High rate of lymphogenic metastases and poor prognosis in patients with mixed gastric carcinoma

Full Text

Введение

При оценке клинической значимости классификации P. Lauren большинство авторов описывают два основных типа рака желудка (РЖ) – кишечный и диффузный. Прогноз и результаты лечения карциномы желудка смешанного типа изучены значительно меньше. Ряд авторов вообще не включают смешанный тип РЖ в анализ [1–4], другие объединяют его либо с диффузным, либо с кишечным типом [5]. В своей оригинальной публикации P. Lauren основное внимание действительно уделил двум типам РЖ (интестинальному и диффузному), что отражено в названии статьи [6]. Однако в тексте статьи он указал, что в 14% его выборки структура карциномы отличалась от обоих основных типов. Он отметил, что более подробный анализ этой группы выходит за рамки его исследования, и отнес к ней смешанные карциномы и редкие опухоли определенного, индивидуального структурного типа.

Смешанная аденокарцинома встречается в 7,5–21,1% случаев [6–10]. Она характеризуется наличием двух или более гистологических компонентов, например железистого (тубулярного/папиллярного) и перстневидно-клеточного. Смешанные карциномы клональны, т.е. не являются простым смешением двух независимых аденокарцином, а вариабельность фенотипа, возможно, связана c тем, что исходные клетки карциномы следуют различными канцерогенными путями, что приводит к морфологическому различию обоих компонентов [11]. По данным немногочисленных исследований, прогноз при смешанных аденокарциномах хуже, чем при «чистых» типах опухолей однородного гистологического строения, причем более агрессивные свойства смешанной опухоли отмечены как при раннем, так и распространенном РЖ [8, 10–12]. В некоторых публикациях [9] клинико-патологические проявления и прогноз РЖ смешанного типа аналогичны РЖ диффузного типа.

Цель исследования – анализ клинико-патологических характеристик опухоли и оценка выживаемости у больных смешанной карциномой желудка после хирургического лечения в сравнении с другими типами РЖ по классификации Lauren, а также определение прогностического значения преобладающего компонента в смешанной карциноме желудка.

Материалы и методы

У 315 больных РЖ, оперированных в объеме гастрэктомии или резекции желудка в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» в 2016–2018 гг., проведен пересмотр гистологических препаратов операционного материала с целью уточнения типа РЖ по классификации Lauren, pT, pN. Критериями исключения из исследования стали карцинома in situ, предоперационная химио- или лучевая терапия, смерть от послеоперационных осложнений в течение 30 дней после операции, первично-множественные злокачественные новообразования. Возраст пациентов варьировал от 22 до 85 лет, функциональное состояние соответствовало ECOG 0-2.

Глубина инвазии опухоли в желудочную стенку и количество метастазов в лимфатических узлах оценивались в соответствии с 8-й редакцией TNM классификации UICC. Тип РЖ (кишечный, диффузный, смешанный, неклассифицируемый) определялся с учетом полуколичественной оценки диффузного, железисто-трабекулярного компонента опухоли и их сочетания. В случае выявления карцином смешанного строения, т.е. состоящих не менее чем из двух самостоятельных гистологических типов РЖ, в них выполнялся полуколичественный расчет доли каждого из компонентов (с индивидуальным указанием глубины инвазии каждого компонента). Расчет долей осуществлялся путем вычисления среднего арифметического показателя доли каждого компонента (%) с учетом всех микропрепаратов, содержащих первичную опухоль. Отдаленные результаты хирургического лечения оценивались по показателю 5-летней общей выживаемости (5ОВ), медиане общей выживаемости (ОВ).

Статистический анализ данных проведен с помощью программного пакета Statistica 10 (StatSoft Inc., США). ОВ анализировали от даты операции до даты последнего наблюдения или летального исхода от любой причины. Анализ выживаемости проводился по методу Каплана–Мейера, сравнение выживаемости в группах – с применением метода Gehan's Wilcoxon и Log-Rank теста. Статистически значимым считалось различие при уровне р<0,05. Достоверность различий между независимыми выборками определялась с помощью критерия Манна–Уитни (U-test). Для сравнения непараметрических данных в группах малой численности использовался двусторонний точный критерий Фишера или критерий хи-квадрат Пирсона.

Результаты

Из 315 больных 156 – женщины, 159 – мужчины. Согласно классификации Lauren у 166 (52,7%) пациентов РЖ соответствовал кишечному типу, у 72 (22,8%) – диффузному, у 60 (19,0%) – смешанному, у 17 (5,4%) – неклассифицируемому. Соотношение женщин и мужчин составило при диффузном типе 3,2:1, кишечном – 1:1,6, смешанном – 1,1:1, неклассифицируемом – 1:2,4. Средний возраст во всей группе составил 59,8 года, при диффузном типе – 56,0, кишечном – 61,7, смешанном – 58,0, неклассифицируемом – 63,3. Гастрэктомия выполнена 176 больным, дистальная субтотальная резекция желудка – 101, проксимальная резекция – 38. Согласно 8-й редакции TNM-классификации (UICC) у 45 больных имелась IA стадия РЖ, у 35 – IB, у 41 – IIA, у 48 – IIB, у 62 – IIIA, у 46 – IIIB, у 20 – IIIC, у 18 – IV. Распределение больных по гистологическому типу опухоли, глубине инвазии, частоте метастазирования и TNM-стадии представлено в табл. 1.

 

Таблица 1. Распределение больных по типу опухоли (Lauren), глубине инвазии, частоте метастазов в лимфатических узлах и TNM-стадии Table 1. Distribution of patients by tumor type (Lauren), depth of invasion, incidence of lymph node metastases and TNM stage
	Тип РЖ по классификации Lauren								Всего (n=315)
	кишечный (n=166)		диффузный (n=72)		смешанный (n=60)		неклассифицируемый n=17)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
pТ1а	14	8,4	9	12,5	0	–	1	5,9	24	7,6
pT1b	17	10,2	12	16,7	1	1,7	2	11,8	32	10,2
pT2	27	16,3	12	16,7	10	16,7	5	29,4	54	17,1
pT3	33	19,9	19	26,4	15	25,0	2	11,8	69	21,9
pT4a	61	36,7	14	19,4	28	46,7	4	23,5	107	34,0
рT4b	14	8,4	6	8,3	6	10,0	3	17,6	29	9,2
pN0	68	41,0	51	70,8	12	20,0	8	47,1	139	44,1
pN+	98	59,0	21	29,2	48	80,0	9	52,9	176	55,9
pN1	31	18,7	3	4,2	11	18,3	3	17,6	48	15,2
pN2	31	18,7	7	9,7	12	20,0	4	23,5	54	17,1
pN3	36	21,7	11	15,3	25	41,7	2	11,8	74	23,5
IA-IB	42	25,3	30	41,7	2	3,3	6	35,3	80	25,4
IIA-IIB	46	27,7	21	29,2	18	30,0	4	23,5	89	28,2
IIIA-IIIC	75	45,2	17	23,6	31	51,7	5	29,4	128	40,6
IV	3	1,8	4	5,5	9	15,0	2	11,8	18	5,7

 

Ранний РЖ встречался при смешанном гистологическом типе достоверно реже, чем при кишечном, диффузном и неклассифицируемом типе: 1,7% против 18,6% (p=0,0012), 29,2% (p=0,0000), 17,6% (p=0,0088) соответственно. Напротив, поражение лимфатических узлов (N+) у больных РЖ смешанного типа наблюдалось достоверно чаще, чем при других типах: 80% против 59,0% (p=0,0036), 29,2% (p=0,0000), 52,9% (p=0,0247) соответственно. Эта тенденция прослеживается при одинаковой глубине инвазии: при опухолях pT1-T2 – 81,8% против 36,2 и 9%; p<0,01; pT3 – 66,7% против 42,1 и 66,7%; p>0,05; pT4a-T4b – 85,3% против 50 и 73,3%; p<0,05 (табл. 2).

 

Таблица 2. Частота и среднее количество метастазов в лимфатических узлах при разных типа РЖ по классификации Lauren Table 2. Frequency and average number of metastases in lymph nodes with different types of GC according to the Lauren classification
	pN+ (%)			p
	кишечный тип (n=166)	диффузный тип (n=72)	смешанный тип (n=60)
pТ1а-Т2	36,2	9,0	81,8	<0,01
pT3	42,1	66,7	66,7	>0,05
pT4a-T4b	73,3	50,0	85,3	<0,05
pT1a-T4b	59,0	29,2	80,0	<0,004
Среднее количество метастазов	3,58±5,04	2,15±4,39	6,73±7,51	<0,001

 

Среднее количество лимфогенных метастазов у больных РЖ смешанного типа оказалось достоверно больше, чем при кишечном и диффузном типе (6,73±7,51 против 3,58±5,04 и 2,15±4,39; p<0,001). В итоге запущенные стадии заболевания (III–IV) встречались в группе смешанного РЖ достоверно чаще по сравнению с больными с кишечным, диффузным и неклассифицируемым типом опухоли: 66,7% против 47,0% (p=0,0089), 29,1% (p=0,0000), 41,2% (p=0,0571).

Медиана наблюдения больных после операции составила 47,8 мес. На рис. 1 представлены кривые ОВ, стратифицированные в соответствии с классификацией Lauren. Анализ Каплана–Майера показал, что кумулятивная выживаемость в сравниваемых группах различается с высокой степенью достоверности (p=0,00001). 5ОВ в группе больных смешанной карциномой составила 26,4%, в группах кишечного и диффузного РЖ – 58,7 и 51,1% соответственно. Показатель 5ОВ при смешанном типе РЖ оказался достоверно ниже, чем у пациентов с кишечным (p=0,00000; Log-Rank test, p=0,00001) и диффузным (p<0,03; Log-Rank test, p=0,0078) типом РЖ. Различия в выживаемости у больных диффузным и кишечным раком не достоверны (p=0,08; Log-Rank test, p=0,3). Медиана выживаемости в группах смешанного, кишечного и диффузного РЖ составила 24,4, 85,7 и 71,2 мес соответственно, а при неклассифицируемом типе РЖ – 5ОВ 63,1%, в связи с малой численностью наблюдений больные этой группы в дальнейший анализ не включались.

 

Рис. 1. ОВ больных РЖ в зависимости от типа опухоли по классификации Lauren.

Fig. 1. OS of patients with GC by the type of tumor according to the Lauren classification.

 

Кривые ОВ при разных типах РЖ в зависимости от pTNM-стадии представлены на рис. 2. Различия в ОВ между сравниваемыми группами являлись достоверными при II и III стадии заболевания. При I стадии провести сравнительную оценку всех трех групп не представлялось возможным в связи с тем, что I стадия (IB) имелась только у 2 больных РЖ смешанного типа. Оба живы без прогрессирования заболевания в течение 80,5 и 66,0 мес. В группу с IV стадией вошли лишь 16 пациентов. Показатели 5ОВ и медиана выживаемости в сравниваемых группах в зависимости от TNM-стадии представлены в табл. 3.

 

Рис. 2. ОВ больных при различных типах РЖ по классификации Lauren в зависимости от TNM-стадии.

Fig. 2. OS of patients with various types of GC according to the Lauren classification, by the TNM stage.

 

Таблица 3. Отдаленные результаты хирургического лечения РЖ в зависимости от TNM-стадии Table 3. Long-term outcomes of surgical treatment of GC by the TNM stage
pTNM стадия	Тип РЖ по классификации Lauren						p
	кишечный (n=166)		диффузный (n=72)		смешанный (n=60)
	5ОВ, %	медиана, мес	5ОВ, %	медиана, мес	5ОВ, %	медиана, мес
I	77,1	Н.д.	78,9	Н.д.	*	Н.д.	0,56832
II	77,0	Н.д.	47,6	52,2	56,7	Н.д.	0,01900
III	38,5	41,6	21,3	10,3	13,5	17,5	0,00062
IV	0	8,1	0	8,0	0	8,6	0,93058
I–IV	58,7	85,7	51,1	71,2	26,4	24,4	0,00001
*Стадия I (IB) имелась только у 2 больных РЖ смешанного типа. Оба живы без прогрессирования заболевания в течение 80,5 и 66,0 мес.

 

Попарное сравнение данных показало, что 5ОВ у больных РЖ смешанного типа хуже, чем при кишечном типе, и существенно не отличается от больных диффузным типом РЖ. При II стадии показатели 5ОВ составили 56,7% против 77,0% (p=0,09057) и 47,6% (p=0,50972), при III стадии – 13,5% против 38,5% (p=0,00293) и 21,4% (p=0,31569). В группе IV стадии переживших 5-летний срок после операции не выявлено, медиана выживаемости составила 8,6, 8,1 и 8,0 мес. Различия между смешанным и кишечным типами достоверны только в наиболее многочисленной группе больных III стадии (n=123), достоверных различий между смешанным и диффузными типами не обнаружено ни при какой стадии.

Для оценки прогностического значения преобладающего компонента в смешанной карциноме желудка больные с этим гистологическим типом разделены на две подгруппы. В 1-й подгруппе (n=43) в опухоли преобладал (>50%) диффузный компонент (рис. 3, a), во 2-й (n=17) – кишечный (рис. 3, b). При сравнительно одинаковой глубине инвазии опухолью желудочной стенки в обеих подгруппах частота метастатического поражения регионарных лимфатических узлов в 1-й подгруппе оказалась существенно меньше, чем во 2-й (74,4% против 94,1%, p=0,0856), среднее количество метастазов составило 6,3 и 7,8 соответственно (p=0,4847). ОВ при смешанной карциноме с преобладанием диффузного компонента оказалась достоверно лучше, чем у больных со смешанной карциномой с преобладанием кишечного компонента (рис. 4). Если преобладал диффузный компонент, показатель 5ОВ составил 37,9%, если кишечный – переживших 5-летний срок после операции не выявлено, 3-летняя ОВ составила 12,8% (Log-Rank test; p=0,022).

 

Рис. 3. Смешанная карцинома желудка: a – с преобладанием диффузного компонента (левая половина микрофотографии), включающая диффузный неперстневидноклеточный и тубулярный компоненты; b – с преобладанием кишечного компонента (среди преобладающих структур тубулярной аденокарциномы рассеяны кластеры дискогезивного рака). Окраска гематоксилин-эозином, ×100.

Fig. 3. Mixed gastric carcinoma: a – with a predominance of the diffuse component (left half of the micrograph), including diffuse non-ring-shaped and tubular components; b – with a predominance of the intestinal component (clusters of discogenic cancer are scattered among the predominant structures of tubular adenocarcinoma). Hematoxylin-eosin staining, ×100.

 

Рис. 4. ОВ больных РЖ в зависимости от преобладающего компонента в карциноме смешанного типа.

Fig. 4. OS of GC patients by the predominant component in mixed-type carcinoma.

 

В подгруппе с преобладанием диффузного компонента доля больных с III и IV стадией оказалась несколько меньше, чем в подгруппе с преобладанием кишечного компонента (62,7% против 76,4%; p=0,3111). В связи с малой численностью наблюдений сравнительная оценка выживаемости в подгруппах с одинаковой стадией заболевания оказалась возможной только у больных с III стадией. Если у больных смешанной карциномой III стадии преобладал диффузный компонент, показатель 5ОВ составил 15,4%, если кишечный – переживших 5-летний срок после операции не выявлено, 4-летняя ОВ составила 10,0% (Log-Rank тест; p=0,433).

Обсуждение

На сегодняшний день не существует универсального стандарта определения гистологического типа, особенно при РЖ смешанного типа. Примененный нами полуколичественный метод определения доли кишечного и диффузного компонента в опухоли позволяет унифицировать методику исследования, более точно идентифицировать гистологический тип по классификации Lauren и оценить прогностическое значение преобладающего компонента в смешанной карциноме желудка. Смешанный тип РЖ в нашем исследовании составил 19,0%, что соответствует данным других авторов [6, 8, 9]. Распределение пациентов с карциномой смешанного типа по возрасту и полу являлось промежуточным по отношению к больным кишечным и диффузным РЖ. В исследованной нами выборке карцинома желудка смешанного типа демонстрировала более агрессивное поведение, чем карцинома кишечного и диффузного типа. Это проявлялось более глубокой инвазией в желудочную стенку и более обширным лимфогенным метастазированием. Ранний рак (pT1b) диагностирован лишь в 1 (1,7%) случае, в то время как при кишечном и диффузном типах он выявлялся в 18,6 и 29,2% (p<0,01). Прорастание серозной оболочки желудка отмечено в 56,7% случаев против 45,1% (p=0,1270) при кишечном и 27,7% (p=0,0008) при диффузном типе. Смешанная карцинома метастазировала в регионарные лимфатические узлы достоверно чаще, чем кишечный или диффузный рак (80% против 59,0 и 29,2%; p<0,004). Среднее количество метастазов в удаленном препарате также оказалось больше (p<0,001). Важно отметить, что более высокий потенциал лимфогенного метастазирования у больных смешанной карциномой проявлялся и при одинаковой глубине инвазии опухоли в сравниваемых группах.

Традиционно неблагоприятным фактором прогноза считается диффузный тип РЖ [9, 13, 14]. Наше исследование показало, что ОВ у больных РЖ смешанного типа также уступает результатам лечения РЖ кишечного типа. Различия являлись достоверными как в общей группе, так и в наиболее многочисленной группе больных с III стадией болезни. В общей группе ОВ у больных смешанной карциномой оказалась также хуже, чем у пациентов с гистологическим типом диффузного рака, что, вероятнее всего, обусловлено исходным преобладанием поздних стадий. Постадийный анализ не выявил достоверных различий в ОВ между смешанной карциномой и диффузным раком. Показатели 5ОВ у больных с этими гистологическими типами оказались сопоставимы.

Неблагоприятные клинико-патологические признаки смешанной карциномы в виде более глубокой инфильтрации стенки желудка, больших размеров опухоли, более высокой частоты лимфовенозной инвазии и метастазирования в регионарные лимфатические узлы, более распространенной TNM-стадии по системе классификации UICC отмечены в исследованиях других авторов [8–11, 15]. В исследованиях, включающих распространенный РЖ, прогноз РЖ смешанного типа аналогичен РЖ диффузного типа и хуже, чем у пациентов с кишечным типом рака [9, 10]. Так, по данным H. Zheng и соавт., у пациентов с карциномой смешанного типа кумулятивная выживаемость оказалась более низкой, чем у пациентов с кишечным РЖ (p<0,05), но не имела достоверных различий с больными диффузным раком, хотя кривая выживаемости, как и в нашем исследовании, располагалась на более низком уровне [11].

Причины большей агрессивности смешанных карцином остаются неясными. Хотя информация о молекулярных нарушениях скудна, S. Park и соавт. сообщили, что смешанные карциномы имеют повышенное гиперметилирование CpG-островков, связанное с генами, подавляющими опухоль [16]. Анализ отдельных компонентов смешанной карциномы может иметь важное патогенетическое значение. J. Machado и соавт. [17] отметили, что инактивирующие мутации E-кадгерина наблюдались исключительно в диффузном компоненте опухолей. Это позволило предположить, что карциномы смешанного типа демонстрируют фенотипическую дивергенцию. Н. Zheng и соавт. [11] провели сравнительную оценку экспрессии большой серии маркеров, отражающих пролиферацию, апоптоз, ангиогенез, секрецию муцина и клеточную адгезию в карциномах кишечного и диффузного типа и в кишечном и диффузном компоненте смешанной карциномы. Авторы пришли к выводу, что оба компонента смешанной карциномы могут происходить из общих стволовых клеток, но следовать разными гистогенетическими путями.

Влияние преобладающего компонента в смешанной карциноме желудка на частоту регионарного метастазирования изучалось в работах H. Zheng и соавт. [11] и J. Pyo и соавт. [10]. Авторы не выявили достоверных различий в зависимости от преобладания кишечного или диффузного компонента. Интересны также данные S. Komatsu и соавт. [18], которые, разделив больных со смешанной карциномой на две подгруппы (с преобладанием дифференцированного или недифференцированного компонента), показали, что больные со смешанным типом с преобладанием недифференцированного компонента жили хуже, чем пациенты в группе «чисто» недифференцированного рака.

Анализ частоты лимфогенных метастазов и ОВ в зависимости от преобладающего компонента в смешанной карциноме, проведенный нами во всей группе больных с этим гистологическим типом, показал: если преобладал диффузный компонент, то частота метастазов оказалась ниже (74,4% против 94,1%; p=0,0856), а показатель 5ОВ достоверно лучше, чем в случае преобладания кишечного компонента. Хотя более высокие показатели ОВ в случае преобладания диффузного компонента наблюдались и при одинаковой (III) стадии заболевания в сравниваемых подгруппах, достоверность различий не достигнута. Это могло быть обусловлено малой численностью наблюдений, и для оценки прогностического значения преобладающего компонента в смешанной карциноме необходимы дальнейшие исследования.

Заключение

Смешанная карцинома желудка выявляется на более поздних стадиях по сравнению с другими типами РЖ по классификации Lauren, что проявляется более низкими показателями ОВ. Для смешанной карциномы характерна более высокая частота лимфогенных метастазов по сравнению с РЖ кишечного и диффузного типа, в том числе при одинаковой глубине инвазии опухоли.

При постадийном анализе ОВ у больных смешанной карциномой достоверно хуже, чем при кишечном типе, и сопоставима с результатами лечения диффузного РЖ. Оценка преобладающего компонента в смешанной карциноме может оказаться дополнительным прогностическим фактором.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Sergey N. Nered

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: nered@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5403-2396

D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Russian Federation, Moscow; Moscow

Nikolay A. Kozlov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: nered@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3852-3969

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Rafael O. Torosyan

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: nered@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-9711-5620
ResearcherId: 525653381

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Ivan S. Stilidi

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)

Email: nered@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0493-1166

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS, Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

References

Supplementary files