Email this article Safety and toxicity of first-line combination therapy in patients with advanced renal cell carcinoma: A real-world retrospective study
- Authors: Nersesova T.A.1, Volkova M.I.1,2, Kuzmina E.S.1, Antonova T.G.1, Tsareva E.V.1, Stativko O.A.1, Gridneva Y.V.1,3, Сherniaev V.A.1, Pokataev I.A.1
-
Affiliations:
- Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»
- Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
- Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenovskiy University)
- Issue: Vol 27, No 3 (2025)
- Pages: 173-180
- Section: Articles
- Submitted: 27.06.2025
- Accepted: 18.11.2025
- Published: 05.12.2025
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/685753
- DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2025.3.203377
- ID: 685753
Cite item
Full Text
Abstract
Background. Preference regimens in line 1 therapy for advanced renal cell carcinoma (RCC) are combinations based on immuno-oncology (IO) drugs. The efficacy and safety of combination therapy have been demonstrated in large, randomized phase III clinical trials involving patients with satisfactory performance status and without severe organ dysfunction or comorbidities that could potentially impact treatment outcomes. The characteristics of patients receiving combination immunotherapy (IO-IO) or immunotargeted therapy with tyrosine kinase inhibitors (IO-TKIs) in real-world practice generally differ significantly from the profile of patients who meet the inclusion criteria for registration randomized clinical trials. The lack of comparative studies on IO-IO and IO-TKIs does not allow for a reasonable choice between these regimes in real-world practice, including from a safety perspective.
Aim. Comparative assessment of safety and toxicity of first-line combination therapy in patients with advanced RCC treated with IO-IO or IO-TKIs in real-world practice.
Materials and methods. A retrospective study conducted at the Moscow City Clinical Hospital named after S.S. Yudin from 07.07.2019 to 22.10.2024 included 194 patients ≥18 years old with verified advanced RCC who received first-line therapy with IO-IO [nivolumab with ipilimumab, 94 (48.5%) patients] or IO-TKIs [100 (51.5%) patients: pembrolizumab plus axitinib – 85 (43.7%), pembrolizumab plus lenvatinib – 10 (5.2%), nivolumab plus cabozantinib – 5 (2.6%)]. The median follow-up duration was 28.4 (1-63) months. In all patients during therapy, adverse events (AEs), dose reductions, interruptions in therapy, and discontinuations of therapy due to AEs were recorded.
Results. No new safety signals emerged at a median duration of line 1 therapy of 11.1 (1.0-55.9) months. The incidence of any AE was 88.1%, including severe AEs in 42.3% of patients. The most common grade ≥3 AEs were hypertension (HTN) at 10.8%, transaminase increased at 10.8%, diarrhea at 7.2%, and creatinine increased at 5.2%. Risk factors for severe toxicity are baseline hypertension (p=0.001) and the neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) ≥3 (p=0.012). IO-TKIs compared to IO-IO were associated with a higher incidence of severe AEs (p=0.008), as well as skin and mucosal AEs (p=0.042), gastrointestinal AEs (p=0.015), and hypertension (p<0.0001), but a lower incidence of nephrotoxicity (p=0.045).
Conclusion. In real-world practice, in patients with advanced RCC treated with IO-IO and IO-TKIs as first-line therapy, the safety and toxicity of treatment regimens were comparable to the results of registration studies. IO-TKIs were associated with a higher incidence of severe AEs and certain types of AEs (skin, gastrointestinal, hypertension), but a lower incidence of nephrotoxicity compared to IO-IO.
Full Text
Введение
Режимы предпочтения в 1-й линии терапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) – комбинации, основанные на иммуноонкологических (ИО) препаратах, включающие иммунотерапию ниволумабом с ипилимумабом (ИО-ИО) и иммунотаргетные комбинации, основанные на ингибиторах PD-1/PD-L1 в сочетании с тирозинкиназными ингибиторами (ИО-ТКИ) [1, 2]. Эффективность и безопасность комбинированной терапии доказана в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) III фазы, включавших пациентов с удовлетворительным соматическим статусом, не имевших тяжелой органной дисфункции и коморбидных состояний, потенциально способных повлиять на результаты лечения [3–7]. Характеристики пациентов, получающих ИО-ИО или ИО-ТКИ в реальной практике, как правило, существенно отличаются от профиля больных, соответствующих критериям включения в регистрационные РКИ, что потенциально может снизить безопасность и ухудшить переносимость комбинированного лечения. Отсутствие сравнительных исследований ИО-ИО и ИО-ТКИ не позволяет обоснованно осуществлять выбор между этими режимами в реальной практике, в том числе с позиций безопасности.
Цель исследования – сравнительная оценка безопасности и токсичности комбинированной терапии 1-й линии у больных распространенным ПКР, получавших ИО-ИО или ИО-ТКИ в реальной практике.
Материалы и методы
Критерии включения в ретроспективное исследование, проведенное на базе ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ», – возраст ≥18 лет, верифицированный неоперабельный местно-распространенный или метастатический ПКР и назначение в качестве 1-й линии противоопухолевого лечения ИО-ИО или ИО-ТКИ. Критерии исключения – противопоказания к одному или обоим препаратам комбинации, отсутствие данных о не менее чем одном приеме каждого из препаратов комбинации и не менее чем одном контрольном осмотре после старта терапии.
Критериям включения соответствовали данные 194 пациентов, получавших лечение с 07.07.2019 по 22.10.2024. Медиана возраста составила 65,0 (39,0–87,0) лет, доминировали мужчины – 137 (70,6%). Сниженный соматический статус, соответствующий 2–4 баллам по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG), отмечен у 35 (18,0%) больных. В 180 (92,8%) случаях верифицирован светлоклеточный ПКР, в 14 (7,2%) – несветлоклеточные варианты ПКР. Саркоматоидная дифференцировка выявлена в 36 (18,6%) случаях. Удаление первичной опухоли выполнено 130 (67,0%) пациентам. Опухолевые очаги в ≥1 органе имелись у 161 (83,0%) больного. Наиболее распространенные локализации метастазов – легкие – 130 (67,0%), лимфоузлы – 109 (56,2%) и кости скелета – 64 (33,0%). Метастазы в печени диагностированы у 40 (20,6%), в головном мозге – у 13 (6,7%) больных. В группу благоприятного прогноза Международного консорциума по базе данных о метастатическом почечно-клеточном раке (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium – IMDC) классифицированы 26 (13,4%), промежуточного – 112 (57,7%), неблагоприятного – 56 (28,9%) пациентов (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика пациентов
Table 1. Patient characteristics
Характеристики | Все пациенты (n=194) | ИО-ИО (n=94) | ИО-ТКИ (n=100) | p |
Возраст, медиана (min-max), годы | 65,0 (39,0–87,0) | 64,0 (39,0–87,0) | 65,0 (41,0–84,0) | 0,363 |
Муж, абс. (%) | 137 (70,6) | 63 (67,0) | 74 (74,0) | 0,182 |
Статус ECOG 2–4, абс. (%) | 35 (18,0) | 20 (21,3) | 15 (15,0) | 0,203 |
Светлоклеточный ПКР, абс. (%) | 177 (91,2) | 85 (90,4) | 92 (92,0) | 0,598 |
Синхронные метастазы, абс. (%) | 104 (53,6) | 58 (61,7) | 46 (46,0) | 0,020 |
Метастазы в ≥2 органах, абс. (%) | 161 (83,0) | 74 (78,7) | 87 (87,0) | 0,138 |
Первичная опухоль удалена, абс. (%) | 130 (67,0) | 60 (63,8) | 70 (70,0) | 0,180 |
Хороший прогноз IMDC, абс. (%) | 26 (13,4) | 6 (6,4) | 20 (20,0) | 0,018 |
Промежуточный прогноз IMDC, абс. (%) | 112 (57,7) | 57 (60,6) | 55 (55,0) | |
Плохой прогноз IMDC, абс. (%) | 56 (28,9) | 31 (33,0) | 25 (25,0) | |
NLR, медиана (min-max) | 3,1 (0,6–23,3) | 2,9 (0,6–23,3) | 3,3 (0,6–12,8) | 0,158 |
Сопутствующие заболевания, потенциально способные повлиять на безопасность терапии, диагностированы у 151 (77,8%) пациента. Доминировали болезни сердечно-сосудистой системы, включая артериальную гипертензию (АГ) – 66 (34,0%) и ишемическую болезнь сердца (ИБС) – 33 (17,0%), а также болезни эндокринной системы – сахарный диабет (СД) – 30 (15,5%). В исследование вошли 2 (1,0%) пациента, находившихся на программном гемодиализе, и 8 (4,1%) больных с хроническими инфекциями, включая гепатит С – 5 (2,6%), ВИЧ-инфекцию – 2 (1,0%), эндокардит – 1 (0,5%) и пиелонефрит – 1 (0,5%). Аутоиммунные заболевания имели место в 7 (3,6%) случаях и включали аутоиммунный тиреоидит – 2 (1,0%), бронхиальную астму – 2 (1,0%), гломерулонефрит – 2 (1,0%) и неспецифический язвенный колит – 1 (0,5%). На момент старта противоопухолевой терапии все инфекции и аутоиммунные заболевания находились в стойкой ремиссии. Ни один больной не получал глюкокортикостероиды до начала лечения.
В 1-й линии все пациенты получали комбинированную противоопухолевую терапию: ниволумаб с ипилимумабом – 94 (48,5%) или ИО-ТКИ – 100 (51,5%). Больным группы ИО-ТКИ чаще всего назначалась комбинация пембролизумаба с акситинибом – 85 (43,8%), реже использовались пембролизумаб с ленватинибом – 10 (5,2%) и ниволумаб с кабозантинибом – 5 (2,6%). Группы ИО-ИО и ИО-ТКИ сбалансированы по профилю сопутствующих заболеваний, за исключением АГ, реже выявлявшейся в группе ИО-ИО (р<0,0001).
В процессе лечения перед каждым введением ИО, а также по клиническим показаниям выполняли общий [со стартовой оценкой соотношения нейтрофилы/лимфоциты (NLR)] и биохимический анализ крови. Каждые 3 мес или по клиническим показаниям всем больным проводили стандартное контрольное радиологическое обследование, 1-я линия терапии проводилась до прогрессирования или непереносимой токсичности. Медиана наблюдения за пациентами – 28,4 (1–63) мес.
Нежелательным явлением (НЯ) считали любой неблагоприятный симптом, заболевание, а также увеличение интенсивности ранее имевшихся симптомов, возникшие после начала терапии. Степень тяжести НЯ оценивалась согласно Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE v.5.0) [8]. Тяжелыми считали НЯ 3–5-й степени тяжести, серьезными – НЯ, послужившие показанием к госпитализации с целью их коррекции, фатальными – НЯ, послужившие причиной смерти.
Вся информация о пациентах внесена в базу данных, созданную на основе электронных таблиц Microsoft Excel с помощью специально разработанного кодификатора. Данные анализировали с применением блока статистических программ SPSS Statistics 19. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по t-критерию Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна–Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и χ2 с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при p<0,05. Для оценки взаимосвязи признаков рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (r) и определяли его значимость; корреляцию считали значимой при p<0,01. Для поиска пограничных значений непрерывных признаков использовали координаты ROC-кривых.
Результаты
Медиана длительности терапии 1-й линии составила 11,1 (1,0–55,9) мес: 7,0 (1,0–55,9) мес в группе ИО-ИО и 13,9 (1,0–45,2) мес в группе ИО-ТКИ (р=0,026). НЯ развились у 171 (88,1%) из 194 пациентов, достигли ≥3-й степени тяжести в 82 (42,3%) случаях, потребовали госпитализации в 34 (17,5%) наблюдениях и привели к смерти 11 (5,7%) пациентов. В группе ИО-ТКИ по сравнению с ИО-ИО отмечена тенденция увеличения частоты всех НЯ (92,0% vs 84,0% соответственно; р=0,084) и значимое нарастание частоты тяжелой токсичности (51,0% vs 33,0% соответственно; р=0,008).
Редукция дозы ИО не допускалась. Редукция дозы ТКИ потребовалась 22 (22,0%) из 100 больных, получавших ИО-ТКИ, при этом в большинстве случаев доза редуцировалась на 1-й уровень – 21 (21,0%), редукция дозы ТКИ на 2-й уровень использовалась только в 1 (1,0%) наблюдении. Реэскалация дозы оказалась возможной у 3 (3,0%) больных.
Перерыв терапии ИО потребовался 49 (25,3%) пациентам, при этом частота перерывов в лечебных группах значимо не различалась (р=0,545). Перерыв в терапии ТКИ в связи с развитием НЯ, использовали у 9 (9,0%) больных в группе ИО-ТКИ. Перерыв в терапии обоими препаратами комбинации сделан в 31 (16,0%) случае, при этом отмечена тенденция к нарастанию частоты перерывов при использовании ИО-ИО по сравнению с ИО-ТКИ (20,2% vs 12,0% соответственно; р=0,080).
Окончательная отмена ИО из-за непереносимой токсичности использовалась в 7 (3,6%) наблюдениях, ТКИ – у 5 (5,0%) больных группы ИО-ТКИ, оба препарата комбинации отменены 14 (7,2%) пациентам. Значимых различий частоты отмены препаратов комбинации в группах не зарегистрировано (табл. 2).
Таблица 2. Безопасность терапии 1-й линии
Table 2. Safety of first-line therapy
Показатели безопасности | Все пациенты (n=194), абс. (%) | ИО-ИО (n=94), абс. (%) | ИО-ТКИ (n=100), абс. (%) | p |
Любые НЯ | 171 (88,1) | 79 (84,0) | 92 (92,0) | 0,068 |
Тяжелые НЯ | 82 (42,3) | 31 (33,0) | 51 (51,0) | 0,008 |
Серьезные НЯ | 34 (17,5) | 20 (21,3) | 14 (14,0) | 0,126 |
Фатальные НЯ (5-й степени) | 11 (5,7) | 7 (7,4) | 4 (4,0) | 0,234 |
Любые ИОНЯ | 137 (70,6) | 69 (73,4) | 68 (68,0) | 0,252 |
Тяжелые ИОНЯ | 64 (33,0) | 24 (25,5) | 40 (40,0) | 0,096 |
Редукция дозы ТКИ из-за НЯ | 22 (11,3) | – | 22 (22,0) | – |
1-го уровня | 21 (10,8) | – | 21 (21,0) | – |
2-го уровня | 1 (0,5) | – | 1 (1,0) | – |
3-го уровня | 0 (0,0) | – | 0 (0,0) | – |
Реэскалация дозы | 3 (1,5) | – | 3 (3,0) | – |
Перерыв в терапии из-за НЯ | ||||
ИО | 49 (25,3) | 19 (20,2) | 30 (30,0) | 0,444 |
ТКИ | 28 (14,4) | 19 (20,2) | 9 (9,0) | 0,545 |
Оба препарата комбинации | 9 (4,6) | – | 9 (9,0) | – |
Отмена терапии из-за НЯ | 31 (16,0) | 19 (20,2) | 12 (12,0) | 0,080 |
ИО | 7 (3,6) | 9 (9,6) | 6 (6,0) | 0,170 |
ТКИ | 5 (2,6) | – | 5 (5,0) | – |
Оба препарата комбинации | 14 (7,2) | 9 (9,6) | 5 (5,0) | 0,170 |
С целью поиска факторов риска выполнен анализ зависимости частоты развития любых, тяжелых, серьезных и фатальных НЯ, а также отдельных видов НЯ от пола, возраста, сопутствующих заболеваний (аутоиммунные, хронические инфекции, АГ, СД, ИБС, нарушения ритма сердца, тяжелые и серьезные осложнения сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе), соматического статуса, удаления первичной опухоли, показателей общего и биохимического анализа крови до старта терапии 1-й линии. Частота тяжелых НЯ значимо нарастала у больных с исходной АГ – с 35,9% (46/128) до 54,5% (36/66); р=0,001, а также у пациентов с NLR ≥3 – с 34,7% (43/124) до 54,5% (36/66); р=0,012. У пациентов с исходной анемией отмечено достоверное увеличение частоты серьезных НЯ – с 11,3% (13/115) до 26,6% (21/79); р=0,006.
Структура НЯ на фоне 1-й линии терапии по мере убывания частоты представлена общими – 73 (37,6%), эндокринными – 66 (34,0%), почечными – 58 (29,9%), гастроинтестинальными – 52 (26,8%), печеночными – 50 (25,8%), кожными – 33 (17,0%), сердечно-сосудистыми – 31 (16,0%), неврологическими – 14 (7,2%) и гематологическими проявлениями токсичности – 11 (5,7%), а также НЯ со стороны опорно-двигательного аппарата – 9 (4,6%). В группе ИО-ИО по сравнению с группой ИО-ТКИ достоверно реже регистрировались НЯ со стороны кожи и слизистых (р=0,042), гастроинтестинальные НЯ (р=0,015) и АГ (р<0,0001). Частота почечной токсичности, напротив, оказалась значимо ниже в группе ИО-ТКИ (р=0,045); табл. 3.
Таблица 3. Структура и степень тяжести НЯ на фоне терапии 1-й линии
Table 3. Types and severity of adverse events during first-line therapy
НЯ | Все пациенты (n=194), абс. (%) | ИО-ИО (n=94), абс. (%) | ИО-ТКИ (n=100), абс. (%) | |||
Любые | 3–4-й степени | Любые | 3–4-й степени | Любые | 3–4-й степени | |
Общие | 73 (37,6) | 6 (3,1) | 35 (37,2) | 5 (5,3) | 38 (38,0) | 1 (1,0) |
Утомляемость | 71 (36,6) | 6 (3,1) | 33 (35,1) | 5 (5,3) | 38 (38,0) | 1 (1,0) |
Гипертермия | 9 (4,6) | 0 (0,0) | 7 (7,4) | 0 (0,0) | 2 (2,0) | 0 (0,0) |
Боль в животеb | 1 (0,5) | 0 (0,0) | 1 (1,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
Эндокринные | 66 (34,0) | 3 (1,5) | 28 (29,8) | 1 (1,1) | 38 (38,0) | 2 (2,0) |
Гипотиреоз | 50 (25,8) | 0 (0,0) | 21 (22,3) | 0 (0,0) | 29 (29,0) | 0 (0,0) |
Гипертиреоз | 5 (2,6) | 0 (0,0) | 3 (3,2) | 0 (0,0) | 2 (2,0) | 0 (0,0) |
Гиперпаратиреоз | 1 (0,5) | 1 (0,5) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 1 (1,0) | 1 (1,0) |
Надпочечниковая недостаточность | 1 (0,5) | 1 (0,5) | 1 (1,1) | 1 (1,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
Гипофизита | 1 (0,5) | 1 (0,5) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 1 (1,0) | 1 (1,0) |
Гипергликемия | 9 (4,6) | 0 (0,0) | 2 (2,1) | 0 (0,0) | 7 (7,0) | 0 (0,0) |
Почечные | 58 (29,9) | 10 (5,2) | 34 (36,2)* | 5 (5,3) | 24 (24,0)* | 5 (5,0) |
Повышение креатинина | 51 (26,3) | 10 (5,2) | 27 (28,7) | 5 (5,3) | 24 (24,0) | 5 (5,0) |
Протеинурия | 9 (4,6) | 0 (0,0) | 9 (9,6) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
Гематурия | 4 (2,1) | 0 (0,0) | 3 (3,2) | 0 (0,0) | 1 (1,0) | 0 (0,0) |
Анурия | 1 (0,5) | 1 (0,5) | 1 (1,1) | 1 (1,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
Гастроинтестинальные | 52 (26,8) | 16 (8,2) | 18 (19,1)* | 9 (9,6) | 34 (34,0)* | 7 (7,0) |
Тошнота и рвота | 16 (8,2) | 2 (1,0) | 8 (8,5) | 2 (2,1) | 8 (8,0) | 0 (0,0) |
Диарея, колит | 40 (20,6) | 14 (7,2) | 11 (11,7)* | 7 (7,4) | 29 (29,0)* | 7 (7,0) |
Обстипация | 3 (1,5) | 0 (0,0) | 1 (1,1) | 0 (0,0) | 2 (2,0) | 0 (0,0) |
Снижение аппетита | 11 (5,7) | 0 (0,0) | 6 (6,4) | 0 (0,0) | 5 (5,0) | 0 (0,0) |
Ксеростомия | 5 (2,6) | 0 (0,0) | 3 (3,2) | 0 (0,0) | 2 (2,0) | 0 (0,0) |
Печеночные | 50 (25,8) | 21 (10,8) | 20 (21,3) | 6 (6,4) | 30 (30,0) | 15 (15,0) |
Гипербилирубинемия | 12 (6,2) | 0 (0,0) | 3 (3,2) | 0 (0,0) | 9 (9,0) | 0 (0,0) |
Повышение трансаминаз | 47 (24,2) | 21 (10,8) | 19 (20,2) | 6 (6,4) | 28 (28,0) | 15 (15,0) |
Повышение уровня АЛТ | 42 (21,6) | 20 (10,3) | 17 (18,1) | 6 (6,4) | 25 (25,0) | 14 (14,0) |
Повышение уровня АСТ | 40 (20,6) | 17 (8,7) | 16 (17,0) | 5 (5,3) | 24 (24,0) | 12 (12,0) |
Со стороны кожи и слизистых | 33 (17,0) | 3 (1,5) | 11 (11,7) | 1 (1,1) | 22 (22,0) | 2 (2,0) |
Сыпь | 16 (8,2) | 1 (0,5%) | 6 (6,4) | 1 (1,1) | 10 (10,0) | 0 (0,0) |
ЛПС | 5 (2,6) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 5 (5,0) | 1 (1,0) |
Зуд | 14 (7,2) | 0 (0,0) | 6 (6,4) | 0 (0,0) | 8 (8,0) | 0 (0,0) |
Ксеродермия | 8 (4,1) | 0 (0,0) | 4 (4,3) | 0 (0,0) | 4 (4,0) | 0 (0,0) |
Стоматит | 3 (1,5) | 0 (0,0) | 1 (1,1) | 0 (0,0) | 2 (2,0) | 1 (1,0) |
Сердечно-сосудистые | 31 (16,0) | 22 (11,3) | 3 (3,2) | 0 (0,0) | 28 (28,0) | 22 (22,0) |
Артериальная гипертензия | 27 (13,9) | 21 (10,8) | 0 (0,0)* | 0 (0,0) | 27 (27,0)* | 21 (21,0) |
Флеботромбоз | 8 (4,1) | 3 (1,5) | 2 (2,1) | 0 (0,0) | 6 (6,0) | 3 (3,0) |
ТЭЛА | 5 (2,6) | 2 (1,0) | 1 (1,1) | 0 (0,0) | 4 (4,0) | 2 (2,0) |
Неврологические | 14 (7,2) | 10 (5,2) | 7 (7,5) | 5 (5,3) | 7 (7,0) | 4 (4,0) |
Нейропатия периферическая | 5 (2,6) | 3 (1,5) | 3 (3,2) | 2 (2,0) | 2 (2,0) | 1 (1,0) |
ОНМК | 3 (1,5) | 3 (1,5) | 1 (1,1) | 1 (1,1) | 2 (2,0) | 2 (2,0) |
Энцефалопатия/энцефалит | 2 (1,0) | 1 (0,5) | 1 (1,1) | 1 (1,1) | 1 (1,0) | 0 (0,0) |
Миастения | 1 (0,5) | 1 (0,5) | 1 (1,1) | 1 (1,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
Атаксия | 1 (0,5) | 1 (0,5) | 1 (1,1) | 1 (1,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
Судороги | 2 (1,0) | 1 (0,5) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (2,0) | 1 (1,0) |
Гематологические | 11 (5,7) | 8 (4,1) | 6 (6,4) | 5 (5,3) | 5 (5,0) | 3 (3,0) |
Анемия | 9 (4,6) | 6 (3,1) | 5 (5,3) | 4 (4,3) | 4 (4,0) | 2 (2,0) |
Тромбоцитопения | 3 (1,5) | 3 (1,5) | 2 (2,1) | 2 (2,1) | 1 (1,0) | 1 (1,0) |
Опорно-двигательные | 9 (4,6) | 1 (0,5) | 5 (5,3) | 1 (1,1) | 4 (4,0) | 0 (0,0) |
Артралгия | 5 (2,6) | 1 (0,5) | 2 (2,1) | 1 (1,1) | 3 (3,0) | 0 (0,0) |
Артрит | 1 (0,5) | 0 (0,0) | 1 (1,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
Миозит | 3 (1,5) | 0 (0,0) | 2 (2,1) | 0 (0,0) | 1 (1,0) | 0 (0,0) |
Примечание. АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспарагинаминотрансфераза, ЛПС – ладонно-подошвенный синдром, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения. *Pазница между лечебными группами статистически значима, р<0,05; а – на фоне гипофизита наблюдалась клинико-лабораторная картина гипотиреоза, надпочечниковой недостаточности; b – не связанная с опухолью и другими заболеваниями, исключенными при стандартном радиологическом и эндоскопическом обследовании. | ||||||
Наиболее распространенные тяжелые НЯ, зарегистрированные в 5% случаев и более: АГ – 21 (10,8%), повышение уровней трансаминаз сыворотки крови – 21 (10,8%), диарея и колит – 14 (7,2%), а также повышение креатинина – 10 (5,2%). Значимых различий структуры тяжелых НЯ между лечебными группами не отмечено (см. табл. 3).
Серьезные НЯ, потребовавшие госпитализации, включали гематологическую токсичность – в 9 (4,6%), почечную токсичность – в 6 (3,1%), тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) – в 5 (2,6%), диарею и колит – в 3 (1,5%), острое нарушение мозгового кровообращения – в 3 (1,5%), лекарственный гепатит – в 2 (1,0%), первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность – в 2 (1,0%), гиперпаратиреоз – в 1 (0,5%), АГ – в 1 (0,5%), энцефалит – в 1 (0,5%), миастению – в 1 (0,5%) случае. Значимых различий структуры серьезных НЯ между лечебными группами не отмечено.
Фатальные НЯ – острая почечная недостаточность – у 3 (1,5%), ТЭЛА – у 2 (1,0%), миастения – у 1 (0,5%), лекарственный гепатит – у 1 (0,5%), гиперпаратиреоз – у 1 (0,5%), колит – у 1 (0,5%), энцефалит – у 1 (0,5%), тромбоцитопения с геморрагическим синдромом – у 1 (0,5%) пациента. Значимых различий структуры НЯ 5-й степени тяжести между лечебными группами не отмечено.
Любые НЯ, расцененные как иммуноопосредованные (ИОНЯ), развились у 137 (70,6%) из 194 больных, достигли 3–4-й степени тяжести в 64 (33,0%) случаях, потребовали госпитализации 32 (16,5%) и привели к смерти 8 (4,1%) пациентов. Значимых различий частоты любых и тяжелых ИОНЯ в группах ИО-ИО и ИО-ТКИ не выявлено (р>0,05 для всех).
Среди проявлений общей токсичности доминировала утомляемость – 71 (36,6%), достигшая 3-й степени тяжести в 6 (3,1%) наблюдениях. Гораздо реже развивались гипертермия – 9 (4,6%) и боль в животе, не связанная с опухолевым процессом, иными НЯ и конкурирующими заболеваниями – 1 (0,5%) 1–2-й степени тяжести (см. табл. 3). Отмечено достоверное увеличение частоты утомляемости при нейтрофилезе [с 34,1% (59/173) до 57,1% (12/21); р=0,035)] и NLR ≥3 [c 31,5% (39/124) до 45,5% (30/66); р=0,040]. Значимых факторов риска других проявлений общей токсичности не выявлено.
Среди эндокринопатий, ассоциированных с терапией 1-й линии, доминировал гипотиреоз, зарегистрированный у 50 (25,8%) пациентов и имевший 1–2-ю степень тяжести во всех наблюдениях. Гипертиреоз с исходом в гипотиреоз развился в 5 (2,6%) случаях. Также в группе исследования зарегистрированы 1 (0,5%) гипофизит 3-й степени тяжести со вторичными надпочечниковой недостаточностью и гипотиреозом, 1 (0,5%) адреналит 3-й степени тяжести и 1 (0,5%) фатальный гиперпаратиреоз. В 9 (4,6%) наблюдениях на фоне терапии 1-й линии впервые манифестировал СД 1–2-й степени тяжести, расцененный как НЯ, вероятно, связанное с лечением (см. табл. 3). Значимых факторов риска развития эндокринных НЯ не выявлено.
В структуре почечной токсичности преобладали лабораторные отклонения в виде повышения уровня креатинина сыворотки крови – 51 (26,3%), которое достигло 3–4-й степеней тяжести у 10 (5,2%) пациентов. Протеинурия 2-й степени тяжести зарегистрирована в 9 (4,6%) случаях, в том числе у 4 (2,1%) больных с гематурией 1–2-й степени. Протеинурия сочеталась с повышением уровня креатинина у 2 (1,0%) пациентов. Почечная токсичность с исходом в хроническую болезнь почек 5-й степени, в том числе с утратой водовыделительной функции у 1 пациента, привела к смерти 3 (1,5%) больных (см. табл. 3). Отмечено достоверное увеличение частоты нефротоксичности в группе ИО-ИО по сравнению с группой ИО-ТКИ (36,2% vs 24,0% соответственно; р=0,045). Единственный не связанный с лечением фактор, оказывавший влияние на риск развития почечных НЯ, – удаление первичной опухоли, ассоциированное с увеличением частоты почечных НЯ с 21,5% (14/65) до 34,1% (44/129); р=0,041.
В структуре гастроинтестинальной токсичности доминировали диарея и колит, которые зарегистрированы у 40 (20,6%) пациентов, достигли 3–5-й степеней тяжести в 14 (7,2%) случаях и послужили причиной смерти 1 (0,5%) пациента. Несмотря на то что диарея достоверно чаще развивалась в группе ИО-ТКИ по сравнению с группой ИО-ИО (29,0% vs 11,7% соответственно; р=0,002), частота тяжелой диареи не зависела от режима противоопухолевой терапии. Частота диареи оказалась достоверно выше у пациентов с исходной АГ по сравнению с больными без АГ [21 (31,8%) пациент vs 20 (15,6%) пациентов; р=0,008] и с ИБС [12 (36,4%) vs 29 (18,0%); р=0,021]. Тошнота и рвота оказались вторым по частоте гастроинтестинальным НЯ – 16 (8,2%), которое достигло 3-й степени тяжести только у 2 (1,0%) пациентов. Частота тошноты и рвоты значимо выше у женщин по сравнению с мужчинами [11 (19,3%) и 5 (2,6%) соответственно; р=0,001]. Также в структуре гастроинтестинальной токсичности фигурировали снижение аппетита – 11 (5,7%), ксеростомия – 5 (2,6%) и обстипация – 3 (1,5%), которые имели 1–2-ю степень тяжести во всех случаях (см. табл. 3). Факторов риска таких НЯ не выявлено.
Печеночная токсичность развилась у 50 (25,8%) пациентов, проявлялась лабораторными отклонениями, включавшими повышение уровней трансаминаз – 47 (24,2%) в сочетании с эскалацией билирубина сыворотки крови – 12 (6,2%); только в 3 (1,5%) наблюдениях отмечалась изолированная гипербилирубинемия. Частота и уровни эскалации аланинаминотрансферазы и аспарагинаминотрансферазы сопоставимы. Тяжелая печеночная токсичность, отмеченная у 21 (10,8%) пациента, привела к смерти в 1 (0,5%) случае (см. табл. 3). Печеночные НЯ достоверно чаще развивались у женщин [20 (35,1%) из 57 vs 30 (21,9%) из 137; р=0,043]. Других факторов риска гепатотоксичности не выявлено.
НЯ со стороны кожи и слизистых, отмеченные в 33 (17,0%) наблюдениях, включали макуло-папуллезную сыпь с поражением кожи туловища и конечностей – 16 (8,2%), кожный зуд – 14 (7,2%), ксеродермию – 8 (4,1%), а также ладонно-подошвенный синдром – 5 (2,6%). Стоматит зарегистрирован у 3 (1,5%) пациентов. Единственное кожное НЯ, достигшее 3-й степени тяжести у 1 больного, – сыпь (см. табл. 3). Кожная токсичность чаще реализовалась у пациентов, получавших ИО-ТКИ, по сравнению с ИО-ИО (22,0% vs 11,0% соответственно; р=0,042). Других значимых факторов риска НЯ со стороны кожи и слизистых не выявлено.
Кардиоваскулярная токсичность, зарегистрированная в 31 (16,0%) случае, включала впервые развившуюся или прогрессирующую на стандартной терапии АГ – 27 (13,9%), флеботромбозы – 8 (4,1%) и ТЭЛА – 5 (2,6%). АГ, самое частое кардиоваскулярное НЯ, достигла 3–4-й степеней тяжести в 22 (11,3%) случаях и ожидаемо развивалась как проявление токсичности, связанной исключительно с ИО-ТКИ (р<0,0001). Значимым фактором риска АГ оказалась гипертоническая болезнь, ассоциированная с повышением частоты АГ с 5,5% (7/128) до 30,3% (20/66); р<0,0001. Флеботромбозы на фоне терапии 1-й линии, в том числе развившиеся у 1 (0,5%) пациента с венозным катетером и 2 (1,0%) больных со сдавлением магистральных вен опухолью, расценены как НЯ 3-й степени тяжести в 3 (1,5%) наблюдениях. ТЭЛА, наиболее грозное кардиоваскулярное НЯ, послужила поводом для госпитализации всех 5 пациентов и привела к смерти 2 (1,0%) из них (см. табл. 3).
Неврологическая токсичность развилась у 14 (7,2%) больных и достигла 3–5-й степеней тяжести у 10 (5,1%) пациентов. Среди неврологических НЯ доминировали периферические нейропатии – 5 (2,6%), которые достигли 3-й степени тяжести в 3 (1,5%) случаях. У 3 (1,5%) больных развилось острое нарушение мозгового кровообращения, вероятно, связанное с лечением. В 2 (1,0%) наблюдениях зарегистрирована энцефалопатия, реклассифицированная как фатальный энцефалит post mortem в 1 (0,5%) случае. У 2 (1,0%) пациентов регистрировались судороги, достигшие 3-й степени тяжести в 1 (0,5%) наблюдении. У 1 (0,5%) больного развилась атаксия 3-й степени тяжести, вероятнее всего, связанная с лечением. В 1 (0,5%) случае на фоне терапии отмечена миастения, приведшая к смерти пациента (см. табл. 3). Факторов риска развития неврологических НЯ не выявлено.
Гематологическая токсичность зарегистрирована у 11 (5,7%) больных и представлена анемией – 9 (4,6%) и тромбоцитопенией – 3 (1,5%). У большинства пациентов наблюдались гематологические НЯ 3–5-й степени тяжести, требовали коррекции в 8 (4,1%) случаях и привели к смерти 1 (0,5%) пациента (см. табл. 3). Значимых факторов риска гематологической токсичности не выявлено.
НЯ со стороны опорно-двигательного аппарата выявлены у 9 (4,6%) пациентов, включали артралгии – 5 (2,6%), миозиты – 3 (1,5%), артриты – 1 (0,5%) и достигли 3-й степени тяжести у 1 (0,5%) пациента с артралгией (см. табл. 3). Значимых факторов риска развития таких НЯ не выявлено.
Раньше всего реализовались такие НЯ, как усталость, АГ и эндокринопатии (медиана – 9 нед от старта терапии), несколько позже, через 11,5 нед после 1-го приема препаратов комбинации, – печеночные НЯ, далее, через 14,5–15 нед, – кожные, почечные, неврологические и гастроинтестинальные проявления токсичности (медиана – 22 нед от старта терапии). При медиане наблюдения 28,4 (1–63) мес медиана длительности НЯ, сохраняющих 2–4-ю степени тяжести, составила 3 нед для печеночной токсичности и АГ, 4 нед для гастроинтестинальных НЯ и эндокринопатий, 6 нед для кожной и почечной токсичности, 16 нед для неврологических НЯ. Медиана длительности усталости не достигнута. Частота персистенции НЯ без регрессии до 0–1-й степеней тяжести на фоне лечения оказалась наибольшей для усталости (88,7%), неврологических (42,9%) и почечных НЯ (20,8%); гораздо реже сохранялись проявления печеночной (13,3%), гастроинтестинальной (11,1%), кардиоваскулярной (7,4%) и эндокринной (6,7%) токсичности. Отмечено значимое увеличение медианы сроков до реализации кожной токсичности в группе ИО-ТКИ по сравнению с ИО-ИО (с 7,5 до 15,0 мес соответственно; р=0,038). Медиана времени до появления других НЯ в лечебных группах значимо не различалась. Медиана длительности кожной токсичности выше в группе ИО-ТКИ по сравнению с группой ИО-ИО (9,0 мес vs 3,0 мес соответственно; р=0,019). Частота персистенции НЯ в лечебных группах значимо не различалась (табл. 4).
Таблица 4. Сроки развития, длительность и частота персистенции отдельных видов НЯ
Table 4. Time of onset, duration, and persistence rate of certain types of adverse events
НЯ | Медиана времени от старта терапии до развития НЯ, нед (min-max) | Медиана длительности от развития НЯ до регрессии (0–1-я степень) или последнего наблюдения, нед (95% ДИ) | Частота персистенции НЯ без регрессии до степени 0–1 (%) |
Со стороны кожи и слизистых | 14,5 (1,0–192,0) | 6,0 (2,6–9,4) | 21,4 |
Гастроинтестинальные | 22,0 (1,0–129,0) | 4,0 (1,6–6,4) | 11,1 |
АГ | 9,0 (1,0–102,0) | 3,0 (2,3–3,7) | 7,4 |
Эндокринопатии | 9,0 (1,0–74,0) | 4,0 (2,8–5,3) | 6,7 |
Почечные | 14,5 (1,0–95,0) | 6,0 (3,1–8,9) | 20,8 |
Печеночные | 11,5 (2,0–132,0) | 3,0 (2,3–3,7) | 13,3 |
Неврологические | 15,0 (1,0–105,0) | 16,0 (2,3–29,7) | 42,9 |
Усталость | 9,0 (2,0–160,0) | Не достигнута | 88,7 |
Примечание. ДИ – доверительный интервал. | |||
Медикаментозная коррекция НЯ потребовалась 136 (70,1%) пациентам, включая 61 (64,9%) из 94 больных группы ИО-ИО и 75 (75,0%) из 100 пациентов группы ИО-ТКИ (р=0,084). Чаще всего для коррекции НЯ применяли гормональные препараты [глюкокортикостероиды – 28 (19,6%), минералокортикостероиды – 2 (1,0%), L-Тироксин – 48 (24,7%)], гипотензивные препараты – 52 (26,8%), ингибиторы протонной помпы – 38 (19,6%), препараты, замедляющие перистальтику кишечника, – 21 (10,8%), гепатопротекторы – 15 (7,7%), антибиотики – 7 (3,6%) и антитиреоидные препараты – 5 (2,6%).
Обсуждение
Наиболее эффективные режимы 1-й линии терапии при распространенном ПКР – комбинации ИО-ИО и ИО-ТКИ. Терапия комбинациями, основанными на ИО, ассоциирована с возможностью развития ИОНЯ со стороны любого органа. Наиболее частые ИОНЯ – проявления кожной, гастроинтестинальной и эндокринной токсичности, обусловленной аутоиммунным воспалением. Введение в схему лечения ТКИ может индуцировать дополнительную токсичность, связанную с нарушениями микроциркуляции в тканях и органах. Среди наиболее распространенных ТКИ-ассоциированных НЯ фигурируют слабость, кожная токсичность, АГ, гастроинтестинальные НЯ и эндокринопатии. Осложненное течение опухолевого процесса и коморбидные состояния, вовлекающие потенциальные органы-мишени токсичности ИО и ТКИ, способны увеличить риск развития и степень тяжести НЯ, снижая безопасность терапии, а также приводить к увеличению частоты и длительности перерывов в терапии, что может негативно сказаться на эффективности лечения [9, 10].
Мы провели ретроспективное сравнительное исследование безопасности и токсичности ИО-ИО и ИО-ТКИ (преимущественно пембролизумаба с акситинибом) в реальной практике, включившее 194 больных распространенным ПКР, в том числе пациентов, не соответствовавших критериям включения в регистрационные РКИ использовавшихся режимов лекарственной терапии. Так, 18,8% наших пациентов имели статус ECOG 2–4, в 77,8% случаев выявлены клинически значимые сопутствующие заболевания, в том числе терминальная почечная недостаточность, тяжелые инфекции и аутоиммунные болезни, при которых безопасность ИО-ИО и ИО-ТКИ не изучалась в рамках РКИ.
Частота любых НЯ у наших больных составила 88,1%, включая тяжелые НЯ у 42,3% пациентов. При медиане длительности терапии 7,0 мес в группе ИО-ИО любые НЯ отмечены у 84,0%, в том числе тяжелые – у 33,0% пациентов, что сопоставимо с данными регистрационного исследования ниволумаба с ипилимумабом. В группе ИО-ИО РКИ III фазы CheckMate 214 (n=547) любые НЯ зарегистрированы в 93%, тяжелые НЯ – в 46% наблюдений [7]. В нашей серии наблюдений при медиане продолжительности терапии 13,9 мес в группе ИО-ТКИ частота всех НЯ достигла 92,0% при частоте тяжелой токсичности 51,0%. Эти результаты сходны с данными РКИ III фазы KEYNOTE-426, в котором при медиане времени лечения 10,4 мес НЯ регистрировались у 98,4%, при этом связанные с лечением НЯ достигли ≥3-й степени у 62,9% из 429 пациентов в группе пембролизумаба с акситинибом [11]. Увеличение частоты тяжелых НЯ при использовании ИО-ТКИ по сравнению с ИО-ИО, отмеченное нами (р=0,008), подтверждается результатами метаанализа, в котором комбинированная иммунотерапия продемонстрировала относительное снижение риска НЯ ≥3-й степени по сравнению с иммунотаргетными комбинациями [12].
У наших пациентов, получавших ИО-ИО, частота перерывов в терапии составила 20,0%, окончательная отмена терапии из-за НЯ потребовалась 9,6% больных. В группе ниволумаба с ипилимумабом из РКИ CheckMate 214 частота отложенных курсов ниволумаба или ипилимумаба намного выше (58 и 27% соответственно) [7]. В нашей серии наблюдений в группе ИО-ТКИ редукция дозы ТКИ потребовалась 22,0%, перерыв терапии ИО или ТКИ – 9,0 и 9,0% пациентов соответственно, перерыв в терапии обоими препаратами – 12,0% больных, окончательная отмена ИО или ТКИ или обоих препаратов – 6,0, 5,0 и 5,0% пациентов соответственно. В группе пембролизумаба с акситинибом из РКИ KEYNOTE-426 при развитии НЯ редукцию дозы акситиниба использовали в сходной доле случаев (20,3%), однако частота перерывов (любой препарат – 69,9%) и отмены терапии (любой препарат – 30,5%, оба препарата – 10,7%) намного выше [11]. Меньшая доля перерывов в лечении и отмен терапии в нашей серии наблюдений может быть связана как с недооценкой степени тяжести НЯ врачами, так и с более жесткими требованиями к регистрации НЯ и коррекции лечебного режима в РКИ по сравнению с реальной практикой.
Структура и тяжесть НЯ в нашей серии наблюдений соответствовали данным РКИ, новых сигналов по безопасности не получено. Самые частые НЯ в реальной практике – утомляемость (36,6%), повышение креатинина (26,3%), гипотиреоз (25,8%) и диарея (20,6%). Самые частые НЯ, достигшие ≥3-й степени тяжести, – АГ (10,8%), повышение трансаминаз (10,8%), диарея (7,2%) и элевация уровня креатинина (5,2%). В группе ИО-ИО по сравнению с группой ИО-ТКИ достоверно реже регистрировались НЯ со стороны кожи и слизистых (р=0,042), гастроинтестинальные НЯ (р=0,015), а также АГ (р<0,0001), что соответствует ожидаемому профилю токсичности ТКИ. Частота почечной токсичности, напротив, оказалась значимо ниже в группе ИО-ТКИ (р=0,045). К сожалению, различия форм репортирования отдельных НЯ в РКИ существенно затрудняют проведение адекватного метаанализа, что не позволяет сравнить наши результаты с данными литературы [13].
ИОНЯ развились у 70,6% наших больных и достигли ≥3-й степени в 32,9% случаев. При этом отмечена тенденция к увеличению риска тяжелых ИОНЯ при назначении ИО-ТКИ по сравнению с ИО-ИО (р=0,096). Это может свидетельствовать в пользу ранее опубликованных данных, согласно которым дополнение иммунотерапии TKИ является фактором риска развития ИОНЯ [14].
Раньше всего реализовались такие НЯ, как усталость, АГ и эндокринопатии, несколько позже – печеночные НЯ, далее – кожные, почечные, неврологические и гастроинтестинальные проявления токсичности. Наши результаты подтверждают ранее опубликованные данные [15]. Частота персистенции НЯ без регрессии до 0–1-й степени тяжести на фоне лечения оказалась наибольшей для усталости, неврологических и почечных НЯ. Отмечено значимое увеличение медианы сроков до реализации кожной токсичности в группе ИО-ТКИ по сравнению с ИО-ИО. Медиана длительности кожной и почечной токсичности выше в группе ИО-ТКИ по сравнению с группой ИО-ИО.
В нашей серии наблюдений факторами риска развития тяжелой токсичности стали исходная АГ (р=0,001) и NLR≥3 (р=0,012). Серьезные НЯ значимо чаще развивались у пациентов с исходной анемией (р=0,006). Нам удалось выделить факторы риска отдельных НЯ. Так, утомляемость чаще регистрировалась при нейтрофилезе (р=0,035) и NLR ≥3 (р=0,040). Закономерно удаление первичной опухоли ассоциировано с увеличением частоты почечных НЯ (р=0,041). Факторами риска диареи стали АГ (р=0,008) и ИБС (р=0,021). Женщины имели достоверно большую частоту тошноты и рвоты (р=0,001), а также печеночных НЯ (р=0,043) по сравнению с мужчинами. Факторы риска НЯ на фоне терапии ИО и ТКИ хорошо описаны в литературе [9, 10]. По некоторым данным, исходные АГ и ИБС наряду с исходной анемией закономерно увеличивают частоту тяжелых и серьезных, прежде всего кардиоваскулярных осложнений противоопухолевой терапии, особенно включающей ТКИ [14, 16]. Несмотря на то что такие результаты подтверждаются не всеми авторами [17], эти коморбидные состояния, несомненно, требуют внимания на старте лечения и ранней коррекции по показаниям. Опубликованные данные о влиянии нейтрофилеза и NLR на риск НЯ ИО-основанной терапии ПКР скудны и неоднозначны. Так, в метаанализе 47 исследований иммунотерапии при различных злокачественных опухолях, включавших больных ПКР, высокие показатели NLR (с пограничными значениями от 3 до 5) были предиктором низкого риска ИОНЯ [18]. Напротив, в ретроспективном исследовании, в которое вошли 75 больных ПКР и раком желудка, получавших ИО, NLR<4,3 ассоциировано со значимым снижением риска НЯ 3–4-й степени тяжести [19]. Требуются проспективные исследования, направленные на дальнейшее изучение вклада NLR в безопасность ИО-основанных режимов противоопухолевой терапии. Как и мы, некоторые авторы отмечали отличия частоты различных видов НЯ у пациентов разных полов [20], при этом опубликованы данные о повышении риска ИОНЯ в 1,5 раза у женщин [21]. Этот факт следует принимать во внимание при мониторинге состояния больных, получающих ИО-основанную терапию ПКР.
Заключение
В реальной практике у больных распространенным ПКР, получавших ИО-ИО и ИО-ТКИ в качестве 1-й линии терапии, безопасность и токсичность лечебных режимов оказалась сопоставима с результатами регистрационных РКИ. Новых сигналов по безопасности не получено. Частота любых НЯ составила 88,1%, включая тяжелые НЯ у 42,3% пациентов. Самыми частыми НЯ, достигшими ≥3-й степени тяжести, оказались АГ (10,8%), повышение трансаминаз (10,8%), диарея (7,2%) и повышение креатинина (5,2%). Факторами риска развития тяжелой токсичности стали исходная АГ (р=0,001) и NLR≥3 (р=0,012). ИО-ТКИ по сравнению с ИО-ИО ассоциирована с большей частотой тяжелых НЯ (р=0,008), а также НЯ со стороны кожи и слизистых (р=0,042), гастроинтестинальных НЯ (р=0,015) и АГ (р<0,0001), но меньшей частотой нефротоксичности (р=0,045). Медиана длительности кожной и почечной токсичности выше в группе ИО-ТКИ по сравнению с группой ИО-ИО. Исходная оценка и коррекция коморбидных состояний, тщательный мониторинг органных функций и лабораторных показателей, своевременное выявление и терапия НЯ наряду с адекватным изменением режима противоопухолевой терапии – залог длительного безопасного противоопухолевого системного лечения ПКР, основанного на ИО.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
About the authors
Tatiana A. Nersesova
Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»
Author for correspondence.
Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7853-0349
Oncologist
Russian Federation, MoscowMaria I. Volkova
Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7754-6624
SPIN-code: 8942-0678
D. Sci. (Med.), Prof.
Russian Federation, Moscow; MoscowEvgeniya S. Kuzmina
Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»
Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-2856-5176
SPIN-code: 9668-5733
Oncologist
Russian Federation, MoscowTatyana G. Antonova
Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»
Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-6646-7454
Oncologist
Russian Federation, MoscowElena V. Tsareva
Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»
Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0006-0637-9826
Oncologist
Russian Federation, MoscowOlesia A. Stativko
Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»
Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-1084-1551
SPIN-code: 3627-0262
Oncologist
Russian Federation, MoscowYana V. Gridneva
Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenovskiy University)
Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9015-2002
SPIN-code: 4189-6387
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, Moscow; MoscowVitalii A. Сherniaev
Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»
Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1258-0922
Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, MoscowIlya A. Pokataev
Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»
Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9864-3837
SPIN-code: 7338-9428
D. Sci. (Med.)
Russian Federation, MoscowReferences
- Волкова М.И., Носов Д.А., Алексеев Б.Я., и др. Почечноклеточный рак. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1.2. Злокачественные опухоли. 2024;14(3s2):207-20 [Volkova MI, Nosov DA, Alekseev BIa, et al. Pochechnokletochnyi rak. Prakticheskie rekomendatsii RUSSCO, chast 1.2. Zlokachestvennye opukholi. 2024;14(3s2):207-20 (in Russian)]. doi: 10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.2-08
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Kidney Cancer, Version 3.2025. Available at: https://www.nccn.org/guidelines/nccn-guidelines. Accessed: 06.04.2025.
- Choueiri TK, Eto M, Motzer R, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib as first-line treatment of patients with advanced renal cell carcinoma (CLEAR): extended follow-up from the phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncology. 2023;24(3):228-38. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00049-9
- Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;4;384(9): 829-41. doi: 10.1056/NEJMoa2026982.
- Plimack ER, Powles T, Stus V, et al. Pembrolizumab Plus Axitinib Versus Sunitinib as First-line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma: 43-month Follow-up of the Phase 3 KEYNOTE-426 Study. Eur Urol. 2023;84(5):449-54. doi: 10.1016/j.eururo.2023.06.006
- Choueiri TK, Penkov K, Uemura H, et al. Avelumab + axitinib versus sunitinib as first-line treatment for patients with advanced renal cell carcinoma: final analysis of the phase III JAVELIN Renal 101 trial. Ann Oncol. 2025;36(4):387-92. doi: 10.1016/j.annonc.2024.12.008
- Tannir NM, Albiges L, McDermott DF, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 8-year follow-up results of efficacy and safety from the phase III CheckMate 214 trial. Annals of Oncol. 2024;35(11):1026-38. doi: 10.1016/j.annonc.2024.07.727
- Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) Version 5.0. National Cancer Institute. Available: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf. Accessed: 06.04.2025.
- Chennamadhavuni A, Abushahin L, Jin N, et al. Risk Factors and Biomarkers for Immune-Related Adverse Events: A Practical Guide to Identifying High-Risk Patients and Rechallenging Immune Checkpoint Inhibitors. Front Immunol. 2022;13:779691. doi: 10.3389/fimmu.2022.779691
- Rizzo A, Mollica V, Santoni M, et al. Risk of toxicity with immunotherapy-tyrosine kinase inhibitors for metastatic renal cell carcinoma: a meta-analysis of randomized controlled trials. Future Oncol. 2022;18(5):625-34. doi: 10.2217/fon-2021-0888
- Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. KEYNOTE-426 Investigators. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1116-27. doi: 10.1056/NEJMoa1816714
- Nocera L, Karakiewicz PI, Wenzel M, et al. Clinical Outcomes and Adverse Events after First-Line Treatment in Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. J Urol. 2022;207(1):16-24. doi: 10.1097/JU.0000000000002252
- Dukkipati A, Li X, Pal SK, Zugman M. Nephrotoxicity Associated with Contemporary Renal Cell Carcinoma Regimens: A Systematic Review and Meta-Analysis. Kidney Cancer. 2023;7(1):147-59.
- Pirozzi F, Poto R, Aran L, et al. Cardiovascular Toxicity of Immune Checkpoint Inhibitors: Clinical Risk Factors. Curr Oncol Rep. 2021;23(2):13. doi: 10.1007/s11912-020-01002-w
- Davies M, Duffield EA. Safety of checkpoint inhibitors for cancer treatment: strategies for patient monitoring and management of immune-mediated adverse events. ImmunoTargets and Therapy. 2017;6:51-71. doi: 10.2147/ITT.S141577
- Cortazar FB, Kibbelaar ZA, Glezerman IG, et al. Clinical Features and Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor-Associated AKI: A Multicenter Study. J Am Soc Nephrol. 2020;31(2):435-46. doi: 10.1681/ASN.2019070676
- Razane El, Hajj Chehade, Karl Semaan, et al. Risk Factors of Immune Related Adverse Events in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated with Immune Checkpoint Inhibitors. Oncologist. 2024;29(Suppl. 1):S1. doi: 10.1093/oncolo/oyae181.051
- Zhang W, Tan Y, Li Y, Liu J. Neutrophil to Lymphocyte ratio as a predictor for immune-related adverse events in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2023;14:1234142. doi: 10.3389/fimmu.2023.1234142
- Takada S, Murooka H, Tahatsu K, et al. Identifying Early Predictive Markers for Immune-Related Adverse Events in Nivolumab-Treated Patients with Renal Cell Carcinoma and Gastric Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2022;23(2):695-701. doi: 10.31557/APJCP.2022.23.2.695
- Triggianese P, Novelli L, Galdiero MR, et al. Immune checkpoint inhibitors-induced autoimmunity: The impact of gender. Autoimmun Rev. 2020;19(8):102590. doi: 10.1016/j.autrev.2020
- Valpione S, Pasquali S, Campana LG, et al. Sex and interleukin-6 are prognostic factors for autoimmune toxicity following treatment with anti-CTLA4 blockade. J Transl Med. 2018;16(1):94. doi: 10.1186/s12967-018-1467-x
Supplementary files
