Accuracy of endoscopic ultrasound in preoperative T and N staging of gastric cancer: results of single-center retrospective analysis

Full Text

Введение

В соответствии с международными рекомендациями комбинация гастроскопии и эндоскопического ультразвукового исследования (эндоУЗИ) – неотъемлемая часть стандартного протокола обследования пациентов с ранними и местно-распространенными формами рака желудка (РЖ) [1–4]. Оптимальная тактика лечения напрямую зависит от стадии TNM, что определяет важность точного предоперационного стадирования.

У пациентов с локализованным, резектабельным РЖ оптимальный подход к лечению зависит от глубины инвазии опухоли (стадия T) и наличия метастатически пораженных лимфатических узлов (стадия N) – это может быть эндоскопическая резекция слизистой с диссекцией в подслизистом слое, хирургическое лечение на 1-м этапе в объеме резекции желудка или гастрэктомии или комбинированное лечение с периоперационной химиотерапией [5]. Учитывая, что периоперационная химиотерапия показана пациентам с опухолями >cT2 или наличием пораженных лимфоузлов (cN+) [2–5], основная цель предоперационного стадирования заключается в правильном определении этих стадий для предотвращения гипердиагностики и избыточного лечения пациентов с ранними стадиями заболевания.

Результаты метаанализа [6], оценивающего точность эндоУЗИ при стадировании раннего РЖ, включающего 17 исследований с участием более 4500 пациентов, показали, что один из существенных факторов, влияющих на точность диагностики, – присутствие язвенного компонента в опухоли. В таких случаях частота неверной интерпретации значительно варьирует, находясь в пределах от 12 до 73,1%, в среднем 27,7%, что существенно выше, чем при опухолях без язвенных изменений (21,4%; p<0,0001). Основной причиной ошибочной диагностики при таких опухолях считаются воспалительные и фиброзные изменения в стенке желудка, которые затрудняют точную дифференциацию слоев.

Показано, что дифференцировка опухоли может существенно влиять на точность стадирования. Частота неправильного стадирования при высокодифференцированных опухолях составляла 22%, варьируясь от 3 до 36%, тогда как при низкодифференцированных опухолях – 26,9% (от 5 до 46,8%; p=0,003) [6]. Аденокарцинома с перстневидноклеточным компонентом тоже была ассоциирована с занижением стадии по результатам эндоУЗИ. Причина может быть в том, что такие опухоли часто склонны к микроинвазии более глубоких слоев стенки, которую невозможно обнаружить с помощью эндоУЗИ [7, 8]. Локализация опухоли также существенно влияет на точность диагностики. В частности, оценка опухолей кардиальной и субкардиальной областей желудка может быть особенно сложной.

Что касается общей точности эндоУЗИ при T-стадировании, проведено 2 метаанализа, один из которых включал 22 исследования (в основном из азиатских стран) [9]. Точность оценки глубины инвазии опухоли варьировала от 65% для опухолей T2 до 85% для опухолей T3. Следует отметить, что метаанализ включал исследования, когда использовалась 6-я версия классификации TNM. Точность эндоУЗИ в определении метастатических лимфатических узлов составляла 64%, чувствительность и специфичность – 74 и 80% соответственно. Другой метаанализ, проведенный в 2015 г., включавший 50 исследований и более 4000 пациентов, также показал высокую чувствительность и специфичность при определении глубины инвазии опухоли и метастатических регионарных лимфатических узлов [10]. Тем не менее авторы заключают, что диагностическая ценность эндоУЗИ не оптимальна для подтверждения или исключения конкретной стадии T, особенно при дифференциации опухолей cT1a от cT1b.

Цель исследования – оценить точность эндоУЗИ в предоперационном определении стадии T и N при РЖ.

Материалы и методы

Для выявления факторов, влияющих на точность оценки глубины инвазии опухоли по данным эндоУЗИ (uT-стадия), мы проанализировали 174 случая больных РЖ, получивших хирургическое лечение без предшествующей химиотерапии в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» в период с 2018 по 2021 г. До операции все пациенты проходили комплексное стадирование, включающее гастроскопию с эндоУЗИ, компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза с внутривенным контрастированием, а также лапароскопию с цитологическим исследованием смывов с брюшины. ЭндоУЗИ проводилось квалифицированным эндоскопистом с использованием радиального эхоэндоскопа (Olympus Evis Exera II CV-180, Olympus Optical Corporation, Токио, Япония) в сочетании с ультразвуковым оборудованием.

Все пациенты стадированы согласно 7-му изданию системы стадирования AJCC TNM. Пациенты с местно-распространенным раком, которые соответствовали критериям для периоперационной химиотерапии согласно современным рекомендациям, прооперированы на I этапе по причине осложненного опухолевого процесса или противопоказаний к таксан-содержащей химиотерапии (режим FLOT).

После хирургического вмешательства патоморфологическая стадия T (pT) и стадия N (pN) определялись на основании гистологического анализа операционного материала, при этом глубину инвазии и состояние лимфатических узлов сравнивали с предоперационной стадией (uT-стадия и uN-стадия).

Статистический анализ. Для статистического анализа результаты категориальных переменных представлены в виде чисел и процентов, а непрерывные переменные – как среднее значение ± стандартное отклонение (SD). Возможное влияние категориальных факторов оценивали с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Впоследствии построены логистические регрессионные модели для оценки потенциальных зависимостей, связанных с точностью эндоУЗИ. Статистический анализ выполняли с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics (версия 22.0, IBM Corp, Нью-Йорк, США). Уровень значимости р≤0,05 использовали для всех моделей (двусторонний).

Результаты

Демографические и клинико-патологические характеристики 174 пациентов представлены в табл. 1. Эндоскопическая резекция слизистой оболочки выполнена 14 (8%) больных с диссекцией в подслизистом слое, остальные пациенты (n=160, 92%) подверглись различным видам радикальных резекций. У подавляющего большинства пациентов (n=147, 84,5%) при предоперационной оценке не было признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (cN0).

 

Таблица 1. Клинико-морфологические характеристики пациентов

Table 1. Clinical and pathological characteristics of patients

Характеристика	Значение
Число пациентов, абс. (%)	174 (100%)
Возраст, лет
среднее значение	60,75±13,1
медиана	64
Пол, абс. (%)
муж	108 (62,1)
жен	66 (37,9)
Локализация опухоли, абс. (%)
кардия + субкардия	18 (10,3)
другая	156 (89,7)
Предоперационная Т-стадия
uТ1а	16 (9,2)
uT1b	22 (12,6)
uT2	70 (40,3)
uT3	47 (27)
uT4a	18 (10,9)
Предоперационная N-стадия, абс. (%)
uN+	27 (15,5)
uN0	147 (84,5)
Тип по Bormann, абс. (%)
I тип	14 (8)
II тип	31 (17,8)
III тип	86 (49,5)
IV тип	39 (22,4)
нет данных	4 (2,3)
Перстневидноклеточный рак, абс. (%)
да	62 (35,6)
нет	112 (64,4)
Тип по Lauren, абс. (%)
кишечный	85 (48,9)
диффузный	56 (32,2)
смешанный	18 (10,3)
неопределенный (рак in situ)	15 (8,6)
Объем операции, абс. (%)
гастрэктомия	79 (45,4)
дистальная субтотальная резекция желудка	60 (34,5)
проксимальная субтотальная резекция желудка	13 (7,5)
эндоскопическая резекция слизистой с диссекцией в подслизистом слое	14 (8)
другое	8 (4,6)

 

Диагностическая эффективность эндоУЗИ при T-стадировании показана в табл. 2. Чувствительность эндоУЗИ при определении глубины инвазии оказалась низкой и варьировалась от 24 (для опухолей T4) до 63,9% (для опухолей T2), в то время как специфичность – от 65,9 (для опухолей T2) до 92,4% (для опухолей T4) (рис. 1). Точность эндоУЗИ составила 70,52, 65,32, 72,99 и 81,03% для опухолей T1, T2, T3 и T4 соответственно.

 

Рис. 1. Анализ частоты правильного определения стадии Т.

Fig. 1. The analysis of the frequency of the correct identifying of the T stage.

 

Таблица 2. Диагностическая эффективность эндоУЗИ при T-стадировании

Table 2. Diagnostic performance of EUS in T-staging

Показатель	Т1	Т2	Т3	Т4
Чувствительность, %	37,50	63,89	50,00	24,14
Специфичность, %	86,32	65,69	80,30	92,41
Отношение правдоподобия положительного результата теста	2,74	1,86	2,54	3,18
Отношение правдоподобия отрицательного результата теста	0,72	0,55	0,62	0,82
Предсказательная ценность положительного результата, %	56,76	32,86	44,68	38,89
Предсказательная ценность отрицательного результата, %	74,26	87,38	83,46	85,90
Диагностическая эффективность теста (точность), %	70,52	65,32	72,99	81,03

 

На рис. 1 показана частота правильного и неправильного стадирования для каждой T-стадии. T-стадия определена правильно (т.е. соответствовала pT-стадии) в 66,7% случаев с опухолями T1a, в 50% с T1b, в 32,9% с T2, в 44,7% с T3 и в 33,3% с T4a.

Для случаев раннего РЖ (T1a и T1b) выявлена довольно низкая частота недооценки глубины инвазии опухоли. Случаев недооценки инвазии опухоли не было: это хороший результат, поскольку позволяет избежать выполнения нерадикальной эндоскопической операции. Опухоли, первоначально классифицированные как T4a, в большинстве случаев имели меньшую истинную глубину инвазии, а частота заниженного стадирования опухоли была крайне низкой (5,6%). Это обеспечивает высокий уровень уверенности в исключении нерезектабельных опухолей до операции. Наибольшая частота неточностей в стадировании наблюдалась при опухолях T2 – только в 32,9% случаев глубина инвазии опухоли была определена правильно. Недооценка глубины инвазии произошла в 30% случаев, переоценка – в 37,1% случаев.

Распределение pT-стадии в зависимости от первоначального стадирования (uT) показано на рис. 2. Среди опухолей, классифицированных как uT1a, помимо правильного стадирования (pT1a), в 5 случаях диагностирована стадия pTis. Среди опухолей, первоначально классифицированных как uT1b, были случаи инвазии опухоли до pT4a. Как мы упоминали ранее, наиболее сложный аспект – классификация опухолей T2. Среди пациентов, первоначально классифицированных в этой категории, были пациенты с более ранними процессами (до pTis) и опухолями, которые прорастали серозную оболочку (pT4a). У пациентов с первоначальной стадией uT3 результаты предоперационной диагностики в основном соответствовали pT-стадии, но были и пациенты с более ранним и более обширным опухолевым процессом. В случаях предоперационного стадирования uT4a опухоли часто имели меньшую глубину инвазии.

 

Рис. 2. Распределение патоморфологической стадии рТ в зависимости от исходного стадирования (uT).

Fig. 2. Distribution of the pT pathology stage depending on the initial staging (uT).

 

Анализ факторов, потенциально влияющих на правильность стадирования с помощью эндоУЗИ, показан на рис. 3–7. Исследование показало, что значительно более высокая частота неправильного стадирования эндоУЗИ наблюдалась у пациентов с диффузным типом опухоли по классификации Lauren (рис. 3), особенно у пациентов с перстневидноклеточным раком (рис. 4); p=0,025. Учитывая ранее представленные данные литературы [11–13], мы проанализировали влияние степени дифференцировки опухоли (рис. 5) и ее типа по классификации Bormann на точность эндосонографического стадирования (рис. 6). В нашем исследовании мы не выявили существенного влияния этих факторов на точность стадирования.

 

Рис. 3. Корректность определения стадии T по эндоУЗИ у больных с различными типами опухоли по классификации Lauren.

Fig. 3. Accuracy of determining the T stage by EUS in patients with different tumor types according to the Lauren classification.

 

Рис. 4. Корректность определения стадии T по эндоУЗИ у больных с перстневидноклеточным раком.

Fig. 4. Accuracy of determining the T stage by EUS in patients with signet ring cell carcinoma.

 

Рис. 5. Корректность определения стадии T по эндоУЗИ в зависимости от степени дифференцировки опухоли.

Fig. 5. Accuracy of determining the T stage by EUS depending on the tumor differentiation grade.

 

Рис. 6. Корректность определения стадии T по эндоУзи в зависимости от типа опухоли по классификации Bormann.

Fig. 6. Accuracy of determining the T stage by EUS depending on the type of tumor according to the Bormann classification.

 

Рис. 7. Корректность определения стадии T по эндоУЗИ в зависимости от локализации опухоли.

Fig. 7. Accuracy of determining the T stage by EUS depending on the tumor location.

 

Аналогично мы не обнаружили различий в точности стадирования в зависимости от локализации опухоли (рис. 7). Мы разделили опухоли на 2 группы – опухоли кардиального + субкардиального отдела и опухоли других отделов желудка.

Мы также проанализировали точность эндоУЗИ при определении N-стадии. По нашим данным, эндоУЗИ имеет довольно низкую чувствительность (23,5%), но высокую специфичность (89,6%) и точность (63,79%); табл. 3. Рис. 8 показывает распределение патоморфологической стадии (pN) в зависимости от первоначального стадирования (uN). Как мы видим, у пациентов, которым поставлена стадия uN0, в итоге могут быть обнаружены метастатически пораженные лимфатические узлы.

 

Рис. 8. Анализ точности стадирования стадии N по данным эндоУЗИ.

Fig. 8. Analysis of the staging accuracy of N stage according to EUS.

 

Таблица 3. Диагностическая эффективность эндоУЗИ при N-стадировании Table 3. Diagnostic effectiveness of EUS in N-staging

Параметр	Результат
Чувствительность	23,53%
Специфичность	89,62%
Отношение правдоподобия положительного результата теста	2,27
Отношение правдоподобия отрицательного результата теста	0.85
Предсказательная ценность положительного результата	59,26%
Предсказательная ценность отрицательного результата	64,63%
Диагностическая эффективность теста (точность)	63,79%

 

Обсуждение

Стадия TNM – существенный фактор, влияющий на выбор тактики лечения, поэтому крайне важно точно оценивать местную распространенность опухоли у больных РЖ. Для оценки распространенности опухоли эндоУЗИ – наиболее эффективный метод благодаря способности точно дифференцировать все 5 слоев стенки желудка. Использование эндоУЗИ в качестве метода стадирования важно не только с клинической, но и с научной точки зрения, поскольку без правильного и унифицированного определения стадии cTNM невозможно проводить рандомизированные исследования среди пациентов с РЖ.

Чувствительность и специфичность эндоУЗИ в нашем исследовании сопоставимы с данными литературы. Например, K. Lee и соавт. [14] показали, что чувствительность и специфичность значительно варьировали в зависимости от глубины инвазии (чувствительность – 90,4% для T1, 35,4% для T2, 48,7% для T3, 3,1% для T4a; специфичность – 76,4% для T1, 87,2% для T2, 88,6% для T3, 99,6% для T4a).

Как мы упоминали ранее, периоперационная химиотерапия показана при опухолях, распространяющихся на мышечный слой или за его пределы (>cT2) и/или при наличии метастатически пораженных лимфатических узлов (cN+) [2, 3, 5, 15]. Поэтому крайне важно различать опухоли T1 от опухолей T2–T4, а также N+ и N0. Как видно из результатов, для любой стадии cT эндоУЗИ чаще переоценивало стадию, чем недооценивало истинную глубину инвазии опухоли. Число случаев, в которых эндоУЗИ определяло более распространенную стадию, больше, чем со стадией cT<pT. Наибольшие трудности возникали при определении стадии T2, где правильная стадия определена только в 32,9% случаев при первичном стадировании. Число случаев с cT2>pT2 (37,1%) больше, чем cT2<pT2 (30%). Это наблюдается на любой стадии cT и поднимает вопрос о том, насколько уместно и безопасно назначать химиотерапию пациентам со стадией cT2, поскольку при таких широких показаниях к периоперационной химиотерапии число пациентов, получающих избыточное лечение, будет больше, чем получающих недостаточное лечение.

Гистологические факторы опухоли тесно связаны с точностью стадирования по эндоУЗИ. Мы обнаружили, что наличие недифференцированной опухоли и перстневидноклеточного компонента ассоциировано с неправильным стадированием по эндоУЗИ. Это может быть связано с тем, что опухоли, дифференцирующиеся в перстневидноклеточную аденокарциному, часто склонны к микроскопической инвазии, которая не определяется эндоУЗИ [16, 17]. Это свидетельствует о том, что опухоли с такими характеристиками могут иметь большую истинную распространенность, чем та, которая выявлена при предоперационном стадировании по эндоУЗИ.

Согласно некоторым исследованиям [18, 19] при опухолях, расположенных в верхней части желудка, использование эндоУЗИ ограничено. Кроме того, из-за угла расположения эндоскопа может быть сложно наполнить желудок водой и расположить датчик эндоУЗИ рядом с опухолью. Однако в нашем исследовании мы не обнаружили различий в точности стадирования по эндоУЗИ в зависимости от локализации опухоли.

Наши данные показали, что диагностическая ценность эндоУЗИ в определении метастатического поражения лимфоузлов слишком низкая. В 52 (35,4%) случаев, первоначально классифицированных как N0, в итоге обнаружены метастазы в лимфатические узлы, вплоть до стадии pN3b, что означает поражение более 16 лимфатических узлов. В целом эти результаты вполне предсказуемы, поскольку, согласно некоторым исследованиям, эндоУЗИ уступает КТ по точности определения метастазов в лимфатические узлы [20]. Более того, эндо-УЗИ обычно ограничивается исследованием парагастральных лимфатических узлов. Однако, согласно систематическому обзору S. Kelly и соавт. [21], некоторые авторы, сравнивавшие эндоУЗИ непосредственно с КТ, показали, что эндоУЗИ осуществляет N-стадирование более точно. Тонкоигольная аспирационная биопсия лимфатических узлов не проводится в рутинной клинической практике, однако она могла бы повысить точность N-стадирования [22].

Заключение

Несмотря на невозможность обеспечить безошибочное T-стадирование, эндоУЗИ считается важной и обязательной частью предоперационного обследования больных РЖ. Точность эндоУЗИ при определении стадии T находится в диапазоне 65,3–81%. Для любой T-стадии эндоУЗИ чаще переоценивало стадию, чем недооценивало истинную распространенность опухолевой инвазии. На точность диагностики влияют различные факторы, включая гистологические особенности опухоли, такие как диффузный тип опухоли по классификации Lauren и перстневидноклеточный рак.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. В.Е. Бугаёв – сбор данных, анализ данных, статистическая обработка данных, написание текста рукописи, обзор литературы; С.Н. Неред – сбор данных, концепция исследования, разработка дизайна исследования, научное редактирование; И.С. Стилиди – концепция исследования, научное редактирование. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. V.E. Bugaev – data collection, data analysis, statistical data processing, writing the text of the manuscript, literature review; S.N. Nered – data collection, study concept, study design, scientific editing; I.S. Stilidi – study concept, scientific editing. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Vladislav E. Bugaev

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: vladbugaev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2410-7801
SPIN-code: 7913-4919

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Sergey N. Nered

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: vladbugaev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5403-2396
SPIN-code: 4588-3230

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Ivan S. Stilidi

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: vladbugaev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5229-8203
SPIN-code: 9622-7106

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files