Cabozantinib in the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma: A review

Full Text

Введение

Местно-распространенный и диссеминированный почечно-клеточный рак (ПКР) является показанием к применению системной противоопухолевой терапии, основанной на таких группах препаратов, как тирозинкиназные ингибиторы (ТКИ), ингибиторы контрольных точек (ИКТ) противоопухолевого иммунного ответа, включая антитела к PD-L1 (белку программируемой клеточной смерти лимфоцитов – programmed cell death protein 1 и его лиганду 1-го типа – programmed cell death ligand 1) и CTLA-4 (протеину цитотоксических T-лимфоцитов 4 – cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), а также ингибиторы mTOR (мишени рапамицина млекопитающих – mammalian target of rapamycin). Ключевыми факторами, влияющими на выбор лечебной тактики, считаются предшествующее лечение, гистологическое строение опухоли (светлоклеточный или несветлоклеточный ПКР, наличие саркоматоидной дифференцировки опухоли), а также группа риска по IMDC [1] у пациентов, ранее не получавших противоопухолевую терапию [2–4].

ТКИ имеют доказанную эффективность при распространенном ПКР. Противоопухолевое действие ТКИ обусловлено блокадой тирозинкиназных доменов рецепторов ряда ростовых факторов, прежде всего сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), что приводит к снижению васкуляризации опухоли, уменьшению интенсивности ростового и пролиферативного сигналов, а также увеличению способности опухолевых клеток к адгезии и, как следствие, падению риска метастазирования [5]. ТКИ, рекомендованные к применению у пациентов с ПКР, включают ТКИ I поколения (сунитиниб, пазопаниб) и II поколения (акситиниб, кабозантиниб, ленватиниб), различающиеся аффинитетом к таргетным рецепторам, а также спектром ингибируемых тирозинкиназ [2–4].

Кабозантиниб – высокоаффинный ТКИ II поколения, ингибирующий молекулы, участвующие в цепи передачи проангиогенного и ростового сигналов: рецепторы VEGF 1–3-го типа (VEGFR-1-3), AXL, MET, RET и рецепторы факторов роста стволовых клеток KIT, FLT3, ROS1, MER, TYRO3, TRKB, TIE-2¹. В ряде исследований подтверждены эффективность и приемлемый профиль безопасности кабозантиниба у различных групп пациентов с ПКР, что послужило основанием для включения препарата в международные и российские рекомендации по лечению больных раком почки (РП) по следующим показаниям: 1-я линия терапии светлоклеточного ПКР независимо от группы прогноза IMDC, в том числе при саркоматоидной дифференцировке опухоли (в комбинации с ниволумабом), 1-я линия терапии светлоклеточного ПКР групп промежуточного и неблагоприятного прогноза IMDC (монотерапия), 1-я линия терапии папиллярного ПКР (монотерапия или в комбинации с ниволумабом), последующая терапия ПКР после антиангиогенного лечения (монотерапия) [2–4].

Комбинация кабозантиниба с ниволумабом в 1-й линии терапии распространенного светлоклеточного РП

Стандарт 1-й линии терапии распространенного светлоклеточного ПКР – назначение комбинаций, основанных на ингибиторах PD-L1. Режимами предпочтения во всех группах прогноза IMDC являются иммунотаргетные комбинации ниволумаба с кабозантинибом и пембролизумаба с ленватинибом или акситинибом. В группах промежуточного и плохого прогноза еще одним режимом предпочтения является ниволумаб с ипилимумабом. Авелумаб с акситинибом отнесен к альтернативным режимам во всех группах прогноза IMDC.

Эффективность и безопасность иммунотаргетной комбинации кабозантиниба с PD-1-ингибитором ниволумабом изучалась в открытом многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) III фазы CheckMate-9ER. Ключевой критерий включения – наличие светлоклеточного ПКР с измеряемыми опухолевыми очагами у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения, имеющих удовлетворительный соматический статус и компенсированные органные функции. Больных рандомизировали в соотношении 1:1 в группы комбинированной терапии (кабозантиниб в стартовой дозе 40 мг/сут с ниволумабом в дозе 240 мг внутривенно капельно 1 раз в 2 недели) и монотерапии сунитинибом в дозе 50 мг/сут 4 нед через 2 нед. Факторами стратификации являлись группа прогноза IMDC, географический регион и экспрессия PD-L1. Лечение проводилось до прогрессирования или непереносимой токсичности. Перевод в группу комбинированной терапии при прогрессировании ПКР на фоне сунитиниба не разрешался. Первичной целью исследования являлась выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичными – общая выживаемость (ОВ), частота объективного ответа (ЧОО) и безопасность. Среди включенных в исследование больных доминировали мужчины (78%), медиана возраста составила 61 год. Саркоматоидный компонент в опухолевой ткани обнаружен у 12% пациентов, гиперэкспрессия PD-L1 (≥1%) – у 25% больных. К группам промежуточного и неблагоприятного прогноза выживаемости пациентов по IMDC относилось 78% пациентов. Нефрэктомия ранее выполнена в 69% случаев. В 80% наблюдений диагностированы метастазы ≥2 локализаций. Чаще всего диагностировали метастатическое поражение лимфатических узлов, легких и костей скелета. Группы были сбалансированы по основным характеристикам [6].

Финальный анализ результатов РКИ CheckMate-9ER при медиане наблюдения 67,6 мес продемонстрировал значимое преимущество кабозантиниба с ниволумабом по сравнению с сунитинибом в отношении ВБП (медиана 16,4 мес против 8,3 мес, отношение шансов – ОШ 0,58, 95% доверительный интервал – ДИ 0,49–0,70), ОВ (медиана 46,5 мес против 35,5 мес, ОШ 0,79, 95% ДИ 0,65–0,96) и ЧОО (55,7% против 27,4%; табл. 1). У пациентов группы кабозантиниба с ниволумабом полный ответ (ПО) зарегистрирован в 14%, частичный ответ – в 42% случаев, прогрессирование заболевания отмечено только в 6,5% наблюдений. В группе комбинации достигнутые ответы были стойкими, медиана продолжительности ответа составила 22 мес по сравнению с 15,2 мес – в группе сунитиниба [7].

 

Таблица 1. Эффективность терапии больных метастатическим светлоклеточным РП в группах исследования CheckMate-9ER

Table 1. The effectiveness of therapy for patients with metastatic clear cell renal carcinoma (RC) in the CheckMate-9ER study groups

Группы исследования CheckMate-9ER	Препарат	Число пациентов, абс.	Медиана ВБП, мес	ОШ (95% ДИ)	Медиана ОВ, мес	ОШ (95% ДИ)	ЧОО, %
Все пациенты (популяция ITT*)	Кабозантиниб + ниволумаб	323	16,4	0,58 (0,49–0,70)	46,5	0,79 (0,65–0,96)	55,7
	Сунитиниб	328	8,3		35,5		27,4
Группы прогноза IMDC
Группа благоприятного прогноза	Кабозантиниб + ниволумаб	74	21,4	0,67 (0,46–0,97)	53,7	1,08 (0,70–1,66)	66,2
	Сунитиниб	72	12,8		58,9		43,1
Группа промежуточного прогноза	Кабозантиниб + ниволумаб	188	16,6	0,63 (0,50–0,80)	47,4	0,86 (0,67–1,11)	55,9
	Сунитиниб	188	8,5		36,2		27,7
Группа неблагоприятного прогноза	Кабозантиниб + ниволумаб	61	9,9	0,36 (0,23–0,56)	34,8	0,49 (0,33–0,74)	42,6
	Сунитиниб	68	4,2		10,5		10,3
Группа промежуточного и неблагоприятного прогноза	Кабозантиниб + ниволумаб	249	15,4	0,56 (0,46–0,69)	43,9	0,74 (0,60–0,92)	52,6
	Сунитиниб	256	7,1		29,2		23,0
*ITT – по намерению лечить.

 

В группе благоприятного прогноза IMDC не отмечено значимых различий ОВ между группами кабозантиниба с ниволумабом и сунитиниба (медиана 53,7 мес против 58,9 мес, ОШ 1,08, 95% ДИ 0,70–1,66). Однако иммунотаргетная терапия обеспечивала клинический выигрыш в отношении ВБП (медиана 12,8 мес против 21,4 мес, ОШ 0,67, 95% ДИ 0,46–0,97), а также увеличивала ЧОО с 43,1 до 66,2%, а частоту ПО – с 6,9 до 16,2% (см. табл. 1) [7].

В группах промежуточного и неблагоприятного прогноза IMDC отмечено значимое преимущество комбинации по сравнению с монотерапией ТКИ в отношении ОВ (медиана 43,9 мес против 29,2 мес, ОШ 0,74, 95% ДИ 0,6–0,92) и ВБП (медиана 15,4 мес против 7,1 мес, ОШ 0,56, 95% ДИ 0,46–0,69), а также ЧОО (52,6% против 23,0%) и ПО (13,3% против 3,9%) (см. табл. 1) [7].

Субанализ данных РКИ CheckMate-9ER продемонстрировал, что преимущество кабозантиниба с ниволумабом сохранялось независимо от локализации метастазов. Иммунотаргетная терапия значимо увеличивала ОВ, БПВ и ЧОО у пациентов с метастазами в легких, печени и костях скелета (табл. 2) [7].

 

Таблица 2. Эффективность терапии больных метастатическим светлоклеточным РП в подгруппах исследования CheckMate-9ER в зависимости от локализации метастазов

Table 2. The effectiveness of therapy for patients with metastatic clear cell RC in the subgroups of the CheckMate-9ER study depending on the localization of metastases

Показатель	Метастазы
	в печени		в костях		в легких
	кабозантиниб + ниволумаб (n=73)	сунитиниб (n=56)	кабозантиниб + ниволумаб (n=79)	сунитиниб (n=75)	кабозантиниб + ниволумаб (n=241)	сунитиниб (n=251)
Медиана ВБП (95% ДИ), мес	10,9 (7,0–15,2)	6,2 (2,9–8,3)	13,8 (8,3–20,1)	5,3 (3,9–8,2)	16,4 (12,3–21,4)	8,3 (6,9–9,7)
ОШ (95% ДИ)	0,55 (0,37–0,82)		0,43 (0,30–0,64)		0,56 (0,46–0,69)
Медиана ОВ (95% ДИ), мес	37,6 (23,5–49,9)	22,1 (9,9–29,3)	34,8 (21,4–58,9)	20,7 (12,7–29,2)	47,5 (40,6–55,8)	32,4 (24,6–38,0)
ОШ (95% ДИ)	0,65 (0,43–0,97)		0,66 (0,45–0,95)		0,75 (0,60–0,94)
ЧОО (95% ДИ), %	52,1 (40,0–63,9)	21,4 (11,6–34,4)	49,4 (37,9–60,9)	9,3 (3,8–18,3)	57,3 (50,8–63,6)	27,9 (22,4–33,9)

 

Медиана продолжительности терапии достигла 21,8 мес в группе кабозантиниба с ниволумабом и 8,9 мес – в группе сунитиниба. На момент анализа почти все пациенты прекратили лечение в рамках исследования, 43% больных из группы комбинации препаратов и 55% пациентов из группы сунитиниба получили последующую системную терапию. После монотерапии ТКИ чаще назначали ингибиторы PD-L1 (81% против 36%), после иммунотаргетной терапии – ТКИ (79% против 51%) [7].

Любые нежелательные явления (НЯ) зарегистрированы у 98% пациентов группы комбинации и у 93% больных группы сунитиниба, НЯ достигли ≥3 степени тяжести в 68 и 55% случаев соответственно. Самыми распространенными видами НЯ, ассоциированными с терапией кабозантинибом с ниволумабом, являлись диарея (60%), ладонно-подошвенный синдром (39%), гипотиреоз (37%) , артериальная гипертензия (АГ) (34%), слабость (28%) и повышение уровней сывороточных трансаминаз (28%); самыми частыми тяжелыми НЯ были АГ (13%), ладонно-подошвенный синдром (8%) и диарея (7%). У 14% пациентов группы комбинации развились иммуноопосредованные НЯ 3–4-й степени тяжести. Наиболее частыми иммуноопосредованными НЯ стали нарушения функции щитовидной железы. Глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной ≥40 мг преднизолона, в течение ≥2 нед назначали 13% пациентов, ≥30 дней – 5% больных с иммуноопосредованными НЯ [7].

Отмечено значимое улучшение качества жизни пациентов в группе иммунотаргетной терапии по сравнению с больными, получавшими сунитиниб. Терапия кабозантинибом с ниволумабом обеспечивала достоверное увеличение времени до окончательного ухудшения состояния по шкале FKSI-19 (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index – 19-item version) и подшкале DRS (Disease Related Symptoms) [8].

На основании полученных результатов комбинация кабозантиниба с ниволумабом стала режимом предпочтения для 1-й линии терапии распространенного светлоклеточного ПКР независимо от группы прогноза IMDC, после чего полученные в регистрационном РКИ данные были подтверждены в реальной практике. В недавно опубликованном многоцентровом ретроспективном исследовании, включившем 96 пациентов, получавших кабозантиниб с ниволумабом при распространенном ПКР, доминировали мужчины (66,6%), со средним возрастом 66 лет. У большинства больных верифицирован светлоклеточный РП (63,4%). Нефрэктомия ранее была выполнена 60,4% пациентам. Сниженный соматический статус был у 31,2% больных. Объективный ответ оценен в 86,5% случаев. При медиане наблюдения 12,7 (10,0–15,3) мес ЧОО составила 43,8%, достигли стабилизации опухолевого процесса 32,3% пациентов. Прогрессирование в качестве лучшего ответа на лечение развилось у 8,3% больных. У всех больных 6-месячная ВБП составила 89,8%. НЯ зарегистрированы в 82,3% случаев, и они достигли 3–5-й степени тяжести в 41,7% наблюдений. Самыми распространенными НЯ являлись повышенные печеночные ферменты (34,4%), диарея (31,3%) и ладонно-подошвенный синдром (29,2%) [9]. Несмотря на малый срок наблюдения за пациентами, получавшими кабозантиниб с ниволумабом в реальной практике, полученные данные по ЧОО и профилю безопасности комбинации сходны с результатами РКИ и позволяют рассчитывать на достижение хороших результатов терапии у неотобранных больных ПКР.

Комбинация кабозантиниба с ниволумабом в 1-й линии терапии распространенного светлоклеточного РП с саркоматоидным компонентом

Саркоматоидная дифференцировка ПКР (G4) ассоциирована с неблагоприятным прогнозом. Комбинация кабозантиниба с ниволумабом является режимом предпочтения для 1-й линии терапии распространенного светлоклеточного ПКР с саркоматоидным компонентом всех групп прогноза по IMDC наряду с комбинацией пембролизумаба и акситиниба. Ниволумаб с ипилимумабом дополняют список предпочтительных режимов в группах промежуточного и плохого прогноза IMDС [2].

Субанализ данных 75 пациентов с саркоматоидным компонентом в опухоли, вошедших в РКИ CheckMate 9ER, продемонстрировал значимое увеличение ВБП (медиана 10,3 мес против 4,2 мес, ОШ 0,42, 95% ДИ 0,23–0,74) и ОВ (медиана не достигнута против 19,7 мес, ОШ 0,36, 95% ДИ 0,17–0,79) в группе кабозантиниба с ниволумабом по сравнению с сунитинибом [10].

Монотерапия кабозантинибом в 1-й линии терапии распространенного светлоклеточного РП групп промежуточного и неблагоприятного прогноза по IMDC

Для пациентов с противопоказаниями или отказом от назначения ИКТ противоопухолевого иммунного ответа допустимой альтернативой комбинациям в 1-й линии терапии является монотерапия ТКИ, в том числе сунитинибом или пазопанибом в группе хорошего прогноза IMDC и кабозантинибом – в группах промежуточного и неблагоприятного прогнозов IMDC.

В открытом РКИ II фазы CABOSUN (n=157) проводили сравнение эффективности и безопасности монотерапии кабозантинибом (60 мг/сут) и сунитинибом (50 мг/сут, 4 нед с перерывом 2 нед) в 1-й линии терапии распространенного светлоклеточного ПКР у пациентов групп промежуточного и неблагоприятного прогноза IMDC. Первичной конечной точкой исследования являлась ВБП, вторичные конечные точки включали ЧОО, ОВ и безопасность. При медиане наблюдения 30,8 мес не отмечено значимых различий ОВ между группами исследования, хотя ОВ оказалась несколько выше в группе кабозантиниба по сравнению с сунитинибом (медиана 26,6 мес в группе кабозантиниба и 21,2 мес – в группе сунитиниба, ОШ 0,8, 95% ДИ 0,53–1,21). Однако кабозантиниб по сравнению с сунитинибом значимо увеличивал ВБП (8,6 мес против 5,3 мес, ОШ 0,48, 95% ДИ 0,31–0,74) и ЧОО (20% против 9%). Все подтвержденные объективные ответы были частичными. Частота тяжелых НЯ оказалась сходной в группах исследования (68% в группе кабозантиниба и 65% – в группе сунитиниба). Редукция дозы кабозантиниба требовалась чаще, чем дозы сунитиниба (58% против 49% соответственно), однако отмена терапии из-за проявлений токсичности потребовалась равной доле пациентов в обеих группах (21 и 22% соответственно) [11].

Продемонстрированная в РКИ CABOSUN [11] эффективность кабозантиниба у ранее не леченных пациентов подтверждается данными реальной практики. В исследовании IMDC (2011–2019 гг.), включившем 34 больных РП, в том числе с метастазами: костными (27%), печеночными (9%) и в головном мозге (6%), ЧОО на монотерапию кабозантинибом достигла 32%, медиана времени до неудачи лечения – 8,3 мес, а медиана ОВ – 30,7 мес [12]. Сходные результаты получены в небольшой (n=9) группе пациентов, вошедших в российское наблюдательное исследование [13].

Кабозантиниб в 1-й линии терапии распространенного несветлоклеточного РП

Несветлоклеточный ПКР составляет около 15% всех почечно-клеточных карцином, при этом наиболее распространенный вариант среди этой разнородной группы опухолей – папиллярный. Режимом предпочтения для 1-й линии терапии всех вариантов несветлоклеточного ПКР, кроме рака собирательных трубочек, является пембролизумаб с ленватинибом, папиллярного ПКР – монотерапия кабозантинибом. Комбинация кабозантиниба с ниволумабом относится к альтернативным режимам.

Сигнальный путь мезенхимально-эпителиального перехода (MET) играет существенную роль в патогенезе папиллярного ПКР у отдельных пациентов. Это делает папиллярный ПКР привлекательной мишенью для МЕТ-ингибиторов, к которым относится кабозантиниб. В ряде ретроспективных исследований подтверждена умеренная эффективность кабозантиниба при несветлоклеточном РП. Так, в серии из 30 наблюдений при медиане наблюдения 20,6 мес медиана ВБП составила 8,6 мес, а медиана ОВ – 25,4 мес. ЧОО равнялась 14,3%, частота контроля над опухолью – 78,6% [14]. В крупном многоцентровом ретроспективном исследовании, включившем 112 пациентов с несветлоклеточной почечноклеточной карциномой, 59% имели папиллярный ПКР, 15% – транслокационный ПКР, 13% – неклассифицируемый ПКР, 9% – хромофобный ПКР, 4% – рак собирательных трубочек почки. При медиане наблюдения 11 мес у всех больных ЧОО составила 30%, медиана времени до неэффективности лечения – 6,7 мес, медиана времени без прогрессирования – 7,0 мес, медиана ОВ – 12,0 мес. Позитивный мутационный статус МЕТ (20%) не влиял на эффективность терапии кабозантинибом [15].

В исследовании II фазы PAPMET-SWOG1500 (n=157) проводили сравнительное изучение эффективности МЕТ-ингибиторов кабозантиниба, саволитиниба и кризотиниба с сунитинибом у пациентов с папиллярным ПКР. В связи с низкой эффективностью группы саволитиниба и кризотиниба были преждевременно закрыты. Напротив, кабозантиниб по сравнению с сунитинибом продемонстрировал достоверное увеличение ЧОО (23% против 4%) и ВБП (9,0 мес против и 5,6 мес, р=0,02). При медиане наблюдения 17,5 мес финальный анализ результатов не выявил значимых различий ОВ между группами: в группе кабозантиниба медиана ОВ составила 21,5 мес, в группе сунитиниба – 17,3 мес (ОШ 0,83, 95% ДИ 0,51–1,36; р=0,46); 2-летняя ОВ – 50% против 39%, 3-летняя ОВ – 32% против 28% соответственно [16]. Профиль безопасности кабозантиниба аналогичен ранее опубликованным данным [17].

Исследование PAPMET-SWOG1500 послужило основанием рекомендовать кабозантиниб в качестве препарата выбора для лечения распространенного папиллярного ПКР. Однако отсутствие преимуществ ОВ при использовании ТКИ II поколения подчеркивает необходимость разработки более эффективных режимов лечения этого заболевания, включая комбинированные схемы. Кабозантиниб с ниволумабом у пациентов с распространенным несветлоклеточным ПКР, ранее получавших 0–1-ю линию терапии без ингибиторов PD-L1, изучался в двухкогортном исследовании II фазы. В когорту 1 вошли 40 пациентов с папиллярным ПКР (n=32), неклассифицируемым ПКР (n=6) или транслокационным ПКР (n=2), включая 14 (35%) больных, ранее получивших 1-ю линию терапии. Когорта 2 включала пациентов с хромофобным ПКР и была преждевременно закрыта из-за низкой эффективности комбинации. Первичной конечной точкой исследования была ЧОО, вторичные конечные точки включали ВБП, ОВ, продолжительность ответа и безопасность. В когорте 1 медиана наблюдения составила 34 мес. ЧОО составила 48% (95% ДИ 31,5–63,9). Медиана ВБП достигла 13 мес, 1-летняя ВБП – 51%, 24-месячная ВБП – 23%. Медиана ОВ равнялась 28 мес, 18-месячная ОВ – 70%, 3-летняя – 44%. ВБП и ОВ оказались сопоставимы для пациентов, получавших комбинацию в 1 и 2-й линиях терапии. Медиана длительности достигнутого ответа составила 17 мес. Любые НЯ зарегистрированы у 35 (88%) пациентов и достигли 3–4-й степени тяжести в 22 (55%) случаях. Частыми НЯ являлись повышение аспартатаминотрансферазы (23%) и аланинаминотрансферазы (18%), АГ (13%) и боль (10%). Прекращение терапии из-за НЯ потребовалось в 28% наблюдений [18].

Монотерапия кабозантинибом во 2-й линии терапии распространенного РП, резистентного к антиангиогенному лечению

При ПКР, резистентном к антиангиогенному лечению, режимы предпочтения для последующей терапии включают монотерапию кабозантинибом или ниволумабом. В качестве альтернативной опции рассматривается комбинированная таргетная терапия ленватинибом с эверолимусом, допустимым считается назначение монотерапии акситинибом.

Во 2-й и последующих линиях терапии светлоклеточного ПКР, резистентного к антиангиогенной терапии, кабозантиниб (60 мг/сут) сравнивался с эверолимусом (10 мг/сут) в РКИ III фазы METEOR, включившем 658 больных. Первичной конечной точкой исследования являлась ВБП, ко вторичным точкам относились ОВ, ЧОО и безопасность. Медиана времени наблюдения составила 18,7 мес в группе кабозантиниба и 18,8 мес в группе эверолимуса. Кабозантиниб по сравнению с эверолимусом значимо увеличивал ЧОО с 3 до 17% (p<0,0001), ВБП (ОШ 0,51, 95% ДИ 0,41–0,62) и ОВ (медиана 21,4 мес против 16,5 мес, ОШ 0,66, 95% ДИ 0,53–0,83). НЯ≥3-й степени тяжести наблюдались у 39% пациентов в группе кабозантиниба и у 40% пациентов в группе эверолимуса. Наиболее распространенными НЯ 3–4-й степени тяжести в группе кабозантиниба стали АГ (15%), диарея (13%), усталость (11%), ладонно-подошвенный синдром (8%) [19].

Многочисленные ретроспективные исследования подтверждают эффективность кабозантиниба при РП, резистентном к антиангиогенному лечению. Медиана ОВ больных, получавших монотерапию кабозантинибом во 2-й линии терапии в реальной практике, колеблется от 9,1 мес в многоцентровом исследовании из ЕС и США, включившем 108 пациентов [20], до 32,0 мес в многоцентровом исследовании французских авторов, в которое вошли 38 больных [21]. Медиана ВБП варьировала от 5,8 мес в ретроспективном анализе Программы управляемого доступа Великобритании (UK MAP) (n=41) [22] до 10,0 мес в ретроспективном анализе 50 пациентов, получавших кабозантиниб в Чешской Республике [23]. При назначении кабозантиниба в 3-й линии терапии медиана ВБП колебалась от 5,8 (3,4–10,3) мес в исследовании UK MAP (n=31) [22] до 16,4 мес в ретроспективном анализе 38 пациентов, лечившихся во Франции [21]. В анализе UK MAP медиана ВБП у пациентов, получавших кабозантиниб в 4 и более линиях терапии, равнялась 7,2 мес [22]. В российском многоцентровом исследовании при медиане наблюдения 11 мес у 83 больных, получавших кабозантиниб во 2-й и последующих линиях лечения, медиана ВБП не была достигнута, а медиана ОВ составила 32,6 мес [13]. Реальная переносимость кабозантиниба у пациентов с резистентным ПКР в целом соответствовала его профилю безопасности в РКИ METEOR, однако частота репортирования тяжелых НЯ оказалась ниже [13, 21–24].

Кабозантиниб во 2-й линии терапии распространенного РП, резистентного к комбинированной терапии, основанной на применении ИКТ противоопухолевого иммунного ответа

Стандартных подходов к последующему лечению пациентов, получавших в 1-й линии терапии ингибиторы PD-L1, не существует. Большинство экспертных групп склоняется к мнению о необходимости использования любых ТКИ после комбинированной иммунотерапии или альтернативных ТКИ, не применявшихся ранее, после иммунотаргетной терапии. Так, представляется обоснованным применение кабозантиниба после ленватиниба, ленватиниба с эверолимусом – после кабозантиниба, кабозантиниба или ленватиниба – после акситиниба [2–4].

В нескольких ретроспективных исследованиях продемонстрирована удовлетворительная эффективность кабозантиниба после комбинированного лечения, основанного на применении ИКТ противоопухолевого иммунного ответа. В ретроспективном исследовании базы данных iKnowMed EHR (США) кабозантиниб (n=187) по сравнению с другими ТКИ (n=60), назначавшимися после иммунотерапии при распространенном ПКР, обеспечивал значимое увеличение ЧОО с 38 до 54%, не оказывая достоверного влияния на ОВ (медиана 19 и 17 мес соответственно) [25]. В исследовании IV фазы CaboCheck кабозантиниб во 2-й и последующих линиях лечения после иммунотерапии (n=56) показал более скромные результаты: ЧОО составила 11%, медиана БПВ – 6,3 мес, медиана ОВ – 15,3 мес [26].

В двухкогортном исследовании II фазы CaboPoint, включившем больных ПКР, ранее получавших ниволумаб с ипилимумабом (когорта А, n=85) или иммунотаргетную терапию (когорта В, n=42), изучалась эффективность и безопасность кабозантиниба во 2-й линии лечения. ЧОО в когорте А составила 41% (ПО – 0%), в когорте В – 28% (ПО – у 1 пациента). Медиана длительности ответа в когорте А равнялась 10,9 мес, в когорте В – 8,3 мес. Новых сигналов по безопасности не получено. Эти результаты подтверждают необходимость дальнейшего использования монотерапии кабозантинибом в качестве терапии 2-й линии для пациентов с прогрессированием ПКР на фоне терапии ИКТ противоопухолевого иммунного ответа, в частности ипилимумаба с ниволумабом [27].

Продолжает обсуждаться вопрос целесообразности поздней интенсификации терапии у отобранных больных резистентным ПКР путем использования комбинированных режимов, в том числе кабозантиниба с ниволумабом. Так, в серии из MD Anderson Cancer Center (Онкологического центра им. Андерсона Техасского университета), включившей 48 больных, ранее получавших в среднем 2 линии терапии, для последующего лечения использовали такие иммунотаргетные комбинации, как «ниволумаб – кабозантиниб» (n=24), «ниволумаб – пазопаниб» (n=13), «ниволумаб – акситиниб» (n=6), «ниволумаб – ленватиниб» (n=2) и «ниволумаб – ипилимумаб – кабозантиниб» (n=3). Медиана ВБП составила 11,6 мес, медиана ОВ не достигнута. Объективный ответ оценен у 45 больных, при этом ПО зарегистрирован в 6,7% случаев, частичный ответ – в 44,4%, стабилизация – в 42,2%. ЧОО достигла 51%, частота контроля над опухолью – 93%. Только у 1 пациента наблюдалось НЯ≥3-й степени [28]. Данный подход требует дальнейшего изучения в РКИ.

Монотерапия кабозантинибом у пациентов с метастазами ПКР в головном мозге

Возможности системной противоопухолевой терапии ПКР с метастазами в головном мозге (МГМ и ГМ), не подлежащими локальному лечению, существенно ограничены, и прогноз жизни у данной категории пациентов остается неблагоприятным. В многоцентровом исследовании II фазы CABRAMET кабозантиниб изучался у 26 пациентов с МГМ. В исследование включали больных с гистологически подтвержденным ПКР и множественными МГМ≥5 мм или солитарными МГМ>8 мм, не получавших локальное лечение по крайней мере 1 очага в ГМ и перенесших свыше 3 линий предшествующей терапии. Первичной конечной точкой исследования была 6-месячная ВБП. При медиане наблюдения 39,8 мес 6-месячная ВБП составила 56,0%. У 61,5% пациентов достигнут частичный ответ со стороны МГМ, медиана длительности ответа не достигнута. У 38,5% больных зарегистрирован частичный ответ со стороны экстракраниальных метастазов. Медиана ВБП составила 8,1 мес, медиана ВБП в ГМ – 8,4 мес. Медиана ОВ достигла 15,8 мес. Полученные результаты подчеркивают потенциал кабозантиниба как эффективного варианта лечения для больных РП с МГМ. Для оптимизации стратегий лечения ПКР с МГМ необходимо проведение дальнейших исследований [29].

КАБОЗАНТИНИБ-ПРОМОМЕД

В условиях глобальных вызовов в фармацевтической отрасли и необходимости обеспечения лекарственной независимости страны производство отечественных препаратов становится стратегически важным направлением. Одним из достижений в отрасли стала локализация производства препарата КАБОЗАНТИНИБ-ПРОМОМЕД на заводе «Биохимик» группы компаний (ГК) «Промомед».

Биоэквивалентность препарата КАБОЗАНТИНИБ-ПРОМОМЕД подтверждена проведенным клиническим исследованием по протоколу «Открытое рандомизированное перекрестное сравнительное исследование фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Кабозантиниб, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг (ООО «Промомед РУС», Россия) и Кабометикс®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг («Ипсен Фарма», Франция) с участием здоровых добровольцев» [30].

Препарат КАБОЗАНТИНИБ-ПРОМОМЕД производится по полному циклу и включает в себя синтез субстанции собственной разработки и формирование лекарственной формы с соблюдением строгих стандартов. Контроль качества включает многоступенчатые испытания на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice) и Государственной фармакопеи РФ с применением современных уникальных аналитических методик. Это гарантирует высокое качество препарата, его безопасность и эффективность, сопоставимую с оригинальным лекарством.

Качество препаратов особенно важно для обеспечения комплаентности терапии онкологических пациентов, подверженных риску отмены применения лекарственных средств из-за их токсичности и непереносимости. Процесс синтеза активных фармацевтических субстанций и приготовления готовых лекарственных форм характеризуется риском образования или остаточного содержания различных нецелевых веществ, так называемых примесей, которые могут не только ухудшать эффективность препаратов, но и оказывать вредное воздействие на здоровье пациента. Данные примеси могут быть неотъемлемой частью процесса синтеза субстанции (что требует очень тщательного метода очистки конечного продукта) или образовываться при распаде некоторого количества субстанции в процессе приготовления лекарственной формы или хранения препарата. Поэтому полный цикл производства препаратов и тщательный контроль получаемых продуктов на всех этапах с использованием современных высокоточных методов анализа является важнейшим фактором обеспечения качества лекарственных средств.

В частности, высокоэффективная жидкостная хроматография в сочетании с тандемной масс-спектрометрией обеспечивает наибольшую чувствительность и селективность в отношении различных химических структур, что дает возможность детектировать даже следовые количества (на уровне нескольких миллионных долей) токсичных примесей в активных фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах. Использование данного метода анализа гарантирует их отсутствие в выпускаемой продукции. При этом использование данного метода требует наличия специфического оборудования и высокой компетенции химиков-аналитиков. Лаборатория хроматомасс-спектрометрических методов анализа ГК «Промомед» использует данный метод для контроля качества своей продукции.

При производстве субстанции лекарственного препарата кабозантиниб образуются родственные примеси, содержание которых строго регламентировано нормативной документацией. Описанные ранее аналитические методы позволяют специалистам ГК «Промомед» идентифицировать данные примеси в количестве частиц на миллион (parts per million – ppm) даже на уровне менее 10% от их предельно допустимого содержания для препарата КАБОЗАНТИНИБ-ПРОМОМЕД (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20, 40 и 60 мг производства АО «Биохимик»). Синтез собственных активных фармацевтических субстанций позволяет контролировать содержание примесей на всех этапах производства, а использование ГК «Промомед» высокотехнологичных современных методов анализа гарантирует качество выпускаемой продукции, в частности при анализе данных происходящего в режиме мониторинга множественных реакций (Multiple Reaction Monitoring – MRM) в тандемной масс-спектрометрии MRM-перехода (табл. 3, рис. 1, 2).

 

Рис. 1. Хроматограммы двух MRM-переходов и соответствующий им масс-спектр генотоксичной примеси А кабозантиниба.

Fig. 1. Chromatograms of two MRM transitions and the corresponding mass spectrum of genotoxic impurity A of cabozantinib.

 

Рис. 2. Хроматограммы двух MRM-переходов и соответствующий им масс-спектр генотоксичной примеси В кабозантиниба.

Fig. 2. Chromatograms of two MRM transitions and the corresponding mass spectrum of genotoxic impurity B of cabozantinib.

 

Таблица 3. Контроль родственных примесей для препарата КАБОЗАНТИНИБ-ПРОМОМЕД

Table 3. Control of related substances in Cabozantinib-Promomed

Наименование примеси	Структура примеси	Содержание примесей в препарате, ppm
		норма	найденное содержание
Примесь А		24,0	3,0
Примесь B		15,0	1,1

 

Заключение

Кабозантиниб – ТКИ II поколения, имеющий доказанную эффективность и приемлемый профиль безопасности у больных неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РП. Кабозантиниб в комбинации с ниволумабом и монорежиме имеет широкий спектр показаний у пациентов с ПКР. Ограничения доступа к кабозантинибу в РФ, обусловленные низкой доступностью оригинального препарата, уменьшают спектр лечебных опций и потенциально могут оказывать неблагоприятное влияние на прогноз больных ПКР. Разработка отечественного воспроизведенного препарата позволяет расширить возможности противоопухолевой терапии у этой категории пациентов.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны ГК «Промомед».

Disclosure of conflict of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the Promomed Group.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании ГК «Промомед». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the Promomed Group. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

 

¹ Инструкция по медицинскому применению препарата КАБОЗАНТИНИБ-ПРОМОМЕД. Режим доступа https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC. Ссылка активна на 05.06.2025.

About the authors

Maria I. Volkova

Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: mivolkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7754-6624
SPIN-code: 8942-0678

D. Sci. (Med.), Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Oncological Center No. 1

Russian Federation, Moscow; Moscow

Kirill A. Turupaev

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: mivolkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8887-5108
SPIN-code: 1409-3102

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Tatiana A. Nersesova

Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»

Email: mivolkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-7853-0349

Oncologist, Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Oncological Center No. 1

Russian Federation, Moscow

Kira Y. Zaslavskaya

National Research Ogarev Mordovian State University

Email: mivolkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-7348-9412
SPIN-code: 6482-9229

Assistant

Russian Federation, Saransk

References

Supplementary files