Real-world efficacy and safety of lenvatinib plus pembrolizumab in advanced renal cell carcinoma: Updated data from a Russian observational study

Full Text

Введение

Комбинированная иммунотаргетная терапия ленватинибом с пембролизумабом (Лен-Пембро) относится к режимам предпочтения для 1-й линии терапии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) при любых гистологических вариантах опухоли [1, 2]. Данные рекомендации основаны на результатах позитивных клинических исследований [3–6]. В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) III фазы CLEAR продемонстрировано преимущество комбинации Лен-Пембро по сравнению с предшествующим стандартом терапии 1-й линии сунитинибом в отношении выживаемости без прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (ОВ) и частоты объективного ответа (ЧОО) [3, 4]. В исследовании II фазы KEYNOTE-B61 данный режим позволил добиться высоких показателей ЧОО, ВБП и ОВ при различных вариантах несветлоклеточного ПКР у ранее не леченных больных [5, 6]. В клинических исследованиях терапия Лен-Пембро ассоциирована с высокой частотой нежелательных явлений (НЯ) 3-й степени, достигшей 70,9–82,4%. Артериальная гипертензия и диарея являлись самыми частыми проявлениями тяжелой токсичности [3–6].

Российское наблюдательное исследование IV фазы инициировано для оценки эффективности и безопасности терапии Лен-Пембро у пациентов с распространенным ПКР, получающих терапию в условиях реальной практики. Ранее нами опубликованы данные по безопасности комбинации при медиане наблюдения 9,6 мес [7] и ее эффективности при медиане наблюдения 17,1 мес [8]. Данная статья основана на результатах 3-го анализа, проведенного при медиане наблюдения 23,4 мес, и отражает данные по эффективности и безопасности терапии Лен-Пембро у российских больных.

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность комбинации Лен-Пембро у пациентов с распространенным ПКР, получающих терапию в реальной практике, при медиане наблюдения, увеличившейся до 23,4 мес.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 36 клинических центров РФ. Сбор данных осуществлялся с 05.02.2018 по 30.07.2025.

Критерии включения:

• возраст 18 лет и старше;
• верифицированный местно-распространенный неоперабельный или метастатический ПКР;
• назначение больному Лен-Пембро.

Критерии невключения:

• противопоказания для назначения Пембро и/или Лен, указанные в инструкциях к данным препаратам¹,².

Первичная цель исследования – ВБП, вторичные цели – ОВ, выживаемость без прогрессирования на фоне или после последующей терапии (ВБП2), ЧОО и длительность объективного ответа (ДОО), а также профиль безопасности комбинации Лен-Пембро. Обследование пациентов осуществляли на основании локальных протоколов. Терапию Лен-Пембро проводили в соответствии с инструкциями по применению препаратов. Использование дополнительных методов обследования и другой терапии в рамках исследования не предусматривали.

В исследование включены 165 пациентов. Медиана возраста – 60 (20–76) лет, мужчин – 116 (70,3%). К моменту старта терапии Лен-Пембро соматический статус <80% по шкале Карновского имели 42 (25,4%) больных. У 154 (93,3%) пациентов верифицирован светлоклеточный ПКР, у 11 (6,7%) – несветлоклеточный ПКР. Саркоматоидная дифференцировка опухоли имелась в 11 (6,7%) случаях. У 84 (50,9%) больных метастазы являлись метахронными. Метастатическое поражение более 1 органа диагностировано в 124 (75,2%) наблюдениях. Самыми частыми локализациями метастазов были легкие (105; 63,6%), лимфатические узлы (78; 47,3%), кости скелета (52; 31,5%) и печень (35; 21,2%). У 12 (7,3%) пациентов диагностированы метастазы в головном мозге, при этом только 1 (0,6%) больной получал локальное лечение интракраниального метастаза. Предшествующее лечение ПКР включало удаление первичной опухоли у 104 (63,0%) и системную противоопухолевую терапию у 15 (9,0%) пациентов. Ранее больные, включенные в исследование, получали от 1 до 4 линий терапии, основанной на тирозинкиназных ингибиторах (ТКИ) I и II поколений, ингибиторах PD-1 и CTLA-4. До старта терапии Лен-Пембро 40 (24,2%) пациентов отнесены к группе благоприятного, 92 (55,8%) – промежуточного и 33 (20,0%) – неблагоприятного прогноза International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC) [7, 8].

Лен назначали перорально в стартовой дозе 20 мг/сут, Пембро вводили в виде внутривенной инфузии в дозе 200 мг 1 раз в 3 нед. Комбинированную терапию проводили до прогрессирования или развития проявлений непереносимой токсичности в 158 (95,8%) наблюдениях. Лечение Пембро прекращено через 2 года после старта, и пациенты продолжали терапию Лен в монорежиме в 7 (4,2%) случаях.

Медицинские данные вносили в электронные таблицы Excel с применением разработанного для этого кодификатора. Анализ полученных результатов осуществляли с использованием блока статистических программ IBM SPSS Statistics. Ответ на терапию оценивали по критериям RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) [9]. Продолжительность жизни рассчитывали от даты начала терапии Лен-Пембро до последнего дня наблюдения или неблагоприятного исхода. Неблагоприятным исходом для ВБП считали прогрессирование или смерть, для ВБП2 – прогрессирование на фоне 2-й линии терапии или после нее или смерть, для ОВ – смерть. Выживаемость оценивали по методу Каплана–Мейера, различия выживаемости определяли с помощью log-rank-теста, для выявления независимых факторов прогноза выживаемости проводили регрессионный анализ по модели Кокса. Для поиска пограничных значений непрерывных признаков с целью их бинаризации использовали координаты ROC-кривых (Receiver Operating Characteristic). Любой неблагоприятный симптом, заболевание, а также увеличение интенсивности ранее имевшихся симптомов, возникшие после начала терапии, считали НЯ. Степень тяжести НЯ оценивали по классификации CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v.5.0 [10].

Результаты

Медиана наблюдения за всеми пациентами составила 23,4 (0,5–72,9) мес. Терапию Лен-Пембро завершили 110 (66,7%) больных: из-за смерти – 31 (18,8%), прогрессирования – 52 (31,5%), непереносимой токсичности – 14 (8,5%), других причин – 13 (7,9%). Медиана продолжительности терапии Лен-Пембро во всей популяции исследования составила 15,8 (1–85) мес [у пациентов, завершивших лечение, – 13,3 (1–63,9) мес].

Последующую терапию получил 51 (30,9%) больной: 1 линию – 34 (20,6%), 2 линии – 15 (9,1%), 3 линии – 2 (1,2%). В последующих линиях лечения чаще всего применялись кабозантиниб (23; 13,9%), акситиниб (5; 3,0%), эверолимус (4; 2,4%) и ниволумаб (3; 1,8%); в остальных случаях во 2 и 3-й линиях терапии использовались ТКИ I поколения (31; 18,8%); 2 (1,2%) пациента в качестве 2-й линии терапии получили Лен с эверолимусом.

На момент завершения сбора данных 109 (66,1%) больных живы с метастазами, 56 (33,9%) пациентов умерли: в 37 (22,4%) случаях – от прогрессирования рака почки, в 19 (11,5%) наблюдениях – с метастазами, без признаков прогрессирования ПКР при последнем радиологическом обследовании, от иных причин.

Медиана ВБП достигла 25,8 (95% доверительный интервал – ДИ 17,0–34,5) мес, 23-месячная ВБП составила 52,6% (табл. 1, рис. 1, а). Проведен анализ зависимости ВБП от демографических показателей, характеристик опухолевого процесса и предшествующего лечения. При увеличении медианы наблюдения на 6 мес независимое неблагоприятное влияние на ВБП сохраняли соматический статус по шкале Карновского <80% [отношение рисков – ОР 11,7 (95% ДИ 2,2–61,9; p<0,0001), наличие факторов риска IMDC (ОР 1,7, 95% ДИ 1,0–2,8; р=0,055), метастазы в печени (ОР 1,9, 95% ДИ 1,2–3,1; р=0,007) и головном мозге (ОР 2,6, 95% ДИ 1,3–5,3; р=0,008); табл. 2].

 

Рис. 1. Выживаемость больных распространенным раком почки, получавших Лен-Пембро: a – ОВ; b – ВБП; c – ВБП на фоне 2-й линии терапии или после нее.

Fig. 1. Survival of patients with advanced kidney cancer who received Len-Pembro: a – OS; b – PFS; c – PFS during the second-line therapy or after it.

 

Таблица 1. Эффективность комбинации Лен-Пембро у больных распространенным раком почки [медиана наблюдения – 23,4 (0,5–72,9) мес]

Table 1. Efficacy of Len-Pembro in patients with advanced kidney cancer [median follow-up is 23.4 (0.5–72.9) months]

Характеристика эффекта	Пациенты (n=165)
	абс.	%
Контроль над опухолью	147	89,1
Объективный ответ	81	49,1
полный	5	3,0
частичный	76	46,1
Стабилизация	66	40,0
Прогрессирование	18	10,9
Характеристика ответа на лечение	Медиана (95% ДИ), мес	23 мес, %
ДОО	29,7 (24,9–34,6)
ВБП	25,8 (17,0–34,5)	52,6
ОВ	39,9 (26,9–52,8)	73,1
ВБП2	33,2 (23,4–41,1)	66,9

 

Таблица 2. Факторы неблагоприятного прогноза выживаемости больных распространенным раком почки, получавших терапию Лен-Пембро

Table 2. Factors of poor prognosis for survival of patients with advanced kidney cancer who received Len-Pembro

Факторы неблагоприятного прогноза	Значимость	ОР	95% ДИ для ОР
			нижняя	верхняя
Факторы неблагоприятного прогноза ВБП
Соматический статус по шкале Карновского <80%	<0,0001	11,670	2,199	61,916
Группа промежуточного или неблагоприятного прогноза IMDC	0,055	1,668	0,990	2,810
Метастазы в печени	0,007	1,926	1,192	3,115
Метастазы в головном мозге	0,008	2,609	1,285	5,298
Факторы неблагоприятного прогноза общей выживаемости
Количество факторов риска IMDC	0,042	1,205	1,007	1,442
Метастазы в печени	0,032	1,964	1,058	3,650
Метастазы в головном мозге	0,023	2,529	1,138	5,620

 

Медиана ОВ равнялась 39,9 (95% ДИ 26,9–52,8) мес, 23-месячная ОВ – 73,1% (см. табл. 1, рис. 2, b). Проведен анализ зависимости ОВ от демографических показателей, характеристик опухолевого процесса и предшествующего лечения. Независимое неблагоприятное влияние на ОВ оказывали количество факторов риска IMDC (в качестве непрерывного признака с ОР 1,2, 95% ДИ 1,0–1,4; p=0,042), метастазы в печени (ОР 2,0, 95% ДИ 1,1–3,7; p=0,032) и метастазы в головном мозге (ОР 2,5, 95% ДИ 1,1–5,6; p=0,023).

 

Рис. 2. Максимальное изменение суммы диаметров таргетных очагов по сравнению с исходным и его влияние на выживаемость больных распространенным раком почки, получавших Лен-Пембро: a – максимальное изменение суммы диаметров таргетных очагов по сравнению с исходным, %; b – ВБП в зависимости от процента изменений; c – ОВ в зависимости от процента изменений.

Fig. 2. The maximum change in the sum of the diameters of targeted foci compared to the baseline and its impact on the survival of patients with advanced kidney cancer who received Len-Pembro: a – the maximum change in the sum of the diameters of targeted foci compared to the baseline, %; b – PFS depending on the percentage of changes; c – OS depending on the percentage of changes.

 

Медиана ВБП2 составила 33,2 (95% ДИ 23,4–41,1) мес, 23-месячная ВБП2 – 66,9% (см. табл. 1, рис. 2, c).

При медиане наблюдения 23,4 мес ЧОО возросла до 49,1%, включая 3,0% полных ответов (ПО). Частота контроля над опухолью достигла 89,1%. Медиана ДОО равнялась 29,7 (24,9–34,6) мес (см. табл. 1).

Подтвержденная динамика изменения суммы диаметров опухолевых очагов при последнем срезе данных зарегистрирована у 139 пациентов, при этом медиана изменения составила -30% (от -100 до +29%). Любое уменьшение суммы диаметров опухолевых очагов имелось в 108 (77,7%) из 139 случаев (рис. 2, а). Анализ влияния доли максимального изменения суммы диаметров таргетных очагов на выживаемость продемонстрировал значимое увеличения показателей ВБП по мере нарастания доли уменьшения суммы диаметров таргетных очагов [при уменьшении на 90–100% медиана ВБП не достигнута, при уменьшении на 20–89% медиана ВБП составила 30,6 (95% ДИ 23,6–37,6) мес, при уменьшении на <20% или росте опухоли медиана ВБП равнялась 11,2 (95% ДИ 8,1–14,3) мес; p<0,001 для всех; см. рис. 2, b]. При недостаточном сроке наблюдения для окончательной оценки ОВ подтверждена тенденция к увеличению ОВ по мере нарастания глубины ответа (см. рис. 2, c).

Детализированные данные, касающиеся профиля безопасности и спектра токсичности комбинации Лен-Пембро при медиане наблюдения за популяцией исследования 9,6 мес опубликованы ранее [7]. При увеличении медианы наблюдения за пациентами до 23,4 мес не выявлено изменения структуры НЯ при нарастании их частоты и степени тяжести. Любые НЯ развились в 130 (78,8%) случаях, достигли ≥3-й степени тяжести у 48 (29,1%) пациентов, потребовали госпитализации 16 (9,7%) больных, привели к смерти в 2 (1,2%) наблюдениях. Иммуноопосредованные НЯ (ИОНЯ) зарегистрированы в 28 (17,0%) случаях и достигли 3–4-й степени тяжести в 11 (6,7%) наблюдениях. Редукция дозы Лен потребовалась 46 (27,9%) пациентам, перерыв в терапии Лен – 30 (18,2%) больным; только ТКИ отменен из-за НЯ в 3 (1,8%) случаях. Перерыв в терапии Пембро применяли в 18 (10,9%) наблюдениях, отмена только Пембро потребовалась в 3 (1,8%) случаях. Введение обоих препаратов комбинации окончательно прекращено из-за НЯ 19 (11,5%) больным.

Обсуждение

Иммунотаргетная терапия Лен-Пембро имеет доказанную эффективность в качестве 1-й линии терапии распространенного ПКР. В трехрукавном РКИ CLEAR, включившем 1069 больных диссеминированным светлоклеточным раком почки, Лен с Пембро или эверолимусом сравнивался с сунитинибом. При медиане наблюдения 49,8 мес иммунотаргетная терапия по сравнению с монотерапией ТКИ I поколения позволила добиться достоверного увеличения ВБП (23,9 мес vs 9,2 мес, ОР 0,47, 95% ДИ 0,38–0,57), ОВ (53,7 мес vs 54,3 мес, ОР 0,79, 95% ДИ 0,63–0,99) и ВБП2 (43,3 мес vs 25,9 мес, ОР 0,63, 95% ДИ 0,51–0,77), а также ЧОО (71,3% vs 36,7%) и частоты ПО (18,3% vs 4,8%) [3, 4]. В однорукавном исследовании KEYNOTE-B61 у 158 больных распространенным несветлоклеточным ПКР комбинация Лен-Пембро обеспечивала ЧОО, достигшую 50,6%, и частоту ПО 10,1%. Медиана ВБП равнялась 17,9 мес, медиана ОВ составила 41,5 (32,8 – не достигнута) мес [10]. Эффект иммунотаргетной терапии реализовался независимо от гистологического варианта несветлоклеточного ПКР [5, 6, 10].

Мы провели 3-й анализ эффективности и безопасности комбинации Лен-Пембро у 165 российских пациентов, получавших лечение в условиях реальной клинической практики, при медиане наблюдения 23,4 мес. Когорта нашего исследования имела существенные отличия от популяции больных, получавших иммунотаргетную терапию в рамках РКИ CLEAR, и включала пациентов с несветлоклеточным ПКР (6,7%), больных с метастазами в головном мозге (7,3%), а также пациентов, ранее получавших противоопухолевую терапию, в том числе ленватинибом (7,3%). Помимо этого, в нашу когорту включена большая доля пациентов с неудаленной первичной опухолью (27,0%), сниженным соматическим статусом (25,4%) и больных группы неблагоприятного прогноза IMDC (20,0%) по сравнению с регистрационным исследованием [3, 4].

При увеличении медианы наблюдения на 6 мес мы отметили небольшое увеличение медианы ВБП, достигшей 25,8 мес, и стабильную медиану ОВ, составившую 39,9 мес. Эти результаты соответствует данным, полученным в РКИ III фазы [3, 4]. Подгрупповой анализ подтвердил независимое негативное влияние на выживаемость низкого соматического статуса, наличия и количества факторов риска IMDC, а также локализации метастазов в печени и головном мозге, зарегистрированное нами ранее.

По мере увеличения медианы наблюдения отмечен рост ЧОО с 46,0 до 49,1% за счет нарастания глубины ответа у больных с ранее зарегистрированной стабилизацией опухолевого процесса. Тем не менее наши данные по-прежнему уступают регистрационному исследованию [3], что может быть связано не только с меньшей эффективностью, но и с включением больных с неизмеряемыми очагами в нашу когорту, а также нарушениями протоколов объективной оценки эффекта в реальной практике. Медиана ДОО у наших пациентов также увеличилась и достигла 29,7 мес, что соответствует данным регистрационного исследования, в котором этот показатель составил 26,7 мес [3, 4].

При увеличении сроков наблюдения за пациентами мы отметили нарастание частоты любого уменьшения суммы диаметров таргетных очагов по сравнению с исходной до 77,7%. Ранее нами отмечено влияние глубины ответа на терапию Лен-Пембро на ВБП и ОВ [8]. Данный анализ полученных результатов позволил нам зарегистрировать статистически и клинически значимое увеличение ВБП по мере нарастания доли уменьшения суммы диаметров таргетных очагов, при этом наилучшие результаты отмечены у больных с ПО или почти ПО на лечение (уменьшение суммы диаметров таргетных очагов на 90–100%). Несмотря на недостаточный срок наблюдения, мы отметили соответствующую тенденцию к увеличению ОВ по мере нарастания глубины ответа. Наши результаты согласуются с данными post-hoc-анализа CLEAR, свидетельствующего о достоверном увеличении ОВ по мере увеличения доли рестрикции опухолевого объема на фоне иммунотаргетной терапии. В группе Лен-Пембро 24-месячная ОВ больных с ПО составила 100%, пациентов с уменьшением таргетных очагов на 75–99% – 91,7% [11].

Последующая терапия, назначенная 30,9% наших пациентов, несомненно, влияет на общую продолжительность жизни. В качестве суррогатного критерия, позволяющего оценить вклад 1-й линии терапии в ОВ, целесообразно использовать ВБП2. При недостаточном сроке наблюдения за нашими больными 23-месячная ВБП2 составила 66,9%, это соответствует данным регистрационного исследования. В РКИ CLEAR 51,0% больных, выбывших из рукава иммунотаргетной терапии, получили 2-ю и последующие линии терапии, при этом 24-месячная ВБП2 достигла 72,7% [12, 13].

Ранее нами опубликованы и обсуждены данные по токсичности и безопасности терапии Лен-Пембро у пациентов, получавших лечение в реальной практике, при медиане наблюдения 9,6 мес [7]. При увеличении медианы наблюдения до 23,4 мес мы не зарегистрировали новых сигналов по безопасности [3–6]. Отмечено увеличение частоты любых репортированных НЯ с 72,2 до 78,8%, тяжелых НЯ – с 17,2 до 29,1%, серьезных НЯ – с 6,0 до 9,7%, ИОНЯ – с 15,9 до 17,0% и тяжелых ИОНЯ – с 4,6 до 6,7%. Зарегистрировано 2 (1,2%) фатальных НЯ. Нарастание частоты тяжелых и серьезных НЯ ожидаемо привело к увеличению частоты редукций дозы Лен (с 21,2 до 27,9%) и перерывов в терапии Лен (с 13,9 до 18,2%) и/или Пембро (с 9,9 до 10,9%), а также отмены обоих препаратов комбинации из-за токсичности (с 6,6 до 11,5%) [7]. Профиль безопасности комбинации Лен-Пембро в реальной практике остался более благоприятным, чем в исследовании CLEAR. В группе иммунотаргетной терапии РКИ частота НЯ достигла 99%, НЯ 3–4-й степени тяжести – 84,9%, НЯ 5-й степени тяжести – 4,5% [3, 4].

Заключение

Таким образом, при увеличении сроков наблюдения за пациентами с распространенным ПКР, получающими Лен-Пембро в реальной практике, комбинированная иммунотаргетная терапия продолжает обеспечивать меньшую ЧОО при сопоставимых показателях ВБП, ОВ, а также ВБП2 по сравнению с регистрационным исследованием. Лен-Пембро продолжает демонстрировать удовлетворительный профиль безопасности, а также предсказуемый и управляемый спектр токсичности.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. М.И. Волкова, А.С. Калпинский, О.А. Гончарова, К.В. Меньшиков, О.А. Стативко, Е.В. Карабина, А.С. Дергунов, Н.И. Польшина, Е.Н. Александрова, А.А. Лебединец, А.К. Панов, А.В. Султанбаев, Е.А. Усынин, М.В. Волконский, В.В. Михалюк, Р.А. Зуков, Ю.В. Анжиганова, М.А. Гусниев, Е.Н. Игумнова, С.В. Кузьмичева, И.А. Покатаев, А.С. Ольшанская, Н.И. Первакова, Э.Л. Парсаданова, Т.А. Санникова, А.А. Быстров, Д.М. Дубовиченко, М.Р. Мухитова, В.А. Чубенко, К.А. Шкрет, М.Н. Горшенина, А.В. Семенов, М.К. Давлатова, А.Е. Косарева, О.А. Лутошкина, О.А. Маслова, А.В. Тарасова, А.В. Мишина, М.Ж. Мурзалина, О.А. Подъячева, С.А. Калинин, О.А. Маилян, А.Р. Сафарова, К.О. Семенова, М.А. Строкова, Е.Ю. Урашкина, О.С. Шмыгина – сбор данных и участие в написании текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. M.I. Volkova, A.S. Kalpinskiy, O.A. Goncharova, K.V. Menshikov, O.A. Stativko, E.V. Karabina, A.S. Dergunov, N.I. Polshina, E.N. Alexandrova, A.A. Lebedinets, A.K. Panov, A.V. Sultanbaev, E.A. Usynin, M.V. Volkonskiy, V.V. Mikhalyuk, R.A. Zukov, Yu.V. Anzhiganova, M.A. Gusniev, E.N. Igumnova, S.V. Kuzmicheva, I.A. Pokataev, A.S. Olshanskaya, N.I. Pervakova, E.L. Parsadanova, T.A. Sannikova, A.A. Bystrov, D.M. Dubovichenko, M.R. Mukhitova, V.A. Chubenko, K.A. Shkret, M.N. Gorshenina, A.V. Semenov, M.K. Davlatova, A.E. Kosareva, O.A. Lutoshkina, O.A. Maslova, A.V. Tarasova, A.V. Mishina, M.Zh. Murzalina, O.A. Podyacheva, S.A. Kalinin, O.A. Mailyan, A.R. Safarova, K.O. Semenova, M.A. Strokova, E.Yu. Urashkina, O.S. Shmygina – data collection and participation in writing the text of the article.

Источник финансирования. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений. Авторы несут полную ответственность за содержание и редактирование публикации.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration. This publication was supported by company Eisai. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion. The authors are solely responsible for the content and editing of the publication.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

 

¹ Инструкция по медицинскому применению препарата ленватиниб. Регистрационный номер: ЛП-003398-060720.

² Инструкция по медицинскому применению препарата пембролизумаб. Регистрационный номер: ЛП-008684, 2022.

About the authors

Maria I. Volkova

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Oncological Center No. 1 of Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7754-6624

D. Sci. (Med.), Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Oncological Center No. 1"

Russian Federation, Moscow; Moscow

Alexey S. Kalpinskiy

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2209-3020
SPIN-code: 7253-9356

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Olesya A. Goncharova

Clinical Oncology Dispensary No. 1, Krasnodar

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6322-7144

Department Head

Russian Federation, Krasnodar

Konstantin V. Menshikov

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa; Bashkir State Medical University

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3734-2779

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa; Ufa

Olesia A. Stativko

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Oncological Center No. 1 of Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-1084-1551

Cand. Sci. (Med.), Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Oncological Center No. 1

Russian Federation, Moscow

Elena V. Karabina

Tula Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6062-5318

Department Head

Russian Federation, Tula

Aleksandr S. Dergunov

Tver Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com

Head of Department

Russian Federation, Tver

Natalya I. Polshina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5417-0425

Oncologist

Russian Federation, Moscow

Elena N. Alexandrova

Yakutsk Republican Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Yakutsk

Andrey A. Lebedinets

Leningrad Regional Clinical Hospital

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-0240-6656

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexey K. Panov

Novokuznetsk Branch of Rappoport Kuzbass Clinical Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Novokuznetsk

Alexander V. Sultanbaev

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa; Institute of Immunology and Physiology of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa; Ekaterinburg

Evgeny A. Usynin

Tomsk National Research Medical Center

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7127-0188
SPIN-code: 1804-0292

D. Sci. (Med.), Cancer Research Institute

Russian Federation, Tomsk

Mikhail V. Volkonskiy

Moscow City Oncology Hospital No. 62 of the Moscow City Health Department

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4060-5015

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Istra, Krasnogorsk

Viktorya V. Mikhalyuk

Nizhnevartovsk Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0006-0220-085X

Oncologist

Russian Federation, Nizhnevartovsk

Ruslan A. Zukov

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1576-5930

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Yulia V. Anzhiganova

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8388-466X

Аssistant

Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Magomed A. Gusniev

Republican Oncology Center, Makhachkala

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9538-8869

Oncologist, urologist

Russian Federation, Makhachkala

Elena N. Igumnova

Perm Regional Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-3428-9585

Oncologist

Russian Federation, Perm

Svetlana V. Kuzmicheva

Moscow Regional Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Balashikha

Ilya A. Pokataev

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Oncological Center No. 1 of Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9864-3837

D. Sci. (Med.), Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Oncological Center No. 1"

Russian Federation, Moscow

Anna S. Olshanskaya

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Oncological Center No. 1 of Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0389-564X

Cand. Sci. (Med.), Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Oncological Center No. 1"

Russian Federation, Moscow

Natalia I. Pervakova

Rappoport Kuzbass Clinical Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kemerovo

Elvira L. Parsadanova

Sakhalin Regional Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Yuzhno-Sakhalinsk

Tatyana A. Sannikova

Perm Regional Clinical Hospital

Email: mivolkova6@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Perm

Alexandr A. Bystrov

Moscow City Oncology Hospital No. 62 of the Moscow City Health Department

Email: mivolkova6@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Istra, Krasnogorsk

Daria M. Dubovichenko

Arkhangelsk Clinical Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1287-0279

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Arkhangelsk

Miliausha R. Mukhitova

Sigal Republican Clinical Oncologic Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0741-624X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kazan

Viacheslav A. Chubenko

Napalkov Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialised Types of Medical Care (oncological)

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6644-6687

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Konstantin A. Shkret

Central City Clinical Hospital No. 24, Ekaterinburg

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-6547-9095

Oncologist

Russian Federation, Ekaterinburg

Mariya N. Gorshenina

Republican Oncologic Dispensary, Yoshkar-Ola

Email: mivolkova6@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Yoshkar-Ola

Andrey V. Semenov

Ivanovo Regional Oncology Hospital

Email: mivolkova6@gmail.com

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ivanovo

Mavzhuda K. Davlatova

Sigal Republican Clinical Oncologic Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-3082-8569

Oncologist

Russian Federation, Kazan

Alina E. Kosareva

Multidisciplinary Clinical Medical Center „Medical City“

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-6863-247X

Oncologist

Russian Federation, Tyumen

Olga A. Lutoshkina

Perm Regional Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-9188-7199

Clinical pharmacologist

Russian Federation, Perm

Oxana A. Maslova

Moscow Regional Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Balashikha

Anna V. Tarasova

Samara Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Samara

Anna V. Mishina

Sverdlovsk Regional Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-0311-1817

Oncologist

Russian Federation, Ekaterinburg

Makhabbat Zh. Murzalina

Orenburg Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0078-7467

Department Head

Russian Federation, Orenburg

Oksana A. Podyacheva

Regional Clinical Oncologic Dispensary, Ulyanovsk

Email: mivolkova6@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ulyanovsk

Sergey A. Kalinin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0694-7911

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Ovsep A. Mailyan

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9787-8842

 Urologist

Russian Federation, Moscow

Alfiya R. Safarova

Sigal Republican Clinical Oncologic Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2988-3746

Department Head

Russian Federation, Kazan

Ksenia O. Semenova

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-0764-7790

Oncologist

Russian Federation, Chelyabinsk

Mariya A. Strokova

Efetov Crimean Republican Oncologic Clinical Dispensary

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3360-3401

Department Head

Russian Federation, Simferopol

Ekaterina Y. Urashkina

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-5085-5138

Oncologist

Russian Federation, Chelyabinsk

Olesya S. Shmygina

Lotos Medical Center LLC

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-4875-3203

Oncologist

Russian Federation, Chelyabinsk

References

Supplementary files