Ultrasonic contrast enhancement and detection of sentinel lymph nodes in patients with breast cancer: A prospective single-center study

Full Text

Введение

Оценка статуса и вовлечения регионарных лимфатических узлов (ЛУ) в опухолевый процесс имеет ключевое значение для прогнозирования течения рака молочной железы (РМЖ) и выбора индивидуальной тактики лечения больных первично операбельной формой РМЖ [1]. В настоящее время не существует неинвазивных лучевых методов диагностики, которые с высокой точностью могли бы дать ответ о метастатическом поражении, тем более определить сигнальный ЛУ (СЛУ – 1-й ЛУ на пути лимфооттока) без хирургического этапа на аксиллярной области. По этой причине хирургический этап в виде лимфодиссекции является не столько лечебной, сколько диагностической процедурой для стадирования опухолевого процесса.

Основываясь на исследованиях последних лет, целесообразность выполнения лимфодиссекции с диагностической целью или для достижения локального контроля была поставлена под сомнение. В исследовании American College of Surgeons Oncology Group – ACOSOG Z0011 – продемонстрирована низкая частота локорегионарных рецидивов в группах с биопсией СЛУ (БСЛУ) и БСЛУ + лимфодиссекция у больных РМЖ T1-2-стадии и макрометастазами в СЛУ, что связано с высокой эффективностью современного лучевого и лекарственного лечения [2].

Остается открытым вопрос поиска оптимального, безопасного и материально менее затратного способа детекции СЛУ с использованием современных возможностей лучевой диагностики, который можно будет использовать в рутинной практике клиник и отделений, занимающихся лечением больных РМЖ.

Одной из первых методик определения СЛУ было использование синего красителя (blue dye). В некоторых клиниках эта методика остается основной из-за относительной простоты выполнения, несмотря на ряд недостатков: уровень детекции ЛУ в среднем составляет 75–80%, достаточно высокая частота ложноотрицательных результатов, возможность визуализации окрашенного ЛУ только во время хирургического этапа на аксиллярной области, что сопровождается дополнительной травматизацией тканей при поиске ЛУ. По данным литературы, синий краситель может вызывать аллергические реакции или местные осложнения в виде некроза кожи [3, 4].

Наиболее часто для детекции СЛУ используется методика с применением радиофармпрепаратов (РФП), которые захватываются ретикуло-эндотелиальными клетками ЛУ. В Российской Федерации преимущественно используют Технефит ^99mTc. Детекцию СЛУ обычно проводят контактным способом путем определения уровня радиоактивности от ЛУ в ходе операции с помощью портативного γ-сканера (GammaFinder).

Показатели детекции СЛУ составляют 94,2–96,9%. Несмотря на высокую эффективность радиоизотопной методики в выявлении СЛУ, существуют факторы, ограничивающие ее применение: высокая стоимость, привлечение специалистов радиоизотопной диагностики, логистика хранения и введения препарата в специализированном отделении. Кроме этого, немаловажным является радиоактивное воздействие на пациента, окружающий медперсонал, пациентов отделения и операционную бригаду [5–7]. Препарат характеризуется большим разбросом размера коллоидных частиц, поэтому результаты исследования вариабельны. Кроме этого, он может перераспределяться в ЛУ 2 и 3-го порядка, минуя СЛУ, а также обладает низким уровнем аккумуляции в СЛУ (1–2% от введенной дозы), что снижает диагностические возможности данной методики [8, 9].

Флюоресцентная методика с использованием индоцианина зеленого в последние годы зарекомендовала себя как надежный способ с высокими показателями выявляемости СЛУ. Индоцианин зеленый – краситель, который, связываясь с белками плазмы крови, под действием инфракрасного излучения начинает флюоресцировать, что позволяет изучать перфузию тканей. Визуализация ЛУ, накопивших краситель, возможна при использовании специального оборудования для детекции флюоресценции. При совместном использовании с РФП (двойная маркировка СЛУ) уровень детекции достигает 94–100% при минимальном количестве отрицательных реакций [10].

Точная визуализация и детекция СЛУ необходима для оценки статуса подмышечных ЛУ, что позволяет выделить группу пациентов для проведения БСЛУ или лимфодиссекции, а в некоторых случаях и отказаться от вмешательства на аксиллярной области. Лучевые методы визуализации ЛУ отличаются сложностью проведения и высокой стоимостью, иногда риском развития аллергических реакций. Ультразвуковое исследование (УЗИ) занимает лидирующее место из-за легкости проведения в режиме реального времени, мобильности, экономических преимуществ, но, к сожалению, обладает невысокими показателями диагностической точности из-за операторозависимой оценки изменений в выявленных ЛУ (чувствительность – 66,9%, специфичность – 53–97%), а также отсутствует возможность определения принадлежности выявленных ЛУ к сигнальным [11]. С появлением ультразвуковых контрастных препаратов (УЗКП) стало перспективным определение новых параметров перфузии не только в первичной опухоли, но и при детекции СЛУ.

Для проведения исследования в качестве УЗКП применяют гексафторид серы – SF₆, который после смешивания с растворителем в виде суспензии при параареолярном интрадермальном введении поступает по лимфатическим протокам в СЛУ. Из-за более высокой молекулярной массы SF₆ (в сравнении с молекулой синего красителя) микропузырьки в течение нескольких минут проникают в лимфатические сосуды и СЛУ, накапливаются, не проходя во вторичные лимфатические сосуды и ЛУ, из-за чего количество выявляемых СЛУ меньшее и точнее (в сравнении с СЛУ, выявленными с применением синего красителя или РФП) [12–14].

В метаанализе, проведенном Q. Cui и соавт., частота выявляемости СЛУ методом эхоконтрастирования составляла 70–100% [15], при этом определение статуса ЛУ основывалось на изучении паттернов ультразвукового усиления [15–18]. Исследования, посвященные эхоконтрастированию ЛУ, предлагают разнообразные классификации видов накопления УЗКП, но единой разработанной классификации, удовлетворяющей всех исследователей, не предложено. В нашем исследовании на собственном опыте и материале предложена наиболее простая и воспроизводимая в клинической практике классификация особенностей эхоконтрастирования для выявления и проведения дифференциальной диагностики выявленных СЛУ.

По данным литературы, выделение типов контрастирования ЛУ проводят в зависимости от ряда показателей, в основном от распределения УЗКП в ЛУ. В исследовании W. Pang и соавт. контрастированные СЛУ классифицировали по 4 основным типам в зависимости от однородности распределения УЗКП и объема гетерогенных структур (в том числе дефектов наполнения). Коэффициент выявления составил 100%, коэффициент совпадения – 98%. У 86,3% пациентов без метастазов в ЛУ определялся I, IIa-b типы контрастирования, а при наличии метастатических изменений преимущественно выявляли III и IV типы контрастирования (74,4 и 87,5% соответственно) [19].

J. Liu и соавт., основываясь на исследовании 75 пациентов с РМЖ, выявили 116 СЛУ с использованием ультразвукового контрастирования, коэффициент выявления составил 71,1%, а точность в сравнении с методикой с применением синего красителя – 94,6% [12]. Эти данные сопоставимы с данными Q. Cui и соавт., в исследованиях которых (n=105) коэффициент выявляемости составил 96,3%, а коэффициент конкордантности (в сравнении с использованием в качестве двойной маркировки синего красителя) – 100% [20].

Цель исследования – изучить возможности применения УЗКП SF₆ при детекции СЛУ, выявить основные паттерны контрастирования СЛУ, определить особенности контрастирования СЛУ с метастатическим поражением у больных РМЖ.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое наблюдательное контролируемое исследование с участием 144 больных первично операбельным РМЖ (1-я группа – пациентки, которым выполнялось хирургическое лечение up-front, 2-я группа – пациентки, у которых на I этапе проведена неоадъювантная химиотерапия – НАХТ; рис. 1).

 

Рис. 1. Блок-схема дизайна исследования.

Fig. 1. Study design flowchart.

 

Методы исследования

Проспективное исследование проведено на базе отделения патологии молочной железы и отдела визуальной диагностики ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» с мая по октябрь 2024 г. Все больные ознакомлены с проводимым исследованием, после чего подписали письменное согласие.

В исследование включены 144 пациентки с верифицированным диагнозом РМЖ, клинической стадией I–IIIa (сT_1–3N_0–1M₀), из них 1-я группа пациенток (n=91) – up-front (хирургический этап лечения без НАХТ) и 2-я группа (n=53) – пациентки после НАХТ перед оперативным лечением. В заключении отмечали факт наступления контрастирования СЛУ, время до наступления контрастирования (после момента введения УЗКП параареолярно интрадермально).

Критерии включения:

• женщины старше 18 лет с диагнозом РМЖ, гистологической верификацией, иммуногистохимическим исследованием;
• пациентки с операцией up front и пациентки после завершения НАХТ с предоперационной клинической стадией I–IIIa (сT_1–3N_0–1M₀);
• отсутствие беременности и лактации на период проведения исследования;
• отсутствие тяжелой сопутствующей соматической патологии.
• Критерии невключения:
• беременность и лактация на период проведения исследования;
• тяжелая сопутствующая соматическая патология;
• аллергические реакции на препарат SF₆;
• местно-распространенные формы РМЖ, РМЖ с отдаленными метастазами.

Исследование выполняли на диагностической ультразвуковой системе Mindray Resona 7 (КНР) с использованием линейного датчика L1 4-5 WU в день операции после мультипараметрического исследования МЖ и зон регионарного метастазирования. В качестве ультразвукового контраста применен препарат SF₆. SF₆ – инертная молекула газа в фосфолипидной оболочке, которая после разрушения выводится через легкие без прохождения через печень или почки.

Исследование проводили в день операции. Приготовленный раствор УЗКП (согласно инструкции лиофилизат препарата разводят 5 мл раствора натрия хлорида) вводили дробно в 4 точки по 0,25 мл интрадермально параареолярно (3, 6, 9, 12 часов условного циферблата).

В течение 30–60 с после введения УЗКП выполняли поверхностное массирование мест инъекции по направлению от ареолы к аксиллярной области для ускорения пассажа раствора по лимфатическим протокам к ЛУ. Детекцию проводили по наличию контрастируемых линейных структур (лимфатических протоков) в наружных квадрантах МЖ с последующим выявлением зоны (зон) максимального контрастирования (различной интенсивности) в аксиллярной области – СЛУ. Выявленный СЛУ в правой части экрана визуально соотносили с ультразвуковым изображением в В-режиме (левая часть экрана). После выявления СЛУ проводилась маркировка паранодальной клетчатки препаратом Индигокармин для удобства поиска ЛУ хирургом на этапе проведения БСЛУ.

Статистические методы. Информативность и коэффициент детекции проанализированы с помощью общепринятых формул.

Результаты

Средний возраст пациенток составил 52,4 года. Опухоль чаще диагностировали в правой МЖ – у 79 (55,8%) пациенток. В МЖ опухоль преимущественно локализовалась в верхненаружном (92 пациентки, или 63,9%) и верхневнутреннем квадрантах (22 пациентки, или 15,3%). Мультифокальная (мультицентричная) форма РМЖ диагностирована в 23 (16%) случаях. Размер опухоли в основном не превышал 5 см (сТ_1-2 – 135 пациенток, или 93,8%). По гистологической структуре преобладал протоковый рак (63,2%) и смешанный протоково-дольковый рак (11,8%). В 49,3% случаев определен люминальный B, HER2 негативный молекулярный иммунофенотип РМЖ; люминальный А подтип выявлен у 32 (22,2%) пациенток. Подробные данные представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Распределение пациенток по локализации, гистологическому типу, иммуногистохимическому подтипу и стадии опухолевого процесса

Table 1. The distribution of patients by location, histological type, immunohistochemical subtype, and stage of the tumor

Показатель	Число пациенток, абс. (%)
Число пациенток, из них:	144 (100,0)
первичные (хирургический этап up-front)	91 (63,2)
после НАХТ	53 (36,8)
Сторона поражения
правая	79 (55,8)
левая	65 (44,2)
Квадрант молочной железы
верхненаружный	92 (63,9)
верхневнутренний	22 (15,3)
нижневнутренний	6 (4,2)
нижненаружный	17 (11,7)
центральная зона	7 (4,9)
Гистологическая форма
протоковый рак	91 (63,2)
дольковый рак	10 (6,9)
смешанный (протоково-дольковый) рак	17 (11,8)
тубулярный рак	4 (2,8)
муцинозный рак	5 (3,5)
папиллярный рак	9 (6,3)
апокриновый рак	4 (2,8)
метапластический рак	2 (1,35)
медуллярный рак	2 (1,35)
cT
cT1	64 (44,4)
cT2	71 (49,3)
cT3	9 (6,3)
Молекулярный подтип опухоли
люминальный А	32 (22,2)
люминальный B HER2-	71 (49,3)
люминальный B HER2+	18 (12,5)
нелюминальный HER2+	6 (4,2)
трижды негативный	17 (11,8)

 

Основываясь на анализе интенсивности ультразвукового сигнала от микропузырьков и распределения УЗКП в структуре ЛУ, мы классифицировали паттерны усиления на 2 основных типа в зависимости от однородности: гомогенное и гетерогенное накопление (рис. 2).

 

Рис. 2. Классификация паттернов контрастирования СЛУ в зависимости от однородности, интенсивности накопления ультразвукового контраста и объема дефектов перфузии.

Fig. 2. Classification of sentinel lymph node contrast uptake patterns based on the homogeneity, the intensity of ultrasonic contrast medium uptake, and the volume of perfusion defects.

 

В группе пациенток с гомогенным распределением УЗКП были выделены 2 подтипа – с интенсивным накоплением (I паттерн) и со слабоинтенсивным накоплением (II паттерн). ЛУ с гетерогенным распределением УЗКП в зависимости от объема дефектов перфузии подразделены на ЛУ с объемом дефектов менее 50% (III паттерн) и ЛУ, в которых визуализировались очаги накопления УЗКП, но дефекты перфузии занимали более 50% объема ЛУ – IV паттерн (рис. 3).

 

Рис. 3. УЗИ с контрастированием. Эхограммы. Паттерны контрастирования: a – I тип (гомогенное интенсивное контрастирование); b – II тип (гомогенное слабо-интенсивное контрастирование); с – III тип (гетерогенное распределение УЗКП, дефекты перфузии занимают <50% объема ЛУ); d – IV тип (гетерогенное контрастирование, с единичными участками накопления УЗКП в структуре ЛУ, дефекты перфузии занимают >50% объема ЛУ); e – V тип [периферический (кольцевидный) тип распределения УЗКП]; f – VI тип [визуализируется контрастированный лимфатический проток, без поступления УЗКП в ЛУ, в В-режиме визуализируется ЛУ с неравномерным (локальным) утолщением кортекса до 4 мм].

Fig. 3. Contrast-enhanced ultrasound imaging. Ultrasonograms. Contrast-enhancement patterns: a – type I (homogeneous intensive contrast enhancement); b – type II (homogeneous low-intensity contrast enhancement); c – type III [heterogeneous distribution of ultrasonic contrast medium with perfusion defects of <50% of the lymph node (LN) volume]; d – type IV (heterogeneous contrast enhancement with single sites of ultrasonic contrast medium accumulation in the LN structure and perfusion defects of >50% of the LN volume); e – type V [peripheral (annular) type of ultrasonic contrast medium distribution]; f – type VI [contrast-enhanced lymphatic duct is visualized, without ultrasonic contrast medium uptake in the LN; LN with uneven (local) thickening of the cortex of up to 4 mm is visualized in B mode].

 

В отдельную группу выделены ЛУ с периферическим (кольцевидным/полукольцевидным) типом распределения УЗКП (V паттерн). Площадь участков контрастирования и дефекты перфузии определены путем динамического наблюдения за различными участками ЛУ. Кроме ЛУ с различным типом контрастирования выявлены лимфатические протоки от места депонирования УЗКП в ареолярной области, которые прослеживались на всем протяжении до подмышечной области, но без наступившего контрастирования ЛУ, при этом в левой части экрана в В-режиме визуализировались структуры ЛУ или гипоэхогенный ЛУ (VI паттерн). Исследование считалось ложноотрицательным, если ЛУ и протоки в аксиллярной области не контрастировались или отсутствовала визуализации структур ЛУ в В-режиме при наличии контрастированных протоков.

Данные контрастирования (Inter-Observer Agreement) оценивали 2 независимых специалиста (врачи ультразвуковой диагностики) с опытом работы 3 и 12 лет. В случаях расхождения мнений проводили повторный совместный анализ видеопетли с обсуждением и формированием окончательного заключения. Наиболее частые несоответствия (от 2 до 5 случаев) возникали при оценке II, III и IV паттернов.

В 131 (91%) случае СЛУ визуализировался в виде контрастированного образования (I–V паттерн), у 6 (4,2%) пациенток выявлен VI паттерн контрастирования (контрастирование лимфатических протоков до места впадения в ЛУ, визуализируемый в В-режиме); таким образом, коэффициент выявляемости СЛУ по данным методики с ультразвуковым контрастированием составил 137 (95,1%) случаев. В большинстве (95,1%) случаев определен 1 СЛУ, у 24 пациенток выявлены 2 СЛУ. В 7 (4,9%) случаях при использовании методики ультразвукового контрастирования СЛУ не выявлены (табл. 2).

 

Таблица 2. Распределение выявленных СЛУ методикой ультразвукового контрастирования по паттернам

Table 2. Distribution of sentinel lymph nodes detected with ultrasonic contrast enhancement method by the patterns

Параметр	Паттерн
	I	II	III	IV	V	VI
Число пациенток, абс., (%)	68 (49,6)	22 (16,0)	18 (13,1)	14 (10,2)	9 (6,6)	6 (4,5)
с операцией на I этапе, абс.	52	17	12	8	5	1
после НАХТ, абс.	16	5	6	6	4	5
Количество СЛУ при контрастировании у пациенток, абс., (%)
1	53 (77,9)	20 (91,0)	16 (88,9)	11 (78,6)	7 (77,8)	6 (100)
2	15 (22,1)	2 (9,0)	2 (11,1)	3 (21,4)	2 (22,2)	0
Среднее время до контрастирования, с	91,75	272,5	209,7	265,4	262,3	262,3
Число пациенток без метастазов, абс., (%)	56 (82,4)	21 (95,5)	12 (66,7)	5 (35,7)	3 (33,3)	2 (33,3)
в том числе сN1→ypN0, абс.	1	1	1	3	1	2
Число пациенток с метастазами в СЛУ, абс., (%)	12 (4 – после НАХТ; 17,6)	1 (4,5)	6 (33,3)	9 (64,3)	6 (66,7)	4 (66,7)

 

В обеих группах пациенток (оперированные на I этапе и после НАХТ) преимущественно (49,6%) встречался I паттерн контрастирования. Поступление УЗКП проходило интенсивно, среднее время с момента введения контраста до детекции СЛУ в аксиллярной области составило 91,7 с. У 15 пациенток выявлено 2 СЛУ идентичного типа накопления и распределения УЗКП. Послеоперационное гистологическое исследование выявило наличие метастазов в 12 (17,6%) случаях среди пациенток с I паттерном контрастирования, в том числе в 4 случаях в группе после НАХТ, макрометастазы (3–7 мм) выявлены в 10 случаях, микрометастазы (1–2 мм) – у 2 пациенток.

В 22 (16%) случаях выявлен II паттерн контрастирования, который отличался однородным, но менее интенсивным сигналом. При этом среднее время до максимального накопления УЗКП в СЛУ составило 4,5 мин (самое длительное среди всех паттернов), что может быть связано с более детальной оценкой перфузии УЗКП в ЛУ для исключения участков дефектов перфузии. При этом типе контрастирования выявлен 1 случай макрометастаза, в 21 случае метастатическое поражение ЛУ не определялось, включая 1 случай конверсии ЛУ (сN_1-ypN₀) после НАХТ.

Среди случаев с гетерогенным распределением УЗКП превалировал III паттерн (13,1%), при котором дефекты перфузии не превышали 1/2 объема ЛУ. Метастазы диагностированы в 6 случаях (все – в виде макрометастазов). В 10,2% случаев выявлен IV паттерн контрастирования, при морфологической оценке в 9 (из 14) случаях выявлены макрометастазы (4–10 мм), у 3 пациенток (из 5) до проведения НАХТ диагностировано метастатическое поражение ЛУ, а при оценке операционного материала отмечался полный лечебный патоморфоз с конверсией статуса ЛУ (сN_1→ypN₀).

В нашем исследовании отдельно выделен V паттерн с характерным периферическим типом распределения УЗКП (кольцевидный или полукольцевидный). Данный тип контрастирования определялся у 9 (6,6%) пациенток, среднее время до контрастирования составило 262,3 с (диапазон 76 – 540 с), в 6 (66,7%) случаях выявлены макрометастазы. В 6 случаях определен VI паттерн накопления, при котором визуализируются контрастированные лимфатические протоки без признаков перфузии УЗКП в ЛУ, но в В-режиме контрастированная структура протока сопоставима с характерными структурами ЛУ. Данный тип контрастирования характерен для больных после НАХТ (n=5) и выявлен только у 1 первичной пациентки. Среднее время до момента контрастирования (262,3 с) было сопоставимо с II–V паттернами. Метастазы выявлены у 4 пациенток, и в 2 случаях отмечалась конверсия метастатического узла в категорию _ypN₀.

В группе пациенток с VI типом накопления и в случае отсутствия контрастирования лимфатических протоков проводили дополнительное перитуморальное введение раствора УЗКП в объеме 0,5–0,7 мл для возможного выявления коллатеральных путей лимфоттока (предполагался блок от ареолы и сплетения Саппея), но дополнительные контрастированные структуры не визуализировались. Важно отметить наличие в анамнезе 9 пациенток хирургического лечения (секторальной резекции) по поводу доброкачественных опухолей этой же МЖ в разные временные промежутки. Неизмененные послеоперационные рубцы локализовались в наружных квадрантах или параареолярно. Во всех случаях при параареолярном введении раствора УЗКП наступало контрастирование СЛУ.

В нашем исследовании системных или аллергических реакций при использовании УЗКП SF₆ не выявлено, в большинстве случаев пациентки отмечали незначительную болезненность и чувство распирания в месте инъекции и введения раствора УЗКП, которые быстро купировались самостоятельно. При проведении исследования не зарегистрировано осложнений или побочных реакций.

Таким образом, частота детекции СЛУ составила 95,1%, доля ложноотрицательных результатов – 4,9%. Наиболее характерными паттернами при метастатическом поражении СЛУ являлись IV, V и VI паттерны; I и II паттерны более характерны для СЛУ без признаков метастазирования.

Обсуждение

По данным проведенного исследования установлен высокий уровень детекции СЛУ с применением ультразвукового контрастирования (95,1%) независимо от проведенного предоперационного лечения (НАХТ). Показатели уровня детекции сопоставимы с методиками, используемыми для детекции СЛУ (радиоизотопным методом или флюоресцентной методикой). На основании характеристик перфузии УЗКП и распределения в структурах ЛУ выделены основные 6 паттернов контрастирования и выявлены паттерны, характерные для ЛУ с метастатическим поражением (IV, V, VI паттерны).

Одной из главных предпосылок к деэскалации хирургического вмешательства на подмышечной области стало большое количество осложнений в послеоперационный период: боль в верхней конечности, лимфедема, частое присоединение инфекции, ограничение подвижности верхней конечности, контрактура плечевого сустава и прочее, что приводит к инвалидизации женщины, резкому снижению качества жизни пациентки после проведенного комплексного лечения РМЖ.

После обоснования принципов регионарного метастазирования и формирования концепции СЛУ в онкологической практике начался поиск оптимальных методик детекции СЛУ, которые с высокой точностью можно было бы применять в клинической практике. Одной из первых стала методика с использованием синего красителя, а в начале 1990-х годов опубликованы работы об успешной идентификации СЛУ с помощью РФП и синего красителя для выполнения БСЛУ, которая в настоящее время относится к рутинным методикам картирования и стадирования подмышечной области с чувствительностью 76–96% [21]. Схожими высокими показателями в детекции СЛУ обладает методика с применением флюоресцентных препаратов. У каждого способа детекции выявлены свои недостатки. Несмотря на высокие показатели выявления СЛУ при использовании радиоизотопных, люминесцентных препаратов и красителей, искомый ЛУ можно обнаружить только после рассечения кожи и тканей аксиллярной области, выделяя его острым и тупым путем с лишней травматизацией клетчатки и повреждением лимфатических протоков. Описанные препараты не визуализируются на предоперационном этапе, что затрудняет планирование отдельного разреза в аксиллярной области для оптимального доступа к СЛУ. По этой же причине невозможно провести верификацию СЛУ без его удаления. При повреждении лимфатических протоков, по которым поступают люминесцентные препараты, происходит их излитие в операционную рану, что не только затрудняет выбор ЛУ для удаления, но иногда делает детекцию СЛУ невозможной.

Кроме технических особенностей на хирургическом этапе возникает ряд трудностей, связанных с особенностями приготовления РФП, логистикой и требованиями по организации, хранению источников излучения в условиях клиники. Использование методики с люминесцентными препаратами может быть ограничено высокой стоимостью не только прибора для детекции СЛУ, но и самого препарата (индоцианина зеленого). В течение многих лет ведутся исследования, направленные на разработку методик, позволяющих надежно идентифицировать СЛУ и по возможности прогнозировать его статус на дооперационном этапе.

В нашем исследовании для детекции СЛУ выбран интрадермальный параареолярный способ введения УЗКП в общей дозе 1 мл, который был достаточным для адекватного и быстрого контрастирования лимфатических протоков и СЛУ, и только в 13 случаях проводилось дополнительное перитуморальное введение раствора УЗКП, что не улучшало результатов детекции. Параареолярное введение раствора не влияло на частоту ложноотрицательных результатов детекции в группе пациенток с операциями на МЖ в анамнезе, что позволяет считать данный вариант введения УЗКП оптимальным.

По данным исследования получен патент на изобретение №2813026 «Способ проведения поиска сигнальных лимфоузлов при раке молочной железы с применением ультразвуковой визуализации и внутрикожного параареолярного введения эхоконтрастного препарата "Соновью"».

Согласно рекомендациям частота детекции СЛУ должна составлять не менее 95%, а допустимая частота ложноотрицательных гистологических заключений может варьироваться, не превышая 10%. В проведенном нами исследовании частота детекции СЛУ составила 95,1%, а частота ложноотрицательных результатов – 4,9% [22].

В настоящее время УЗИ аксиллярных ЛУ является обязательным для оценки метастатического поражения ЛУ этой группы, но диагностическая эффективность метода остается на среднем уровне. Ультразвуковое контрастирование повышает роль ультразвукового метода в одной из главных задач – детекции СЛУ, который можно маркировать для более прецизионного удаления, а на дооперационном этапе по показателям накопления и распределения контрастного препарата предположить наличие в нем метастатического процесса. Наше исследование показало высокую эффективность метода в детекции СЛУ (95,1%) с низким показателем ложноотрицательных значений (4,9%).

Паттерны контрастирования разделены на 2 большие группы в зависимости от однородности заполнения УЗКП структур ЛУ с последующим подразделением на 5 основных паттернов контрастирования и дополнительный VI паттерн (аконтрастный). По данным некоторых исследований (W. Pang и соавт.), аконтрастный тип выделялся при отсутствии контрастирования ЛУ без упоминания контрастирования лимфатических протоков [19]. На наш взгляд, невозможно предположить «сигнальность» ЛУ (даже при наличии характерных ультразвуковых признаков метастатического изменения) без каких-либо признаков контрастирования в аксиллярной области. По этой причине основным признаком VI паттерна (согласно нашей классификации) стал именно визуализируемый лимфатический проток (контрастированная линейная структура) в режиме contrast, который сопоставим с подмышечным ЛУ, выявленным в В-режиме.

При метастатическом поражении ЛУ характерны паттерны с гетерогенным типом накопления (при превалировании зон с отсутствием перфузии) или аконтрастные формы (при наличии визуализируемых контрастных лимфатических протоков). Одной из причин такого явления служит локальная инфильтрация опухолевыми клетками, которая мешает пассажу контраста по структурам ЛУ. У пациенток с гомогенными паттернами (I–III) и при гетерогенном распределении, когда дефекты контрастирования не превышали 50% объема ЛУ, чаще отмечалось отсутствие метастазов при гистологическом исследовании. Это связано с тем, что в ЛУ и протоках, не инфильтрированных опухолевыми клетками и эмболами, распределение препарата проходит равномерно и гомогенно.

Эти результаты позволяют предположить высокий потенциал ультразвукового контрастирования для безопасного и рутинного отбора пациентов в группу, в которой можно отказаться от вмешательства на подмышечной области.

Заключение

Детекция СЛУ с применением УЗКП SF₆ продемонстрировала высокие показатели выявления СЛУ, сопоставимые с методиками, принятыми в клинической медицине в качестве «золотого стандарта». Для практического здравоохранения методика ультразвукового контрастирования является доступной, воспроизводимой и эффективной методикой детекции СЛУ у больных первично операбельными формами РМЖ, что создает предпосылки для дальнейшего изучения этой темы в направлении проведения дооперационной верификации выявленного ЛУ (цитологического и морфологического исследований), которое в перспективе позволит деэскалировать хирургический этап на аксиллярной области, вплоть до выделения группы пациентов, которым не будет выполняться БСЛУ.

Оценка интенсивности накопления и особенностей распределения УЗКП в структурах ЛУ позволила выделить паттерны, а последующее ранжирование по паттернам ультразвукового контрастирования помогает предположить наличие метастатического процесса в ЛУ: I–III паттерны более характерны для ЛУ без опухолевого процесса, IV–VI паттерны характеризуют ЛУ с метастатическим поражением. Определение характерных паттернов свидетельствует о потенциально высокой роли ультразвукового метода в аксиллярном картировании, что не только помогает в стадировании опухолевого процесса, но и позволяет планировать объем хирургического вмешательства у больных РМЖ с наименьшими финансовыми затратами, отсутствием радиационной нагрузки на пациентку и медицинский персонал.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Ю.В. Бикеев – формулирование идеи, формулировка и развитие ключевых целей и задач, проведение исследования, анализ и интерпретация полученных данных, написание текста; М.В. Родионова – развитие ключевых целей и задач, анализ и интерпретация полученных данных, написание текста; А.Н. Сенча, И.В. Колядина – развитие ключевых целей и задач, проведение исследований, в частности сбор данных; В.В. Родионов – развитие ключевых целей и задач, внесение ценных замечаний; В.В. Кометова – анализ и интерпретация полученных данных, предоставление данных по морфологическому исследованию.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. Yu.V. Bikeev – study concept, formulating and developing key goals and objectives, conducting research, analyzing and interpreting the data obtained, writing the text; M.V. Rodionova – developing key goals and objectives, analyzing and interpreting the data obtained, writing the text; A.N. Sencha, I.V. Kolyadina – developing key goals and objectives, conducting research, data collection; V.V. Rodionov – developing key goals and objectives, making valuable comments; V.V. Kometova – analyzing and interpreting the data obtained, providing data on morphological study.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» (протокол №02 от 16.03.2023). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of the Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology (Minutes No. 2 dated 16.03.2023). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Yury V. Bikeev

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: yu.bikeev@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-3757-5025

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Mariya V Rodionova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: yu.bikeev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0658-1454

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alexander N. Sencha

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)

Email: yu.bikeev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1188-8872

  D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Irina V. Kolyadina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: yu.bikeev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1124-6802

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Valerii V. Rodionov

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: yu.bikeev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0096-7126
SPIN-code: 2716-7193
Scopus Author ID: 56801413600

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Vlada V. Kometova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: yu.bikeev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9666-6875
SPIN-code: 2390-4253
ResearcherId: AAH-4161-2020

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files