Evaluation of drug-drug interactions in patients receiving FOLFOX chemotherapy: A prospective study

Full Text

Введение

Современные подходы к лечению злокачественных новообразований базируются на использовании сложных схем лекарственной противоопухолевой терапии (ЛПТ), включающих цитотоксические, таргетные и иммунопрепараты. Средний возраст пациентов на момент диагностики онкологического заболевания и начала ЛПТ варьируется в зависимости от типа рака, региона и популяции: как правило, он составляет в среднем 60–65 лет [1, 2].

Перед началом ЛПТ обязательно учитывается функциональный статус пациента, наличие сопутствующей патологии, которая часто встречается у пациентов старше 60 лет и влияет на выбор тактики лечения и прогноз. Полиморбидность (наличие двух и более хронических заболеваний) наблюдается у 50–80% пациентов старшего возраста с онкологическими заболеваниями [3].

Согласно опубликованным данным артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца встречаются у 40–60% пациентов, сахарный диабет – у 10–30%, хроническая обструктивная болезнь легких или астма – у 15–20%, хроническая почечная недостаточность – у 20–40% пациентов [4].

Многокомпонентные схемы ЛПТ увеличивают риск межлекарственных взаимодействий (МЛВ) с препаратами сопутствующей терапии. Такие взаимодействия могут снижать эффективность как ЛПТ, так и терапии сопутствующей патологии, и приводить к нежелательным лекарственным явлениям (НЛЯ) [5].

МЛВ у онкологических пациентов представляют собой значимую проблему, обусловленную как особенностями фармакокинетики и фармакодинамики противоопухолевых препаратов, так и специфическими факторами самого пациента, включая полиморбидность и полипрагмазию – одновременный прием нескольких лекарственных препаратов. Например, ингибиторы цитохрома P450 или индукторы транспортных белков могут существенно изменять метаболизм химиотерапевтических препаратов, что требует тщательного мониторинга и коррекции доз [6].

Кроме того, недостаточная осведомленность о возможных МЛВ может привести к серьезным осложнениям, влияющим на прогноз пациента. Несмотря на это, систематические исследования, направленные на выявление и предотвращение подобных взаимодействий, остаются ограниченными.

Так, R. Riechelmann и соавт., проанализировав ряд работ, показали, что от 20 до 40% пациентов с онкологическими заболеваниями могут иметь как минимум одно потенциально клинически значимое лекарственное взаимодействие [7]. При этом наиболее уязвимой группой оказались пациенты, которые помимо химиотерапии получают сопутствующее лечение (включая противорвотные, анальгетики, стероиды и препараты для коррекции хронических заболеваний). Авторы подчеркивают важность систематического скрининга межлекарственных взаимодействий с помощью специализированных баз данных и программных инструментов.

В исследовании L. Clark и соавт. акцент сделан на недостаточной представленности в клинических исследованиях пациентов из групп с множественными факторами риска (возраст, полиморбидность, разные этнические группы) [8]. Хотя ключевой фокус работы – барьеры в обеспечении разнообразия в клинических исследованиях, авторы отмечают, что именно пациенты с полиморбидностью и сложными схемами лечения (т.е. со значительной полипрагмазией) редко попадают в клинические исследования. В результате недостаточно данных о безопасности и эффективности новых лекарственных комбинаций в реальной клинической практике у таких пациентов.

M. Mohamed и соавт. в 2023 г. представили результаты исследования пациентов в возрасте 70 лет и старше с распространенным раком, которые планировали начать новую схему лечения (n=718) [9]. Результаты исследования оценивали в течение 3 мес после начала лечения и включали: количество НЛЯ ≥2 и ≥3-й степени, незапланированные госпитализации, связанные с лечением, и досрочное прекращение лечения. Средний возраст пациентов составил 77 лет, 57% страдали раком легких или желудочно-кишечного тракта. Среднее количество лекарственных препаратов составило 5 (0–24), 28% пациентов получали 8 и более препаратов. У 67% пациентов выявлен риск МЛВ. Среднее количество НЛЯ ≥2-й степени у пациентов с полипрагмазией составило 9,8 vs 7,7 (p<0,01). Среднее количество НЛЯ ≥3-й степени составило 2,9 vs 2,2 (p=0,04). У пациентов с одним или несколькими МЛВ вероятность досрочного прекращения лечения оказалась на 59% выше [отношение шансов 1,59; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,03–2,46; p=0,03].

Согласно порядку оказания медицинской помощи по специальности «клиническая фармакология», помощь в профилактике нежелательных побочных реакций, связанных с межлекарственным взаимодействием, в сложных случаях должен оказать врач – клинический фармаколог [10, 11].

Наиболее распространенные ресурсы по оценке МЛВ со свободным доступом – Drug Interaction Checker (drugs.com®) [12] и Medscape Drug Interaction Checker (Medscape.com®) [13]. Однако опыт применения иностранных коллег свидетельствует о значительной гетерогенности результатов между этими ресурсами [14].

Следует подчеркнуть, что в отечественной литературе отсутствуют данные о частоте распространенности МЛВ у онкологических пациентов, что и послужило научной основой для инициации данного исследования.

Цель исследования – оценить частоту встречаемости и клиническую значимость МЛВ у пациентов, получающих ЛПТ, с использованием калькуляторов МЛВ Drugs® и Medscape®.

Материалы и методы

В рамках гранта РНФ №20-75-10158 «Фармакогенетические и фармакокинетические подходы к химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта на основе анализа состава тела» с 2021 по 2024 г. проходил проспективный набор пациентов, впервые получающих ЛПТ. Проведение исследования одобрено независимым локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО (протокол №9 от 07.07.2020). Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие.

Для целей исследования отобраны пациенты, получавшие химиотерапию по схеме FOLFOX. В исследование не включены пациенты, получавшие комбинацию с иммунотерапией (ниволумаб) или таргетной терапией (бевацизумаб, панитумумаб, цетуксимаб). У всех пациентов на момент начала 1-го курса химиотерапии собрана информация о наличии сопутствующей патологии и лекарственных препаратах, принимаемых на регулярной основе. Все пациенты ранее не получали ЛПТ. Терапия проводилась в соответствии с действующими клиническими рекомендациями по лечению злокачественных новообразований. В процессе ЛПТ осуществлялся тщательный мониторинг НЛЯ, фиксировалось соблюдение межкурсовых интервалов и редукции доз препаратов.

Осложнения лечения классифицировались по шкале NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 5.0 [15]. Под тяжелыми подразумевались осложнения 3–5-й степени. Под дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ) для оксалиплатина подразумевалась преждевременная отмена препарата в связи с развитием тяжелых НЛЯ.

Оценка МЛВ проводилась с использованием сервисов Drug Interaction Checker (drugs.com®) [12] и Medscape Drug Interaction Checker (Medscape.com®) [13].

Статистическая обработка результатов выполнена при помощи стандартного пакета прикладных программ Stat Soft Statistica 10.0 (StatSoft, США) и с использованием программы StatTech v. 4.7.0 (ООО «Статтех», Россия).

Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1; Q3]. Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей, 95% ДИ для процентных долей рассчитывали по методу Клоппера–Пирсона. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна–Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей рассчитывали отношение шансов (ОШ) с 95% ДИ. В случае нулевых значений числа наблюдений в ячейках таблицы сопряженности расчет ОШ выполняли с поправкой Холдейна–Энскомба. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности – с помощью критерия хи-квадрат Пирсона.

Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследование включены 282 пациента средним возрастом 65 лет (36–84), получавших химиотерапию по схеме FOLFOX, из них 151 (53%) мужчина и 131 (47%) женщина. Среди указанных пациентов 223 (79%) имели сопутствующую патологию, 214 (75%) на момент начала 1-го курса химиотерапии принимали сопутствующую терапию на регулярной основе. По локализации первичной опухоли 2 (0,7%) пациента получали лечение по раку поджелудочной железы, 3 (1%) – по раку пищевода, 50 (17,7%) – по раку прямой кишки, 112 (39,7%) – по раку ободочной кишки, 115 (40,9%) – по раку желудка; 69 (24,4%) пациентов получали адъювантную химиотерапию, 73 (25,8%) – неоадъювантную и 140 (49,8%) – 1-ю линию химиотерапии.

Характеристика пациентов в зависимости от принимаемой сопутствующей терапии представлена в табл. 1. Обращает на себя внимание факт, что в группе пациентов, которые принимают сопутствующую терапию на регулярной основе, статистически значимо выше медиана возраста: 69 vs 63; p<0,001. Кроме того, часть пациентов с установленным ранее диагнозом сопутствующей патологии не принимают никакую дополнительную терапию на момент начала ЛПТ.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов в зависимости от принимаемой сопутствующей терапии

Table 1. Characteristics of patients by concomitant therapy

Показатели	Сопутствующая терапия		p
	Не принимает	Принимает
Пол, абс. (%)
муж	37 (54,4)	114 (53,3)	0,869
жен	31 (45,6)	100 (46,7)
ECOG, абс. (%)
ECOG0	21 (30,9)	68 (31,8)	0,970
ECOG1	39 (57,4)	123 (57,5)
ECOG2	8 (11,8)	23 (10,7)
Сахарный диабет 2-го типа, абс. (%)	2 (2,9)	53 (24,8)	<0,001
Нарушение ритма сердца, абс. (%)	0 (0,0)	35 (16,4)	<0,001
Ишемическая болезнь сердца, абс. (%)	3 (4,4)	47 (22,0)	<0,001
Артериальная гипертензия, абс. (%)	16 (23,5)	162 (75,7)	<0,001
Возраст, Me, лет	63 [53, 75; 70, 00]	69 [62, 00; 73, 00]	<0,001

 

Что касается сопутствующей патологии, у 55 (19,5%) установлен диагноз сахарного диабета 2-го типа, у 35 (12,4%) – нарушение ритма сердца, у 50 (17,7%) – ишемическая болезнь сердца, у 178 (63,1%) – артериальная гипертензия.

Среди 214 пациентов, принимающих сопутствующую терапию, медиана количества лекарственных препаратов составила 3 [1; 14]. Распределение сопутствующей терапии по классам лекарственных препаратов представлено на рис. 1.

 

Рис. 1. Распределение сопутствующей терапии по классам лекарственных препаратов.

Fig. 1. Distribution of concomitant therapy by drug classes.

 

Результаты оценки МЛВ с помощью калькуляторов Drugs® и Medscape® представлены в табл. 2.

Следует отметить, что часть препаратов, которые принимали пациенты, отсутствовала в базе данных калькуляторов МЛВ. К таким препаратам относятся мебеверин, гопантеновая кислота, гликлазид, глибенкламид, Детралекс, Валидол, дротаверин, Рутиноскорбин, домперидон, бетагестин, нимесулид, Цитофлавин, омберацетам, лерканидипин, бетаксолол, вилдаглиптин, ребамипид, фабомотизол, триметазидин, Афалаза, мельдоний, лаппаконитин, аминофенилмасляная кислота.

 

Таблица 2. Оценка межлекарственных взаимодействий с помощью калькуляторов Drugs® и Medscape®

Table 2. Evaluation of drug-drug interactions with Drugs® and Medscape® calculators

Показатели	Drugs®, абс. (%)	Medscape®, абс. (%)	Совпадение результатов, абс. (%)
Информация по всем препаратам	176 (82,2)	174 (81,3)	196 (91,6)
Наличие МЛВ	193 (90,2)	174 (81,3)	181 (84,6)
Серьезное МЛВ	36 (16,8)	66 (30,8)	160 (74,7)
Умеренное МЛВ	191 (89,3)	121 (56,5)	140 (65,4)
Слабое МЛВ	33 (15,4)	131 (61,2)	114 (53,2)
МЛВ между ЛПТ и сопутствующей терапией	190 (88,8)	179 (79,4)	180 (84,1)
МЛВ между препаратами сопутствующей терапии	91 (42,5)	68 (31,8)	179 (83,6)
Риск удлинения QT	19 (8,9)	33 (15,4)	186 (86,9)
МЛВ через цитохром CYP3A4	81 (37,9)	135 (63,1)	154 (71,9)
МЛВ через цитохром CYP2C19	5 (2,3)	5 (2,3)	212 (88)
МЛВ через Р-гликопротеин	52 (24,3)	31 (14,5)	161 (75)

 

При анализе токсичности ЛПТ установлено, что тяжелая токсичность развилась у 38 пациентов, получающих сопутствующую терапию, vs 5 пациентов без сопутствующей терапии. Шансы развития тяжелой токсичности у пациентов, получающих сопутствующую терапию, были выше в 2,720 раза (95% ДИ 1,025–7,218; p=0,038). Результаты представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Анализ токсичности химиотерапии по схеме FOLFOX в зависимости от приема сопутствующей терапии

Table 3. Analysis of the toxicity of chemotherapy with the FOLFOX regimen depending on the use of concomitant therapy

Показатели	Сопутствующая терапия		p
	Не принимает	Принимает
Удлинение межкурсового интервала, абс. (%)	21 (30,9)	72 (33,6)	0,673
Редукция доз, абс. (%)	15 (22,1)	73 (34,1)	0,062
Тяжелая токсичность после 1-го курса, абс. (%)	5 (7,4)	38 (17,8)	0,038
Тяжелая нейтропения после 1-го курса, абс. (%)	1 (1,5)	11 (5,1)	0,305
Тяжелая токсичность, абс. (%)	25 (36,8)	98 (45,8)	0,191
Тяжелая нейтропения, абс. (%)	11 (16,2)	48 (22,4)	0,269
Гепатотоксичность, абс. (%)
1-я степень	38 (55,9)	91 (42,5)	0,028
2-я степень	7 (10,3)	10 (4,7)
3-я степень	2 (2,9)	5 (2,3)
Эметогенная токсичность, абс. (%)
1-я степень	21 (30,9)	66 (30,8)	0,498
2-я степень	9 (13,2)	45 (21,0)
3-я степень	2 (2,9)	7 (3,3)
Мукозиты, абс. (%)
1-я степень	10 (14,7)	55 (25,7)	0,111
2-я степень	3 (4,4)	15 (7,0)
3-я степень	1 (1,5)	8 (3,7)
Развитие ДЛТ для оксалиплатина, абс. (%)	11 (16,2)	59 (27,6)	0,058

 

У пациентов с сильной степенью МЛВ статистически значимо чаще развивались мукозиты после 1-го курса ЛПТ: по Drugs® – 14 (38,9%) vs 36 (20,2%); р=0,041; по Medscape® – 22 (33,3%) vs 28 (18,9%); р=0,036. Аналогичные результаты получены в подгруппе пациентов с риском удлинения интервала QT по Drugs® – 10 (52,6%) vs 40 (20,5%); р<0,001. Статистическая значимость этих результатов транслировалось в разницу в частоте развития мукозитов за все курсы лечения – 11 (57,9%) vs 67 (34,4%); p=0,019.

В группе пациентов с МЛВ через Р-гликопротеин по Drugs® статистически значимо чаще развивалась гепатотоксичность – 35 (67,3%) vs 71 (43,8%); р=0,027.

У пациентов, получающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статистически значимо чаще развивалась эметогенная токсичность – 39 (66,1%) vs 111 (49,8%), p=0,048. Схожие результаты получены для сартанов – 20 (43,5%) vs 130 (55,1%); р=0,022.

Шансы снижения дозоинтенсивности в группе пациентов, принимающих сартаны, выше в 2,631 раза (95% ДИ 1,381–5,013; p=0,003), антиагреганты выше в 2,526 раза (95% ДИ 1,039–6,138; р=0,049, антикоагулянты выше в 2,119 раза (95% ДИ 1,111–4,040; р=0,021), блокаторы кальциевых каналов (БКК) выше в 2,083 раза (95% ДИ 1,080–4,017; р=0,026).

В описании МЛВ по Drugs® указано о повышении частоты миелосупрессии у пациентов, получающих тиазидные диуретики. Однако результаты показывают обратную зависимость – шансы развития тяжелой нейтропении у пациентов, принимающих тиазидные диуретики, были ниже в 3,444 раза (ОШ 0,290, 95% ДИ 0,085–0,995; р=0,043).

Также было указано о повышении частоты полинейропатии у пациентов, принимающих статины. В нашем исследовании шансы развития ДЛТ у пациентов, принимающих статины, выше в 1,667 раза, однако различия шансов не были статистически значимыми (95% ДИ 0,850–3,266; р=0,134).

В свою очередь, у пациентов, принимающих БКК, статистически значимо чаще развивалась ДЛТ – 18 (40,9%) vs 52 (21,8%). Шансы ДЛТ у пациентов, принимающих БКК, оказались выше в 2,476 раза (95% ДИ 1,261–4,864; p=0,007).

Обсуждение

При планировании ЛПТ сопутствующая патология, наряду с возрастом и функциональным статусом пациента, играет немаловажную роль. Декомпенсация сопутствующей патологии может быть противопоказанием к началу ЛПТ – в случаях, когда она определяет прогноз пациента. Учитывая, что большая часть пациентов в возрасте старше 60 лет могут иметь отягощенную сопутствующую патологию, врачу-химиотерапевту необходимо оценить риск МЛВ перед началом ЛПТ.

Согласно нашим данным 223 (79%) пациентов имели сопутствующую патологию, 214 (75%) на момент начала 1-го курса химиотерапии принимали сопутствующую терапию на регулярной основе.

Следует подчеркнуть, что почти в 20% случаев отсутствует полная информация о принимаемых пациентом препаратах в калькуляторах МЛВ, что создает дополнительные риски МЛВ, которые нельзя оценить исходно.

Полученные нами результаты свидетельствуют о крайне большом проценте дискордантности между результатами оценки МЛВ, причем процент расхождения может достигать 46,8%. Особенно настораживает тот факт, что в 25,2% случаев расходится информация о сильных МЛВ. Все это затрудняет выбор в пользу одного из сервисов и требует дополнительной проверки МЛВ сразу в нескольких источниках. Учитывая описанную дискордантность, врачу-онкологу может быть затруднительно оценить истинную степень МЛВ и потребность в коррекции терапии.

При этом следует отметить, что сервис Drugs® предоставляет крайне избыточную информацию, вынося в умеренные МЛВ даже препараты, которые выпускаются в фиксированной комбинации. Потенциация терапевтического эффекта нескольких классов препаратов, которая часто используется для лечения артериальной гипертензии, отмечается как умеренное МЛВ, что может ввести врача-онколога в заблуждение.

Препарат дексаметазон, который однократно используется в качестве антиэметогенного средства до начала ЛПТ, указывается в МЛВ с большинством препаратов либо за счет индукции системы цитохрома CYP3A4, либо за счет снижения эффекта антигипертензивных препаратов. Однако истинное значение данных рекомендаций может быть преувеличено с учетом однократного применения дексаметазона в дозе 8 мг, которая наиболее часто используется при проведении ЛПТ по схеме FOLFOX.

Обращает на себя внимание также и неточность рекомендаций сервиса Drugs®. Так, для препарата амлодипин в аннотации указано, что «некоторые блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазем и верапамил, могут повышать уровень и действие кортикостероидов в плазме крови, подавляя их клиренс через метаболизм CYP450 3A4», т.е. сервис предоставляет универсальные рекомендации для класса БКК, хотя ни верапамил, ни дилтиазем не указаны в качестве принимаемой сопутствующей терапии. Аналогично указано и для МЛВ «бисопролол – дексаметазон», хотя пациент не принимает БКК.

Схожим образом для МЛВ «индапамид – бисопролол» указано, что «риск удлинения интервала QT и аритмий (например, torsades de pointes), вызванных соталолом, может повышаться при приеме калийсберегающих диуретиков», в то время как пациент не принимает антиаритмики.

D. Ungureanu и соавт. при анализе одновременного применения психотропных препаратов и препаратов для лечения рака предстательной железы столкнулись со схожими проблемами [14]. В этом исследовании проанализированы 4320 комбинаций лекарственных средств и выявлено 814 МЛВ, из которых 405 (49,63%) – фармакокинетические, а 411 (50,37%) – фармакодинамические взаимодействия. Наиболее распространенные фармакокинетические взаимодействия основаны на индукции CYP3A4 (n=275, 67,90%), в то время как самые распространенные фармакодинамические взаимодействия основаны на риске удлинения интервала QT (n=391, 95,13%). Предлагаемые меры по управлению выявленными МЛВ включали корректировку дозы, замену лекарственных средств, мониторинг показателей пациента. Также отмечено отсутствие некоторых психотропных препаратов в этих базах данных. Наибольшее количество отсутствующих препаратов было на Drugs®.

Перечисленные недостатки затрудняют проведение качественной оценки МЛВ для врача-онколога в связи с перегруженностью отчета клинически не значимой информацией, что требует разработки сервисов МЛВ, адаптированных для онкологической практики.

Заключение

МЛВ при проведении ЛПТ – серьезная проблема в практике врача-онколога. Согласно нашим данным, частота МЛВ у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта, получающих ЛПТ по схеме FOLFOX, может достигать 90,2%, при этом каждое третье МЛВ классифицируется как серьезное. Современные сервисы Drugs® и Medscape® для оценки МЛВ покрывают лишь 80% препаратов сопутствующей терапии и не адаптированы для применения в онкологической практике, что требует разработки более универсальных подходов.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Грант РНФ №20-75-10158 «Фармакогенетические и фармакокинетические подходы к химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта на основе анализа состава тела».

Funding source. Russian Science Foundation, grant No. 20-75-10158, “Pharmacogenetic and Pharmacokinetic Approaches to Chemotherapy of Gastrointestinal Tumors Based on Body Composition Analysis.”

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (ФГБОУ ДПО РМАНПО, протокол №9 от 07.07.2020). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee (Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Minutes No. 9, 07.07.2020). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Denis S. Fedorinov

Petrovsky National Research Center of Surgery; Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka"; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: deni_fe@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5516-7367
SPIN-code: 1079-8460

Oncologist

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Marina A. Lyadova

Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»; Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: deni_fe@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9558-5579
SPIN-code: 8220-2854

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Novokuznetsk

Vladimir K. Lyadov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»; Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: deni_fe@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7281-3591
SPIN-code: 5385-7889

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow; Novokuznetsk

Dmitry A. Sychev

Petrovsky National Research Center of Surgery; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: deni_fe@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680
SPIN-code: 4525-7556

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files