  14. Guyot P, Ades AE, Ouwens MJ, Welton NJ. Enhanced secondary analysis of survival data: reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol. 2012;12:9. doi: 10.1186/1471-2288-12-9
  15. Liu N, Zhou Y, Lee JJ. IPDfromKM: reconstruct individual patient data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol. 2021;21(1):111. doi: 10.1186/s12874-021-01308-8
  16. Методические рекомендации по проведению непрямых сравнений лекарственных препаратов. М.: ЦЭККМП, 2017 [Metodicheskie rekomendatsii po provedeniiu nepriamykh sravnenii lekarstvennykh preparatov. Moscow: TsEKKMP, 2017 (in Russian)].
  17. Зарецкий А.Р., Демидов Л.В., Самойленко И.В. Биомаркеры при метастатической меланоме кожи: можем ли мы точнее выбирать тактику лечения наших пациентов? Медицинский Совет. 2021;(9):48-63 [Zaretsky AR, Demidov LV, Samoylenko IV. Biomarkers in metastatic melanoma of the skin: can we more accurately choose the tactics of treating our patients? Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(9):48-63 (in Russian)]. doi: 10.21518/2079-701x-2021-9-48-63
  18. Sobin L.H. TNM classification of malignant tumours. 7th ed. New York: Springer-Verlag, 2010.
  19. Самойленко И.В., Жуликов Я.А., Харкевич Г.Ю., и др. Опыт применения ниволумаба в терапии предлеченных пациентов с метастатической меланомой кожи. Злокачественные опухоли. 2018;8(3):78-85 [Samoylenko IV, Zhulikov YI, Kharkevich GY, et al. Nivolumab experience in the treatment of pre-treated patients with metastatic skin melanoma. Malignant tumours. 2018;8(3):78-85 (in Russian)]. doi: 10.18027/2224-5057-2018-8-3-78-85
  20. Antohe M, Coman A, Turcu G, et al. The prognostic significance of the clinical and histological parameters in primary cutaneous melanoma patients. Med Pharm Rep. 2022;95(3):229-35. doi: 10.15386/mpr-2142
  21. Заплутанов В.А., Литовкин А.В., Белов В.Г. Качество жизни пациентов пожилого и старческого возраста с онкологической патологией. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2016;5(2):25-8 [Zaplutanov VA, Litovkin AV, Belov VG, et al. Quality of life in elderly and senile cancer patients. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2016;5(2):25-8 (in Russian)]. doi: 10.17116/onkolog20165225-28
  22. Литовкин А.В., Парфенов Ю.А., Парфенов С.А., Сапожников К.В. Формы оказания паллиативной помощи лицам старшей возрастной группы с онкологией. Современные проблемы науки и образования. 2017;4:58 [Litovkin VA, Parfyonov UA, Parfyonov SA, Sapozhnikov KV. Forms of palliative care for those older adults with cancer. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniia. 2017;4:58 (in Russian)].
  23. Ашоур А.З., Литовкин А.В., Белов В.Г., и др. Анализ медико-социальных потребностей онкологических пациентов старшей возрастной группы при оказании паллиативной помощи. Современные проблемы науки и образования. 2015;5:335 [Ashour АZ, Litovkin VA, Belov VG, et al. Analysis of health and social needs of cancer patients of older age groups in palliative care. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniia. 2015;5:335 (in Russian)].
  24. Ашоур А.З., Литовкин А.В., Белов В.Г., и др. Региональная модель паллиативной помощи лицам пожилого и старческого возраста с онкологической патологией в Калининградской области. Современные проблемы науки и образования. 2015;6:7 [Ashour АZ, Litovkin VA, Belov VG, et al. Regional model of palliative care providing for elderly and senile respondents with cancer in Kaliningrad’s region. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniia. 2015;6:7 (in Russian)].
  25. Sirott MN, Bajorin DF, Wong GY, et al. Prognostic factors in patients with metastatic malignant melanoma. A multivariate analysis. Cancer. 1993;72(10):3091-8. doi: 10.1002/1097-0142(19931115)72:103.0.co;2-v
  26. Chapman PB, Jayaprakasam VS, Panageas KS, et al. Risks and benefits of reinduction ipilimumab/nivolumab in melanoma patients previously treated with ipilimumab/nivolumab. J Immunother Cancer. 2021;9(10):e003395. doi: 10.1136/jitc-2021-003395
  27. Hino R, Kabashima K, Kato Y, et al. Tumor cell expression of programmed cell death-1 ligand 1 is a prognostic factor for malignant melanoma. Cancer. 2010;116(7):1757-66. doi: 10.1002/cncr.24899
  28. Glimm E, Yau L. Geometric approaches to assessing the numerical feasibility for conducting matching-adjusted indirect comparisons. Pharm Stat. 2022;21(5): 974-87. doi: 10.1002/pst.2210
  29. Shoushtari AN, Wagstaff J, Ascierto PA, et al. CheckMate 067: Long-term outcomes in patients with mucosal melanoma. Journal of Clinical Oncology. 2020;38: (Suppl. 15):10019. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.10019
  30. Gordeev A, Vaal A, Puchkova M, et al. Preclinical comparison of prolgolimab, pembrolizumab and nivolumab. Sci Rep. 2024;14(1):23136. doi: 10.1038/s41598-024-72118-3
  31. Chan PY, Corrie PG. Curing Stage IV Melanoma: Where Have We Been and Where Are We? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2024;44(3):e438654. doi: 10.1200/EDBK_438654
  32. Castanares-Zapatero D, Verleye L, Devos C, et al. Survival of patients with unfavorable prognosis cutaneous melanoma with increased use of immunotherapy agents: a population-based study in Belgium. Int J Dermatol. 2024;63(7):947-55. doi: 10.1111/ijd.17046
  33. McKean MA, Amaria RN. Multidisciplinary treatment strategies in high-risk resectable melanoma: Role of adjuvant and neoadjuvant therapy. Cancer Treat Rev. 2018;70:144-53. doi: 10.1016/j.ctrv.2018.08.011
  34. Reitmajer M, Leiter U, Nanz L, et al. Long-term survival of stage IV melanoma patients: evaluation on 640 melanoma patients entering stage IV between 2014 and 2017. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(1):15. doi: 10.1007/s00432-023-05533-0
  35. Phillippo DM, Ades AE, Dias S. NICE DSU Technical Support Document 18: Methods for population-adjusted indirect comparisons in submissions to NICE. London: National Institute for Health and Care Excellence, 2016.
  36. Реброва О.Ю., Горяйнов С.В. Непрямые и смешанные сравнения медицинских технологий, сетевой мета-анализ. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2013;4:8-14 [Rebrova OIu, Goriainov SV. Nepriamye i smeshannye sravneniia meditsinskikh tekhnologii, setevoi meta-analiz. Meditsinskie tekhnologii. Otsenka i vybor. 2013;4:8-14 (in Russian)].
  37. Hussein A. Tawbi, M.D. et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain. Clin Transl Radiat Oncol. 2023;39:100573. doi: 10.1056/NEJMoa1805453
  38. D'Angelo SP, Larkin J, Sosman JA, et al. Efficacy and Safety of Nivolumab Alone or in Combination With Ipilimumab in Patients With Mucosal Melanoma: A Pooled Analysis. J Clin Oncol. 2017;35(2):226-35. doi: 10.1200/JCO.2016.67.9258
  39. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022;386(1):24-34. doi: 10.1056/NEJMoa2109970
  40. Royston P, Parmar MK. Flexible parametric proportional-hazards and proportional-odds models for censored survival data, with application to prognostic modelling and estimation of treatment effects. Stat Med. 2002;21(15):2175-97. doi: 10.1002/sim.1203

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Kaplan-Meier curves for OS for the combinations PROLGO+NURU (a – unadjusted; b – adjusted, CheckMate 067 population) and NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (CheckMate 067).

Download (83KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Kaplan-Meier curves for PFS for the combinations PROLGO+NURU (a – unadjusted; b – adjusted, CheckMate 067 population) and NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (CheckMate 067).

Download (83KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Kaplan-Meier curves for OS for the combinations PROLGO+NURU (a – unadjusted; b – adjusted, CheckMate 511 population), NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (CheckMate 511) and NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg (CheckMate 511).

Download (89KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Kaplan-Meier curves for PFS for the combinations PROLGO+NURU (a – unadjusted; b – adjusted, CheckMate 511 population), NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (CheckMate 511) and NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg (CheckMate 511).

Download (91KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. Estimates of OS (a) and PFS (b) in the CheckMate 067 population on the therapy with combinations of NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (Kaplan-Meier estimate for reconstructed IPDs) and PROLGO+NURU (dashed line – matching-adusted Kaplan-Meier estimate based on OCTAVA data, the rest of lines are estimates obtained in simulations before and after adjustment to patienrs with the unfavorable prognostic factors).

Download (115KB)
Indexing metadata
7. Fig. 6. Evaluation of OS (a) and PFS (b) in the CheckMate 511 population on the therapy with combinations of NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg, NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg (Kaplan-Meier estimate for reconstructed IPDs) and PROLGO+NURU (dashed line – adjusted Kaplan-Meier estimate based on OCTAVA data, the rest of lines are estimates obtained in simulations before and after adjustment to patienrs with the unfavorable prognostic factor.

Download (113KB)
Indexing metadata
8. Fig. 7. HR for OS (a) and PFS (b) on PROLGO+NURU versus NIVO+IPI in the CheckMate 067 (CM067) and CheckMate 511 (CM511) populations with 95% CI unadjusted and adusted for the presence of patients with unfavorable prognostic factors in the PROLGO+NURU group.

Download (459KB)
Indexing metadata
9. Fig. 8. Odds ratios (OR) for treatment-related AEs in the PROLGO+NURU group versus comparators, before and after adjustment (95% CI).

Download (134KB)
Indexing metadata
10. Fig. 9. OR of grade 3-4 treatment-related AEs in the PROLGO+NURU group versus comparators, with 95% CI before and after adjustment.

Download (134KB)
Indexing metadata
11. Fig. 10. OR of treatment-related AEs leading to treatment discontinuation in the PROLGO+NURU group versus comparators, with 95% CI before and after adjustment.

Download (137KB)
Indexing metadata
12. Fig. 11. OR of grade 3-4 treatment-related AEs leading to treatment discontinuation in the PROLGO+NURU group versus comparators, with 95% CI before and after adjustment.

Download (140KB)
Indexing metadata
13. Appendix 1. Systematic search and selection strategy and results
Download (194KB)
Indexing metadata
14. Appendix 2. Simulation modelling method
Download (98KB)
Indexing metadata
15. Appendix 3. Data for matching-adjusted indirect comparisons (MAICs)
Download (58KB)
Indexing metadata
16. Appendix 4. MAIC and simulation modelling results
Download (1MB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964 от 18.12.2015 г.