Bowel resection in cytoreductive surgery for advanced ovarian cancer: incidence of complications and impact on timing of adjuvant chemotherapy. A retrospective study

Full Text

Введение

Рак яичников (РЯ) – одна из наиболее агрессивных опухолей женской репродуктивной системы. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения на территории Российской Федерации на долю РЯ приходится около 4–5%, смертности – 5% [1–3]. Распространенные стадии РЯ, начиная с IIB по классификации FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) 2014 г., характеризуются наличием опухолевых диссеминатов по брюшине малого таза и/или брюшной полости, что требует проведения циторедуктивных операций (ЦРО) в рамках комбинированного лечения. Размер остаточной опухоли – ключевой прогностический фактор: при полном удалении видимой опухоли медиана общей выживаемости (ОВ) может достигать 100 мес, тогда как при наличии остаточной опухоли даже до 1 см ОВ снижается до 30 мес [4–6]. Все чаще объем ЦРО у больных распространенным РЯ включает резекцию кишки (РК) – тонкой или толстой, – выполнение которой, по данным различных исследований, требуется примерно 25–30% пациенток для достижения полной ЦРО [7–9]. Как правило, выполняется резекция прямой или ректосигмоидного отдела толстой кишки, реже – других отделов толстой или тонкой кишки [10–12].

Комбинированные вмешательства с РК сопряжены с повышенным риском осложнений: отмечается бόльшая кровопотеря, удлиняются сроки пребывания в условиях стационара, начала послеоперационного лекарственного лечения [1, 8]. По данным литературы, частота осложнений III–IV степени по классификации Clavien–Dindo у пациенток с РК достигает 20–30% [5, 8, 13, 14]. Так, по результатам исследования B. McNamara и соавт. от 2021 г., наличие резекционного этапа на кишке увеличивало риск послеоперационных осложнений почти в 3 раза, тем не менее 60 и 90-дневная летальность после ЦРО оставалась достаточно низкой и составляла менее 5%, что говорит о приемлемой безопасности подобных вмешательств в специализирующихся на такой хирургии медицинских учреждениях при условии надлежащего отбора пациентов [8].

Возникновение у больных послеоперационных осложнений может негативно сказываться на возможности своевременного начала послеоперационной химиотерапии (ХТ) в установленные сроки [15, 16]. Задержка инициации лекарственной терапии более 21 сут способна снизить эффективность лечения [17, 18]. Например, в ретроспективном когортном исследовании Y. Lee и соавт. в 2022 г. показано, что начало ХТ в промежутке от 2 до 4 нед после операции приводило к улучшению отдаленных результатов лечения, тогда как более позднее начало лечения ассоциировано со снижением ОВ [18]. Таким образом, целесообразно начинать ХТ в кратчайшие сроки после восстановления пациента [19, 20]. Однако при расширении объема ЦРО, в том числе за счет РК, начало ХТ нередко откладывается из-за необходимости лечения осложнений. J. Heikkinen и соавт. в 2023 г. показали, что при развитии несостоятельности кишечного анастомоза начало послеоперационного лечения достоверно откладывалось на срок более 28 сут. В работе также продемонстрировано, что у пациенток без осложнений ХТ 1-й линии начиналась в среднем через 22 сут, тогда как при тяжелых осложнениях – через 28 сут после операции. Почти у 1/3 (29%) больных ХТ отложили более чем на 4 нед, а у 4% – более чем на 6 нед. Задержки инициации лекарственного лечения более 4 нед статистически значимо чаще встречались у пациенток с осложнениями III–IV степени по Clavien–Dindo (p = 0,003) [5].

Однако, при отсутствии осложнений само выполнение РК в рамках ЦРО не удлиняет сроки до начала ХТ. Так, в работе D. Chi и соавт. от 2021 г. время до начала ХТ 1-й линии не различалось у пациенток с РК и без таковой [21]. Можно предположить, что решающую роль у пациенток с РЯ IIB–IVB-стадий играет не столько объем выполненной ЦРО, сколько наличие или отсутствие послеоперационных осложнений [11, 15]. Осложнения, особенно тяжелые, могут напрямую ухудшать показатели ОВ, независимо от других факторов прогноза [8]. Поэтому исследования, направленные на анализ частоты осложнений у пациенток, перенесших РК в рамках ЦРО по поводу диссеминированного РЯ IIB–IVB-стадий, и изучение влияния этих осложнений на сроки начала ХТ и отдаленные результаты лечения остаются актуальными.

Цель исследования – изучить частоту и структуру послеоперационных осложнений у больных распространенным РЯ, перенесших ЦРО с РК, проанализировать влияние возникших осложнений на сроки начала послеоперационной лекарственной терапии, оценить безрецидивную выживаемость (БРВ) и ОВ в зависимости от возникших осложнений и сроков начала ХТ.

Материалы и методы

Проведено одноцентровое ретроспективное исследование. В анализ включены данные 67 пациенток с распространенным РЯ IIB–IVB-стадий по классификации FIGO 2014 г., которым в 2018–2023 гг. выполнены ЦРО, включавшие РК. Все операции проводились в отделении онкогинекологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» с участием проктолога или абдоминального хирурга. В исследование вошли как больные, которым сделана первичная ЦРО, так и получившие ХТ 1-й линии с последующей интервальной циторедукцией (ИЦР). Пациентки с ранними стадиями РЯ (I–IIA FIGO 2014 г.) и пациенты без РК в исследование не включались. Средний возраст больных составил 58 лет (34–72 года). Все больные комплексно обследованы на предоперационном этапе.

Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета Microsoft Excel и программного обеспечения IBM SPSS Statistics. Для описания выборки использованы методы описательной статистики: количественные признаки представлены медианой и диапазоном min–max, категориальные – в виде абсолютных чисел и процентов. Выживаемость оценивали методом Каплана–Мейера, сравнение кривых выживаемости между группами выполнено с применением Log-rank-теста. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Для оценки связей категориальных признаков применяли критерий χ² Пирсона или точный тест Фишера.

Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Всем пациенткам проводилось стандартное лечение согласно национальным и международным клиническим рекомендациям, использование ретроспективных данных не нарушало прав пациентов.

Результаты

У большинства больных (n = 57, 85%) при гистологическом исследовании выявлена серозная карцинома яичников высокой степени злокачественности (high-grade). Распределение по стадиям было следующим: IIIC-стадия зарегистрирована у 42 (63%) пациенток, IV стадия – у 10 (15%), IIIВ-стадия – у 2 (3%), IIB-стадия – также у 2 больных (3%), еще у 11 (17%) больных диагностирована IIIA-стадия. Таким образом, подавляющее большинство наблюдений соответствовало IIIС–IV-стадиям (табл. 1); 1-я линия ХТ проведена 18 (27%) пациенткам (в среднем 3 курса) с последующей ИЦР, остальные 49 (73%) больных оперированы на I этапе. Полная циторедукция при первичной ЦРО и ИЦР достигнута у 45 (67%) пациенток, у 20 (30%) – оптимальная, только у 2 (3%) больных выполнена неоптимальная циторедукция с остаточной опухолью > 1 см (рис. 1).

 

Таблица 1. Характеристика пациентов

Table 1. Characteristics of patients

Характеристики	n = 67
Возраст, лет	58 (34–72)
Стадия заболевания FIGO, абс. (%)
IIB	2 (3)
IIIA	11 (16)
IIIB	2 (3)
IIIC	42 (63)
IV	10 (15)
Гистологический тип и степень дифференцировки опухоли, абс. (%)
Серозный, low grade	2 (3)
Cерозный, high grade	61 (91)
Эндометриоидный, low grade	1 (1,5)
Эндометриоидный, high grade	1 (1,5)
Светлоклеточный	2 (3)

 

Рис. 1. Распределение ЦРО с учетом остаточной опухоли (n = 67).

Fig. 1. Distribution of cytoreductive surgery, taking into account the residual tumor (n = 67).

 

Достижение столь высокого процента полных циторедукций стало возможно благодаря расширению объемов операций резекции смежных органов, в том числе и различных отделов кишки. Наиболее часто выполнялась резекция прямой или ректосигмоидного отдела толстой кишки – у 55 (82%) пациенток, у 8 (12%) проведена правосторонняя гемиколэктомия или резекция терминального отдела подвздошной кишки, еще у нескольких больных – резекция поперечной ободочной кишки или сигмовидной кишки (рис. 2). Кишечный анастомоз сформирован у 64 (95%) больных, у 3 пациенток – одноствольная стома. Кроме резекции различных отделов тонкой или толстой кишки нередко производилось удаление брюшины куполов диафрагмы (n = 32, 47,8%), селезенки (n = 5, 7,5%), атипичная резекция печени (n = 2, 3%) и другие комбинированные вмешательства, что отражает агрессивную хирургическую тактику с целью достижения полной или оптимальной циторедукции. Медиана длительности операций составила 4,5 (2,5–10) ч, медиана интраоперационной кровопотери – 800 (300–2500) мл. Трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови потребовались 10 (14,9%) пациенткам. Интраоперационных осложнений (травм органов и сосудов, массивной кровопотери > 2000 мл, фибрилляции предсердий и др.) не отмечено ни в одном случае, что свидетельствует о верно выбранной тактике предоперационного обследования, высоком уровне анестезиологического пособия, а также о плановом и контролируемом ходе хирургического вмешательства.

 

Рис. 2. Распределение пациенток с распространенным РЯ, перенесших ЦРО, с учетом РК того или иного отдела (n = 67).

Fig. 2. Distribution of patients with advanced ovarian cancer who underwent cytoreductive surgery, taking into account the resection of the intestine of a particular department (n = 67).

 

Частота и характер послеоперационных осложнений. Осложнения I степени по Clavien–Dindo не документировались. Все выявленные осложнения относились к II степени или выше, т.е. требовали активного лечения. Послеоперационные осложнения зарегистрированы у 10 пациенток, что составило 14,9% от всей группы, среди которых у 7 (10,5%) пациенток диагностированы осложнения II степени. Инфекционные осложнения послеоперационной раны наблюдали у 4 пациенток, которым потребовалось назначение 2-й линии антибактериальной терапии. Тромбоз большой подкожной вены на уровне голени на 6-е сутки после операции, послеоперационный парез кишечника, атония мочевого пузыря, потребовавшие консервативного лечения, зарегистрированы по 1 случаю. Осложнение IIIA-степени отмечено у 1 (1,5%) пациентки, у которой вследствие сдавления обоих мочеточников извне потребовалось стентирование.

Тяжелые, жизнеугрожающие осложнения, соответствующие IV степени, развились у 3 (4,5%) больных. Тромбоэмболия легочной артерии на 4-е сутки после операции, потребовавшая тромболитической терапии в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (IVA-степень), зафиксирована у одной больной. Зарегистрировано 2 несостоятельности сигмо-ректоанастомоза с исходом в перитонит и полиорганную недостаточность (IVB-степень). Летальных исходов в течение 30 сут в исследуемой группе не было, т.е. осложнений V степени не отмечено (30-дневная послеоперационная летальность 0%). Таким образом, в исследуемой группе преобладали осложнения II степени (n = 7, 10,5%).

Сроки начала ХТ 1-й линии. Большинству пациенток (n = 56, 83,5%) проведен весь объем запланированной послеоперационной ХТ. Полный курс ХТ не закончили 11 (16,5%) больных: 9 из них – по причине раннего прогрессирования, 3 из которых умерли в ранние сроки, у 2 – обострение хронической патологии. Среди 56 пациенток, которым проведен весь объем запланированного лечения, медиана интервала от операции до 1-го курса составила 21 сут (от 10 до 75). ХТ начата в оптимальные сроки (в пределах 3 нед после операции) у 33 пациенток (60% от получивших ХТ). Задержка начала лечения > 21 сут отмечена у 23 (41%) пациенток. В сроки более 30 сут начата ХТ у 10 (18%) больных, в том числе у 3 больных – более 60 сут. Основными причинами отсрочки начала ХТ были послеоперационные осложнения и длительное восстановление после операций.

В группе больных, у которых не развились осложнения, медиана срока до ХТ составила 20 сут, тогда как при наличии осложнений – 26 сут; доля задержек > 21 сут составила 44 и 60% соответственно. Хотя различие не достигало статистической значимости (p = 0,37), наметилась тенденция к более позднему началу ХТ у пациенток с осложнениями. Особенно это проявилось при тяжелых осложнениях: из 3 пациенток с осложнениями IV степени ни одна не смогла начать ХТ в стандартные сроки (на 21-е сутки), у всех лечение отложено (на 31, 49 и 75 сут соответственно), а одна больная с несостоятельностью анастомоза так и не смогла начать лекарственное лечение. В группе с осложнением III степени (блок мочеточников) ХТ начата на 26-е сутки (задержка 5 сут), в группе осложнений II степени – на 15-е сутки у пациентки с тромбозом (т.е. без задержки) и на 23-и сутки у пациенток с парезом кишечника и атонией мочевого пузыря (незначительная задержка). Таким образом, тяжесть осложнения напрямую коррелировала со сроками начала ХТ.

БРВ и ОВ. Медиана наблюдения составила 56 мес. К моменту анализа у 34 (50,7%) из 67 пациенток зафиксирован рецидив заболевания. Медиана БРВ в нашем исследовании достигнута и составила 19,8 мес (рис. 3). При этом 3-летняя БРВ составила ~50%, а 5-летняя БРВ – 35%. На момент анализа ОВ установлено, что умерли 3 (4,5%) пациентки, все остальные 64 (95,5%) живы (медиана ОВ не достигнута). Таким образом, 3-летняя ОВ составила 94%, а 5-летняя ОВ – 71% (рис. 4).

 

Рис. 3. БРВ у пациенток с распространенным РЯ после ЦРО с РК (n = 67).

Fig. 3. Relapse-free survival in patients with advanced ovarian cancer after cytoreductive surgery with intestinal resection (n = 67).

 

Рис. 4. ОВ у пациенток с распространенным РЯ после ЦРО с РК (n = 67).

Fig. 4. Overall survival in patients with advanced ovarian cancer after cytoreductive surgery with intestinal resection (n = 67).

 

Выполнено сравнение ОВ и БРВ с учетом наличия послеоперационных осложнений (рис. 5) и сроков начала послеоперационной ХТ (рис. 6).

 

Рис. 5. БРВ (a) и ОВ (b) у пациенток с распространенным РЯ в зависимости от наличия послеоперационных осложнений.

Fig. 5. Relapse-free (a) and overall (b) survival in patients with advanced ovarian cancer, depending on the presence of postoperative complications.

 

Рис. 6. ВБП (a) и ОВ (b) у пациенток с распространенным РЯ с учетом сроков начала ХТ 1-й линии.

Fig. 6. Relapse-free (a) and overall (b) survival in patients with advanced ovarian cancer, taking into account the timing of the start of 1st-line chemotherapy.

 

На приведенных графиках можно отметить некоторые тенденции, хотя различия между кривыми выживаемости не достигали статистической значимости: 2-летняя ОВ в группе с осложнениями составила 93%, тогда как без осложнений – 98%. БРВ также хуже в подгруппе с осложнениями: медиана БРВ у пациенток с осложнениями составила около 16 мес, в то время как у пациенток без осложнений медиана не достигнута.

Мы также провели анализ выживаемости в зависимости от сроков начала ХТ (> 21 и ≤ 21 сут): статистически значимых различий ОВ и БРВ не получено (p = 0,68 и p = 0,4 соответственно); см. рис. 6. Как при своевременном начале ХТ, так и при задержке 2-летняя БРВ составила 50%, 5-летняя БРВ – 45% в обеих группах. ОВ также практически не отличалась между группами: 3-летняя ОВ составила 94 и 93% с началом послеоперационного лечения > 21 и ≤ 21 сут; 5-летняя ОВ составила 89% в обеих группах.

Проанализировано влияние полноты операции на выживаемость. Медиана БРВ у больных, у которых операция завершилась без остаточной опухоли, не достигнута, 3-летняя БРВ составила 60%, тогда как при наличии остаточных очагов менее 1 см медиана БРВ снижалась до 18 мес, а 3-летняя БРВ – до 20%. ОВ за наблюдаемый период для больных с полной циторедукцией составила 98%, тогда как при неполной показатели 5-летней ОВ снижались до 50%. Различия достигали статистической значимости (p = 0,01 для ВБП).

Обсуждение

ЦРО с РК при распространенном РЯ сопровождаются относительно невысокой частотой послеоперационных осложнений. В нашем исследовании частота осложнений составила 14,9% (II–IVB степени по Clavien–Dindo), в том числе тяжелых (Clavien–Dindo III–IVB) – 4,5%. Смертельных осложнений (Clavien V) не отмечено. Полученные результаты соответствуют данным литературы: по мнению ряда авторов, частота послеоперационных осложнений при первичной ЦРО у больных РЯ III–IV стадий колеблется от 10 до 45% [22–24]. В нашей работе суммарная частота осложнений (14,9%) близка к нижней границе указанного диапазона, что может быть связано с адекватным отбором пациентов для циторедукции. В то же время частота осложнений III–IV степени (4,5%) оказалась ниже, чем сообщается в ряде представленных работ: вероятно, не все осложнения II и IIIА-степеней выявлены ретроспективно (особенно если они не потребовали отдельных операций или существенно не повлияли на сроки лечения). Тем не менее отмечены все клинически значимые проблемы, особенно требующие интенсивной терапии или повторных хирургических вмешательств. Среди зарегистрированных осложнений особый интерес вызывает несостоятельность кишечного анастомоза, которая возникла у 2 (3,0%) пациенток с последующим развитием местного перитонита, потребовала выполнения релапаротомии с ликвидацией анастомоза и формированием колостомы. В литературе несостоятельность анастомоза отмечается примерно у 1–5% больных после РК, выполненной при диссеминированном РЯ, развитие которого зачастую приводит к задержке или даже отмене ХТ [5, 14, 25]. Среди исследуемой группы у одной пациентки с несостоятельностью анастомоза отмечена значительная задержка начала ХТ, у другой ХТ вовсе не проведена из-за крайне тяжелого состояния (пациентка переведена на симптоматическое лечение и скончалась через 13 мес после операции).

Данные нашего исследования согласуются с результатами работы J. Heikkinen и соавт. от 2023 г., которые показали, что при отсутствии осложнений средний срок до ХТ составляет около 3 нед, тогда как при развитии тяжелых осложнений удлиняется до 4 нед. Более того, несостоятельность анастомоза в их работе практически гарантированно вызывала отсрочку лечения на срок более 4–6 нед, что подтверждается и нашими наблюдениями [5]. В целом же даже в группе без осложнений около 1/2 пациенток начали ХТ позже 21 сут – нередко причиной были значительный операционный травматизм и астенизация, требовавшие более длительного восстановления. Интересно, что сам факт выполнения РК как компонента ЦРО существенно не влиял на сроки начала ХТ при отсутствии осложнений. В литературе отмечено, что пациенты с РК и без таковой начинали лекарственное лечение в одинаковые сроки (медиана ~42 сут) [8, 22]. Наши данные косвенно это подтверждают: у пациенток без осложнений средний интервал до ХТ составил ~20 дней, что сопоставимо с данными по больным без РК из других исследований (3–4 нед) [5]. Следовательно, именно наличие осложнений считается главным фактором, задерживающим адъювантное лечение.

Необходимо отметить, что у пациенток, получивших 1-ю линию ХТ с последующей ИЦР, переносимость послеоперационного периода несколько лучше. Осложнения среди них встречались реже (2 из 18, 11%) и в более легкой степени. Среди больных группы ИЦР не было ни одного случая несостоятельности анастомоза или сепсиса. Вероятно, это связано с тем, что проведение 1-й линии ХТ уменьшило объем и протяженность опухолевого поражения кишки, создав более благоприятные условиях для РК, снижая риски осложнений. Это согласуется с выводами исследования J. Heikkinen и соавт., где при ИЦР отмечена более низкая частота послеоперационных осложнений по сравнению с первичной ЦРО при аналогичных показателях ОВ [5]. По этой причине ЦРО без остаточной опухоли остается приоритетной целью, так как способствует улучшению отдаленных результатов лечения, поэтому к неоадъювантной терапии прибегают только в случаях, когда достижение полной или оптимальной циторедукции на I этапе невозможно.

При анализе отдаленных результатов лечения медиана БРВ составила 19,8 мес, медиана ОВ не достигнута. Относительно небольшой срок наблюдения (медиана 56 мес) и малое число событий ограничивают мощность для анализа ОВ. Обращает на себя внимание, что кривая БРВ характеризуется двухфазностью: в 1-й год после операции наблюдается довольно выраженное падение (1-летняя БРВ ~67%), затем снижение кривой замедляется, выходя на плато после 3 лет (см. рис. 3). Такая двухфазность может отражать неоднородность популяции: часть пациенток с остаточной опухолью на момент завершения операции, агрессивным биологическим типом опухоли прогрессируют в ранние сроки, тогда как у других больных после полной циторедукции достигается длительная ремиссия. На момент последнего контакта 33 (49,3%) пациентки оставались без признаков заболевания. Тем не менее показатели выживаемости в нашей группе оказались не хуже ожидаемых для больных распространенным РЯ. В частности, полученная в нашей работе 5-летняя ОВ (71%) превышает исторические данные (около 50% при III–IV стадиях) и близка к отдаленным результатам лечения больных РЯ в передовых онкологических учреждениях [18]. Это обусловлено высокой долей выполнения полных циторедукций, которые способствовали длительной ремиссии у многих пациенток, а также применением современных схем ХТ и последующего поддерживающего лечения (например, препаратов из группы PARP-ингибиторов у пациенток с мутацией в генах BRCA1/2) [26].

Пациентки, у которых развились послеоперационные осложнения, имели несколько более низкие показатели выживаемости по сравнению с больными без осложнений, однако различия не достигали статистической значимости (p > 0,1).Стоит отметить, что, поскольку основная часть смертей пришлась на первые 3 года наблюдения, к 5 годам эта разница сократилась, но ОВ все еще была несколько ниже при наличии осложнений (условно 5-летняя ОВ 90 и 87%). Обращает на себя внимание пересечение кривых ОВ (см. рис. 5, b), что указывает на то, что часть больных с осложнениями после полной циторедукции оставались в ремиссии, тогда как некоторые пациенты без осложнений, но с биологически агрессивной опухолью рецидивировали рано.

Рецидив заболевания наблюдали у 3 из 7 (42,9%) пациенток с осложнениями и у 31 из 60 (51,7%) без осложнений. Парадоксально, но доля больных с рецидивом даже несколько выше в группе больных без осложнений, однако это объясняется малым числом наблюдений: 2 больным с тяжелыми осложнениями вообще не провели ХТ, и они достаточно быстро умерли, не дожив до формального «рецидива», а остальным больным с осложнениями выполнены полная циторедукция и полный курс ХТ, что нивелировало негативное влияние осложнений у этой категории больных. В целом же можно предположить, что тяжелые осложнения могут отрицательно сказываться на выживаемости, главным образом из-за невозможности своевременно провести системное лечение вследствие более длительного восстановления. В литературе указывается, что именно осложнения, связанные с РК, становятся одной из причин более низкой выживаемости больных, которым выполнялись комбинированные операции. По данным B. McNamara и соавт. от 2021 г., 3-летняя выживаемость пациенток, перенесших РК при ЦРО, составила лишь 43 и 63% у пациенток без РК [8]. Авторы отмечают, что медиана ОВ в группе больных с РК составила 32 мес, тогда как в группе без РК к 3 годам наблюдения медиана не достигнута. В нашем исследовании столь явного различия не получено, вероятно, ввиду относительно небольшого размера выборки. Однако выявленная тенденция согласуется с такой общей картиной: осложнения (как следствие более травматичной операции) могут нивелировать онкологическую пользу агрессивной хирургии, ухудшая общее состояние больной и препятствуя началу своевременной ХТ [8, 10].

Задержка старта ХТ > 21 сут не оказала статистически значимого влияния ни на БРВ, ни на ОВ (Log-rank-тест, p > 0,1). Такой результат может казаться не вполне ожидаемым, если учесть распространенное мнение, что более позднее начало ХТ ухудшает прогноз. Однако ряд современных исследований показывает, что умеренная отсрочка (до 4–6 нед после операции) может не оказывать значимого влияния, особенно если достигнута полная ЦРО. Наши данные согласуются с результатами D. Chi и соавт. от 2009 г., которые не обнаружили различий в сроках до прогрессирования или смерти в зависимости от времени начала ХТ у пациенток, перенесших РК [21]. Возможно предположить, что влияние задержки начала лечения нивелируется другими, более важными прогностическими факторами, такими как объем остаточной опухоли и биологические свойства злокачественной опухоли [4, 14]. В нашем исследовании большинству пациенток с задержкой ХТ выполнена полная ЦРО, что более благоприятно отражалось на отдаленных результатах, чем соблюдение сроков начала лечения при наличии остаточной опухоли. Тем не менее нельзя однозначно утверждать, что задержка безопасна: отсутствие разницы может объясняться и относительно небольшим размером выборки. Тенденция к худшим показателям ОВ при задержке лечения наблюдается, хотя и незначимо. При больших объемах такой эффект мог бы проявиться. Тем более было интересно посмотреть, кто действительно выигрывает от более раннего начала послеоперационного лечения – больные из группы полной, оптимальной или неоптимальной циторедукции.

В литературе представлены противоречивые сведения относительно поставленного вопроса: одни исследования не показали влияния сроков начала ХТ на отдаленные результаты лечения, другие демонстрируют достоверно худшую выживаемость при увеличении интервала от операции до ХТ. Y. Lee и соавт. в 2022 г. сообщили, что начало ХТ через 25 сут ассоциировано с повышением риска смерти (отношение рисков 1,20) и прогрессирования (отношение рисков 1,21) по сравнению с началом ХТ в сроки до 25 дней включительно (p < 0,05). Показано, что начало ХТ в интервале 2–4 нед после операции достоверно улучшает БРВ и ОВ по сравнению как с более ранним (< 2 нед), так и с более поздним (> 4–6 нед) началом лечения. Авторы делают вывод, что оптимально начинать ХТ через 2–4 нед после циторедукции с РК, чтобы максимизировать эффект и от операции, и от системного лечения [18]. В нашей работе средние сроки соответствуют этому «окну» (3 нед). Возможно, при увеличении когорты мы также получим статистически значимое снижение выживаемости при задержке > 4 нед. В любом случае клиницистам следует стремиться к максимально раннему началу 1-й линии ХТ, обеспечивая при этом адекватную реабилитацию пациентки после травматичной операции.

При анализе отдаленных результатов лечения с учетом размера остаточной опухоли, как и ожидалось, у пациенток, достигших полной циторедукции, показатели БРВ и ОВ существенно выше, чем при наличии остаточной опухоли. Такие результаты соответствуют устоявшимся убеждениям о критической роли полной циторедукции [5]. Даже применение самых современных схем лекарственной терапии не может полноценно компенсировать разницу в показателях выживаемости при макроскопически определяемой остаточной опухоли по завершении операции. Поэтому, несмотря на риск осложнений, стремление хирургов к выполнению именно полной ЦРО однозначно оправдано. В нашей работе показано, что при квалифицированном ведении больных с осложнениями и активной послеоперационной тактике удается нивелировать негативное влияние осложнений на конечный исход. Таким образом, агрессивная хирургия с резекцией пораженных опухолью различных отделов кишки и других органов позволила добиться высоких показателей выживаемости (5-летняя ОВ составила 71%), сопоставимых с результатами лучших мировых центров лечения больных диссеминированным РЯ, даже ценой повышения рисков развития послеоперационных осложнений.

Заключение

РК при выполнении ЦРО по поводу распространенного РЯ позволяет достичь высокой частоты полной циторедукции и тем самым существенно улучшить отдаленные результаты лечения. Частота послеоперационных осложнений при таких вмешательствах приемлема и составляет около 15%, а летальность минимальна при условии своевременного и адекватного лечения. Наиболее серьезные осложнения (несостоятельность анастомоза, септические состояния) могут приводить к отсрочке или отмене ХТ 1-й линии, что отрицательно сказывается на отдаленных результатах лечения. Поэтому крайне важно проводить профилактику, раннее активное выявление и лечение осложнений, в том числе привлекать смежных специалистов (реаниматологов, интервенционных радиологов, проктологов, абдоминальных хирургов и др.) на раннем этапе. В нашем исследовании даже при наличии осложнений большинству пациенток удалось провести ХТ, что позволило сохранить высокие показатели выживаемости. При условии адекватного ведения больного в раннем послеоперационном периоде агрессивная хирургическая тактика оправдана при распространенном РЯ. Необходимо стремиться начать послеоперационную ХТ не позднее 3–4 нед после операции или минимизировать сроки начала терапии даже в случае развития осложнений. Таким образом, индивидуализированный междисциплинарный подход к каждой пациентке обеспечивает оптимальную последовательность хирургического и лекарственного лечения, увеличивает вероятность достижения полной циторедукции за счет РК различных отделов, снижает число послеоперационных осложнений и сокращает сроки до начала системного лечения, что в итоге улучшает прогноз у больных распространенным РЯ.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Р.И. Князев – концептуализация, управление проектом; А.С. Шевчук – курация данных, написание – рецензирование и редактирование; А.А. Румянцев – написание – рецензирование и редактирование; Е.А. Мустафина – валидация; Д.В. Кузьмичев – написание – рецензирование и редактирование; А.В. Полыновский – курация данных; М.А. Гомов – методология; М.Н. Тихоновская – методология; К.В. Афанасьева – концептуализация; Е.А. Малышева – формальный анализ, написание – первоначальный вариант.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. R.I. Knyazev – conceptualization, project administration, A.S. Shevchuk – data curation, writing – review & editing, A.A. Rumyantsev – writing – review & editing, E.A. Mustafina – validation, D.V. Kuzmichev – writing – review & editing, A.V. Polynovskiy – data curation, M.A. Gomov – methodology, M.N. Tikhonovskaya – methodology, K.V. Afanaseva – conceptualization, E.A. Malysheva – writing – original draft preparation.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Rostislav I. Knyazev

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: sluwba@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6341-0897
SPIN-code: 2512-6000

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Alexey S. Shevchuk

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)

Email: sluwba@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9259-4525
SPIN-code: 9125-1811

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Alexey A. Rumyantsev

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: sluwba@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4443-9974
SPIN-code: 9536-3474

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Ekaterina A. Mustafina

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)

Email: sluwba@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5842-6133
SPIN-code: 9078-9204

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Dmitrii V. Kuzmichev

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: sluwba@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8129-5394
SPIN-code: 2853-5014

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Andrey V. Polynovskiy

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: sluwba@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1148-8051
SPIN-code: 2327-1020

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Mikhail A. Gomov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: sluwba@mail.ru

MD, Oncol.

Russian Federation, Moscow

Maria N. Tikhonovskaya

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: sluwba@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3349-0854
SPIN-code: 9778-4953

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Kristina V. Afanaseva

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: sluwba@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7421-5288
SPIN-code: 1902-9723

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Ekaterina A. Malysheva

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: sluwba@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5085-3947
SPIN-code: 2577-9817

Postgraduate Student

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files