Rare insertions in exon 12 of the NPM1 gene in patients with acute myeloid leukemias. Case reports

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Published data suggest that rare (non-ABD-type) insertions in the NPM1 gene, regardless of other mutations and clinical factors, are associated with an unfavorable prognosis. Currently, more than 60 different insertions in exon 12 of the nucleophosmin gene have been identified in acute myeloid leukemia (AML). The article summarizes current information on the types of these mutations and presents two clinical cases of AML with new rare insertions in the NPM1 gene. In an additional molecular genetic study of recurrent mutations in the DNMT3A, NPM1, FLT3, IDH1, and IDH2 genes, in the first clinical case, a patient with AML had IDH1 р.R132C and a new, previously unreported mutation NPM1 р.W288Cfs*12, which corresponds to NM_002520.7(NPM1):c.863_864insTGCT(p.Trp288fs) in the HGVS nomenclature. The patient died from infectious and toxic complications in the second line of the remission induction therapy according to the "7+3" protocol. This clinical case demonstrates the failure of standard treatment, namely the failure to achieve complete remission after the first line of remission induction therapy, which is a significant factor in the poor long-term prognosis of AML and indicates the need to consider allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. In the second clinical case, a patient with AML had FLT3-ITD c.612ins102b.p. and a new previously unreported mutation NPM1 p. W290Kfs*10, NM_002520.7(NPM1):c.868_869insAAGC(p.Trp290fs) according to the nomenclature of the Human Genome Variation Society (HGVS). This case is an illustrative example of the rapid achievement of long-term MRD-negative remission using a combination of targeted drugs, and also shows how understanding the molecular and genetic basis of the disease pathogenesis leads to the development of new drugs for targeted therapy of AML, increasing the effectiveness and capabilities of treatment of complex subgroups of patients, as well as allowing to obtain previously unattainable treatment outcomes.

Full Text

Введение

Важными маркерами острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) являются мутации гена NPM1, расположенного на 5q35 хромосоме и кодирующего многофункциональный нуклео-цитоплазматический челночный белок нуклеофосмин (NPM) [1], который непрерывно перемещается между ядром и цитоплазмой (с преимущественной локализацией в ядрышке), функционирует в качестве шаперона и участвует в таких клеточных процессах, как формирование центросом, биогенез рибосом и поддержание стабильности генома, в том числе за счет участия в репарации ДНК [2].

Мутации в гене NPM1 представлены в основном разнообразными вставками и встречаются у 50–60% взрослых больных ОМЛ с нормальным кариотипом. Они приводят к появлению вариантов NPM, аномально локализующегося в цитоплазме лейкозных клеток [2], что вызвано совместным действием двух изменений на С-конце мутантного белка: удалением мотива сигнала ядрышковой локализации (NoLS) в результате замены триптофана в положениях 288 и 290 (или только 290) на другие аминокислоты и созданием дополнительного мотива сигнала экспорта из ядра (NES) [3]. Считается, что случаи ОМЛ с мутациями NPM1 характеризуются отчетливым изменением профиля экспрессии за счет появления конденсатов хроматина, обладающих потенциалом регуляции генов [2].

Обобщение литературных данных показало, что в настоящее время при ОМЛ идентифицировано более 60 различных вставок, локализованных в экзоне 12-го гена NPM1 (табл. 1). Единая номенклатура данных мутаций отсутствует [4], поскольку названия инсерциям различные авторы давали чаще всего в соответствии с английским алфавитом в порядке обнаружения [5–13]. Более 95% из них представляют собой вставки четырех пар нуклеотидов между нуклеотидами 863 и 864 типа A, B и D [2].

 

Таблица 1. Описанные в литературе мутации в 12-м экзоне гена NPM1

Table 1. Reported mutations in the exon 12 of the NPM1 gene

Тип, ссылка

Описание

Тип, ссылка

Описание

A [14]

c.863_864dupTCTG

YA [14]

c.861_863delinsTTGTCTG

B [14]

c.863_864insCATG

YB [14]

c.868_873delinsCGTCTTGGCC

C [14]

c.863_864insCGTG

YC [14]

c.869_873delinsCCCTCTCCC

D [14]

c.863_864insCCTG

YD [14]

c.867delinsAAGGA

E [14]

c.867_868delinsCTCTTGCCC

YE [14]

c.867_868insAAGT

Ee [10]

c.867_868delinsCСCTСGCCC

YG [14]

c.863_864insTCGT

F [14]

c.867_868delinsCCCTGGAGA

YH [14]

c.863_864insTCAT

Gm [6]

c.863_864insCAGG

YJ [14]

c.863_864insTCGC

G* [11], Om [6]

c.863_864insTTTG

YR [14]

c.861_862insATTC

Ge [10]

c.867_868delinsGCTTCGCCC

ZA [14]

c.863_864insTAGG

H [14]

c.867_868insAGGA

ZB [14]

c.863_864insTTCG

He [10]

c.867_868delinsGTTTTTCAA

ZD [14]

c.867_868insAGGC

I [14], H* [11], Mut3 [7]

c.863_864insCTTG

ZE [14]

c.863_864insTCAG

J [14], Km [6]

c.863_864insCCGG

ZG [14]

c.868_871delinsCGGATGGC

J [9]

c.867_868delinsCTCTTTCTA

ZI [14]

c.863_864insTGAC

K [14], Nm [6]

c.863_864insCCAG

ZJ [14]

c.864_866delinsCAGTAAG

K [9]

c.867_868delinsCCCTTTCCA

ZK [14]

c.863_864insCACG

L [9]

c.863_864insCCCG

ZL [14]

c.868_869delinsCGCCTT

Lm [6]

c.863_864insCCGC

ZM [14], I [8]

c.863_864insCAGA

M [5]

c.863_864insTAGC

ZN [14]

c.863_864insCTCG

M [9]

c.863_864insCCAC

ZO [14]

c.867_868insAGAA

N [14], Qm [6]

c.863_864insTCGG

ZP [14]

c.864_865delinsCAGTCG

N [6]

c.863_864insCCAG

ZQ [14]

c.863_864insTGCG

O [14], I* [11], Mut13 [7]

c.863_864insTAAG

ZU [14]

c.867_875delinsGGGATAGCGATGC

O [9]

c.867_868insCGTTTCC

ZX [14]

c.864_867delinsCACCACCT

P [14]

c.863_864insTACCTTCC

ZY [14]

c.863_864insTACG

P [6]

c.863_864insCTTG

Mut1 [7]

c.867_868delinsTCCA

Q [14]

c.867_868insAGGA

Mut6 [7]

c.866_867delinsAGATTTCTTAAATC

R [14], J* [11]

c.863_864insTATG

Mut7 [7]

c.860_861delinsATGC

S [13]

c.863_864insCAAA

Mut12 [7]

c.863_864insGCCC

V [14]

c.867_868insAGAT

Mut10 [7]

c.869_870delinsCTGCTCCC

X [14]

c.863_864insTTCC

Mut14 [7]

c.868_869delinsTATTTTCCC

Z [14]

c.863_864insCCGA

Ural-1 [21]

c.863_864insGCTG

  

Ural-2 [21]

c.863_864insCTTA

 

Крупные клинические исследования показали, что у пациентов с ОМЛ, имеющих нормальный кариотип и только мутации NPM1, наблюдается более благоприятный исход по сравнению с больными с мутациями NPM1 в сочетании с FLT3-ITD [15]. До недавнего времени в литературе имели место противоречивые сообщения, основанные на анализе небольших групп пациентов, о наличии или отсутствии различий в прогностическом значении редких и частых типов инсерций в данном гене [4, 16–19].

Вместе с тем в работе J. Othman и соавт. (2024 г.), включающей 1357 пациентов с ОМЛ, обнаружено, что редкие мутации NPM1 не-ABD-типа связаны с более высокой химиорезистентностью, МОБ-позитивностью (МОБ – минимальная остаточная болезнь) и значительно более низкой общей выживаемостью, независимо от других сочетанных мутаций и клинических факторов [20]. Предполагается, что различные вставки в NPM1 могут приводить к тонким функциональным отличиям мутантного белка с различной степенью онкогенности [16, 20]. Вопрос о том, связаны ли различные типы мутаций NPM1 с цитогенетическими поломками, сопутствующими молекулярными маркерами, биологическими или прогностическими профилями, остается неясным и является предметом активных исследований.

Таким образом, идентификация новых мутантных вариантов NPM1 не-ABD-типа имеет важное значение для диагностики, прогнозирования, стратификации риска и мониторинга ОМЛ.

Цель исследования – описание двух клинических случаев ОМЛ с новыми редкими мутациями в гене NPM1 и их ассоциации с эффективностью терапии.

Клинический случай 1

Пациентка Р. 52 лет поступила в гематологическое отделение в апреле 2021 г. с жалобами на общее недомогание, головокружение, горечь во рту, тревожность.

Из анамнеза болезни известно, что в октябре 2020 г. проходила стационарное лечение в инфекционном отделении по поводу двусторонней вирусной COVID-19-ассоциированной пневмонии. При выписке сохранялись слабость, недомогание. В марте 2021 г. отметила увеличение пахового лимфоузла слева, подъемы температуры тела до 37,5ºС, боли в горле. Консультирована терапевтом, по поводу лимфаденита назначен Амоксиклав. В общем анализе крови на тот момент уровень гемоглобина и тромбоцитов находился в пределах нормальных значений – 124 г/л и 309,0 × 109/л соответственно, лейкопения – до 1,4 × 109/л тыс., моноциты в формуле крови – 25%, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 67 мм/ч. В начале апреля 2021 г. проведены вскрытие и дренирование инфильтрата в подкожной клетчатке левой паховой области. В динамике в общем анализе крови сохранялся нормальный уровень гемоглобина (123 г/л) и тромбоцитов (138,0 × 109/л), отмечено нарастание уровня лейкоцитов до 24,3 × 109/л с бластемией до 97%, СОЭ – 64 мм/ч. Экстренно госпитализирована в гематологическое отделение.

При дообследовании: в миелограмме – 93,8% бластов. По данным проточной цитометрии выявлена популяция бластных клеток 81,9% с фенотипом CD45low-med/34-/117+/33+/34-/19-/10-/20-/16-/56-/3-/56-/14-/64-/HLADR-/13-/15-, что соответствует ОМЛ с минимальной дифференцировкой. По данным цитогенетического исследования кариотип в норме. Мутации FLT3-ITD и FLT3-TKD не обнаружены.

Выставлен основной диагноз: C92.0 Острый миелобластный лейкоз (М0/M1 вариант по франко-американско-британской [FAB]-классификации), I атака, впервые выявленный (апрель 2021 г.). Стандартный цитогенетический риск.

Сопутствующие заболевания: системный остеопороз, артериальная гипертензия 2-й степени, риск 2.

По данным дополнительного молекулярно-генетического исследования рекуррентных мутаций в генах DNMT3A, NPM1, FLT3, IDH1 и IDH2 идентифицированы IDH1 р.R132C и новая, ранее не описанная мутация NPM1 р.W288Cfs*12 (рис. 1), согласно номенклатуре HGVS NM_002520.7(NPM1):c.863_864insTGCT(p.Trp288fs).

 

Рис. 1. Хроматограммы сиквенсов идентифицированных мутаций в генах IDH1 и NPM1 у пациентки Р. 52 лет с диагнозом ОМЛ.

Fig. 1. Chromatograms of sequences identified in the IDH1 and NPM1 genes in patient R., 52 years old, diagnosed with AML.

 

Начата специфическая противоопухолевая полихимиотерапия (ПХТ). Первый индукционный курс по протоколу «7 + 3» в стандартной дозе осложнился развитием миелотоксического агранулоцитоза в течение 19 сут. Ремиссии заболевания не получено. В контрольной миелограмме – 15% бластов. Второй курс «7 + 3» осложнился миелотоксическим агранулоцитозом в течение 11 сут. Проводили коррекцию вторичной анемии тяжелой степени, вторичной тромбоцитопении тяжелой степени с генерализованным геморрагическим синдромом, терапию двусторонней полисегментарной пневмонии. Пациентка погибла на фоне явлений сепсиса, инфекционно-токсического шока, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и нарастающей полиорганной недостаточности.

Клинический случай 2

Пациент Б. 55 лет поступил в гематологическое отделение в августе 2023 г.

Считал себя больным с мая 2023 г., когда после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции впервые отметил слабость, сердцебиение, одышку при ходьбе, боли в горле, повышение температуры тела до 37,5ºС в вечерние часы, снижение массы тела. В конце июля 2023 г. пациент госпитализирован в терапевтическое отделение стационара с жалобами на лихорадку до 40ºС, боли в горле. При поступлении выявлены изменения в общем анализе крови: анемия средней степени (уровень гемоглобина – 72 г/л), тромбоцитопения до 24,0 × 109/л, незначительный лейкоцитоз (12,0 × 109/л), бласты в лейкоцитарной формуле – 45%, увеличение СОЭ до 56 мм/ч. При проточной цитометрии костного мозга в начале августа 2023 г. выявлена популяция бластных клеток 39,0% с фенотипом CD45low/34-/117+/65-/13+/3-/4-/14-/7-/2-/16-/56-/1a-/4-/HLADR+/13+/64-, что соответствовало ОМЛ. По данным цитогенетического исследования костного мозга кариотип 46, XY, del(7)(q22) [2], 46, XY [19]. При молекулярно-генетическом исследовании выявлена мутация FLT3-ITD.

После дообследования выставлен основной диагноз: C92.0 Острый миелобластный лейкоз (M1 вариант по FAB-классификации), I атака, впервые выявленный. Высокий цитогенетический риск: делеция длинного плеча хромосомы 7. FLT3-ITD (+).

Сопутствующие заболевания: рак правой почки Т3N0M0. Состояние после нефроуретерэктомии и курса ПХТ (февраль 2022 г.). Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, хроническая сердечная недостаточность IIА-стадии, функциональный класс 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association – NYHA). Хронический вирусный гепатит C минимальной степени активности, генотип 3, фиброз 2.

По данным дополнительного молекулярно-генетического тестирования рекуррентных драйверных мутаций в генах DNMT3A, NPM1, FLT3, IDH1 и IDH2 идентифицированы FLT3-ITD c.612ins102b.p. и новая ранее не описанная мутация NPM1 р.W290Kfs*10 (рис. 2), согласно номенклатуре Human Genome Variation Society (HGVS) NM_002520.7(NPM1):c.868_869insAAGC(p.Trp290fs).

 

Рис. 2. Хроматограммы сиквенсов идентифицированных мутаций в генах FLT3 и NPM1 у пациента Б. 55 лет с диагнозом ОМЛ.

Fig. 2. Chromatograms of sequences of identified mutations in the FLT3 and NPM1 genes in patient B., 55 years old, diagnosed with AML.

 

Начало специфического лечения отсрочено в связи с положительным тестом на COVID-19, проведенным методом полимеразной цепной реакции, и развитием двусторонней полисегментарной вирусной пневмонии по результатам томографического исследования органов грудной клетки. В последующее время начата терапия селективным ингибитором антиапоптозного белка BCL-2 венетоклаксом в сочетании с низкими дозами цитарабина и ингибитором рецепторных тирозинкиназ Митикайдом. После одного курса терапии достигнута I полная клинико-гематологическая ремиссия, через 4 мес лечения констатирован МОБ-негативный статус по данным проточной цитофлуориметрии. По состоянию на июль 2025 г. проведено 17 курсов лечения, сохраняется МОБ-негативная ремиссия основного заболевания.

Итак, в данной работе обобщены современные данные о типах мутаций в 12-м экзоне NPM1 (см. табл. 1) и описаны два клинических случая ОМЛ с новыми редкими инсерциями в данном гене – c.863_864insTGCT и c.868_869insAAGC, сведения о которых отсутствуют в доступных литературных источниках и базах данных, включая COSMIC [21] и C-Bioportal [22].

Все распространенные и редкие типы вставок в 12-м экзоне NPM1, описанные в литературе, а также новые инсерции, выявленные нами в рамках данной работы и ранее другими авторами [13], различаются положением вставки и составом нуклеотидов, однако имеют ряд общих черт (рис. 3). Они приводят к сдвигу рамки считывания, удлинению NPM на четыре аминокислотных остатка и, что наиболее важно, сопровождаются заменой по крайней мере одной из аминокислот триптофана в положении 288 и/или 290. Потеря одного или двух остатков триптофана на С-конце NPM приводит к утрате NoLS при одновременном формировании NES, обогащенного лейцином. При этом, по данным литературы, потеря триптофана только в позиции 290 приводит к более сильному NES, чем потеря одновременно в позициях 288 и 290 [23]. Усиленный экспорт из ядра является определяющим в постоянной цитоплазматической локализации NPM, которая считается движущей силой лейкемогенеза [24].

 

Рис. 3. Фрагмент нуклеотидной последовательности 12-го экзона двух новых случаев мутаций гена NPM1 и предсказанная аминокислотная последовательность С-терминального домена NPM в сравнении с нормой: числами 859-897 обозначены номера нуклеотидов кодирующей последовательности, WT – вариант дикого типа, New1 – c.868_869insAAGC, New2 – c.863_864insTGCT; серым цветом выделены инсерции, зеленым – аминокислотные остатки триптофана мотива NoLS, оранжевым – аминокислотные остатки мотива NES, красным – стоп-кодоны.

Fig. 3. A fragment of the nucleotide sequence of the exon 12 of two new cases of mutations of the NPM1 gene and the predicted amino acid sequence of the C-terminal domain of NPM in comparison with the reference: The numbers 859-897 indicate the nucleotide numbers of the coding sequence; WT – wild-type variant; New1 – c.868_869insAAGC; New2 – c.863_864insTGCT; insertions are highlighted in gray; the amino acid residues of the tryptophan of the NoLS motif are highlighted in green; the amino acid residues of the NES motif are marked in orange; and the stop codons are marked in red.

 

Клинический случай 1 является демонстрацией неудачи стандартного лечения [25], а именно недостижения полной ремиссии после 1-го индукционного курса, что является достоверным фактором плохого долгосрочного прогноза ОМЛ и свидетельствует о необходимости обсуждения вопроса о выполнении аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток. Больная погибла от инфекционных и токсических осложнений на 2-м курсе индукции ремиссии заболевания по протоколу «7 + 3». Встает вопрос о том, какие еще терапевтические опции могли быть доступны в данном случае? В связи с выявлением мутации IDH1 р.R132C потенциально это могло бы быть применение деметилирующих агентов (азацитидин, децитабин) или венетоклакса в сочетании с низкими дозами цитарабина или деметилирующими агентами.

Клинический случай 2 является показательным примером того, как понимание молекулярно-генетических основ патогенеза заболевания привело к разработке новых препаратов для направленной терапии ОМЛ, повышающих эффективность и возможности лечения сложных подгрупп больных, а также позволяющих получать ранее недостижимые результаты лечения. Применение венетоклакса (ингибитора антиапоптотического белка BCL2) в комбинации с Митикайдом (ингибитором ряда рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3) и низкими дозами цитарабина у ранее не леченного пациента, которому проведение стандартной интенсивной ПХТ было ограничено в силу соматической отягощенности, показало не только хорошую переносимость, но и высокую эффективность. Несмотря на ряд неблагоприятных прогностических факторов (высокий цитогенетический риск, наличие редкой инсерции в гене NPM1 в сочетании с мутацией FLT3-ITD, отсроченное начало терапии по причине COVID-19), при применении комбинации таргетных препаратов у данного пациента с ОМЛ констатированы быстрое наступление ответа, достижение МОБ-негативного статуса и длительное сохранение ремиссии.

Заключение

Обобщение литературных данных показало, что в настоящее время у пациентов с ОМЛ идентифицировано более 60 различных вставок, локализованных в экзоне 12-го гена NPM1. Более 95% из них представляют собой вставки типа A, B и D четырех пар нуклеотидов между нуклеотидами 863 и 864 кодирующей последовательности.

По результатам исследований у пациентов с ОМЛ, имеющих нормальный кариотип и только мутации NPM1, наблюдается более благоприятный исход по сравнению с больными с мутациями NPM1 в сочетании с FLT3-ITD. Вместе с тем редкие вставки в NPM1 не-ABD-типа связаны с более высокой химиорезистентностью, МОБ-позитивностью и значительно более низкой общей выживаемостью. Возможно, различные вставки в NPM1 могут приводить к тонким функциональным отличиям мутантного белка с различной степенью онкогенности. Идентификация новых мутантных вариантов NPM1 не-ABD-типа имеет важное значение для диагностики, прогнозирования, стратификации риска и мониторинга ОМЛ.

Вопрос о прогностическом значении различных типов мутаций NPM и их связи с цитогенетическими поломками, сопутствующими молекулярными маркерами, биологическими профилями, остается нерешенным. По этой причине большое значение имеет продолжение накопления научных знаний по данной проблеме.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Е.Н. Воропаева – концептуализация, методология, исследование, программное обеспечение, написание – первоначальный вариант; И.А. Кузнецова – курация данных, формальный анализ, исследование, написание – первоначальный вариант; М.В. Бурундукова – курация данных, формальный анализ, ресурсы, написание – рецензирование и редактирование; И.Н. Нечунаева – формальный анализ, ресурсы, написание – рецензирование и редактирование; В.Н. Максимов – методология, валидация, визуализация; Т.И. Поспелова – концептуализация, привлечение финансирования, надзор, написание – рецензирование и редактирование.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. E.N. Voropaeva – conceptualization, methodology, investigation, software, writing – original draft; I.A. Kuznetsova – data curation, formal analysis, investigation, writing – original draft; M.V. Burundukova – data curation, formal analysis, resources, writing – review and editing; I.N. Nechunaeva – formal analysis, resources, writing – review and editing; V.N. Maхimov – methodology, validation, visualization; T.I. Pospelova – conceptualization, funding acquisition, supervision, writing – review and editing.

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (№25-25-20030) и Министерства науки и инновационной политики Новосибирской области (№30-2025-000978). Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The study was carried out with the financial support of the Russian Science Foundation (No. 25-25-20030) and the Ministry of Science and Innovation Policy of the Novosibirsk Region (No. 30-2025-000978). The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the author maintained the independence of opinion.

Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался.

Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

×

About the authors

Elena N. Voropaeva

Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; Novosibirsk State Medical University; Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: vena.81@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7542-7285
SPIN-code: 4424-2094

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Novosibirsk; Novosibirsk; Novosibirsk

Irina A. Kuznetsova

City Clinical Hospital No. 2, Novosibirsk

Email: vena.81@mail.ru

MD, Geneticist

Russian Federation, Novosibirsk

Marina V. Burundukova

City Clinical Hospital No. 2, Novosibirsk

Email: vena.81@mail.ru

MD, Hematologist

Russian Federation, Novosibirsk

Irina N. Nechunaeva

City Clinical Hospital No. 2, Novosibirsk

Email: vena.81@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3157-9775

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Novosibirsk

Vladimir N. Maksimov

Novosibirsk State Medical University; Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: vena.81@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7165-4496

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Novosibirsk; Novosibirsk

Tatyana I. Pospelova

Novosibirsk State Medical University

Email: vena.81@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1261-5470

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Novosibirsk

References

  1. Воропаева Е.Н., Бурундукова М.В., Лызлова А.А., и др. Мутации в «горячих» точках генов FLT3, NPM1, IDH1, IDH2 и DNMT3A при остром миелоидном лейкозе. Сибирский онкологический журнал. 2025;24(1): 125-41 [Voropaeva EN, Burundukova MV, Lyzlova AA, et al. Mutations in the “hot spots” of the FLT3, NPM1, IDH1, IDH2 and DNMT3A genes in acute myeloid leukemia. Siberian Journal of Oncology. 2025;24(1):125-41 (in Russian)]. doi: 10.21294/1814-4861-2025-24-1-125-141
  2. Duployez N, Chebrek L, Helevaut N, et al. A novel type of NPM1 mutation characterized by multiple internal tandem repeats in a case of cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Haematologica. 2018;103(12):e575-77. doi: 10.3324/haematol.2018.190959
  3. Falini B, Nicoletti I, Martelli MF, Mecucci C. Acute myeloid leukemia carrying cytoplasmic/mutated nucleophosmin (NPMc+ AML): biologic and clinical features. Blood. 2007;109(3):874-85. doi: 10.1182/blood-2006-07-012252
  4. Yuan W, Payton JE, Holt MS, et al. Commonly dysregulated genes in murine APL cells. Blood. 2007;109(3):961-70. doi: 10.1182/blood-2006-07-036640
  5. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med. 2005;352(3):254-66. doi: 10.1056/NEJMoa041974
  6. Schnittger S, Schoch C, Kern W, et al. Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood. 2005;106(12):3733-9. doi: 10.1182/blood-2005-06-2248
  7. Döhner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106(12): 3740-6. doi: 10.1182/blood-2005-05-2164
  8. Verhaak RG, Goudswaard CS, van Putten W, et al. Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood. 2005;106(12):3747-54. doi: 10.1182/blood-2005-05-2168
  9. Falini B, Martelli MP, Bolli N, et al. Immunohistochemistry predicts nucleophosmin (NPM) mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2006;108(6):1999-2005. doi: 10.1182/blood-2006-03-007013
  10. Cazzaniga G, Dell'Oro MG, Mecucci C, et al. Nucleophosmin mutations in childhood acute myelogenous leukemia with normal karyotype. Blood. 2005;106(4):1419-22. doi: 10.1182/blood-2005-03-0899
  11. Suzuki T, Kiyoi H, Ozeki K, et al. Clinical characteristics and prognostic implications of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2005;106(8):2854-61. doi: 10.1182/blood-2005-04-1733
  12. Hart RK, Fokkema IFAC, DiStefano M, et al. HGVS Nomenclature 2024: improvements to community engagement, usability, and computability. Genome Med. 2024;16(1):149. doi: 10.1186/s13073-024-01421-5
  13. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Салахов Д.Р., и др. Детекция мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, KRAS, NRAS, NPM1, TP53 И WT1 при острых миелоидных лейкозах с нормальным кариотипом бластных клеток. Вестник уральской медицинской академической науки. 2016;2:89-101 [Vinogradov AV, Rezaykin AV, Salakhov DR, et al. DNMT3A, FLT3, KIT, KRAS, NRAS, NPM1, TP53 and WT1 genes mutations detection in acute myeloid leukemia with normal karyotype. Journal of Ural Medical Academic Science. 2016;2:89-101 (in Russian)]. doi: 10.22138/2500-0918-2016-14-2-89-101
  14. Alpermann T, Schnittger S, Eder C, et al. Molecular subtypes of NPM1 mutations have different clinical profiles, specific patterns of accompanying molecular mutations and varying outcomes in intermediate risk acute myeloid leukemia. Haematologica. 2016;101(2):e55-8. doi: 10.3324/haematol.2015.133819
  15. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022;140(12):1345-37. doi: 10.1182/blood.2022016867
  16. Itzykson R. NPM1-mutated AML: how many diseases? Blood. 2024;144(7):681-8. doi: 10.1182/blood.2024025032
  17. Yao Y, Lin X, Wang C, et al. Identification of a novel NPM1 mutation in acute myeloid leukemia. Exp Hematol Oncol. 2023;12(1):87. doi: 10.1186/s40164-023-00449-4
  18. Heath EM, Chan SM, Minden MD, et al. Biological and clinical consequences of NPM1 mutations in AML. Leukemia. 2017;31(4):798-807. doi: 10.1038/leu.2017.30
  19. Pastore F, Greif PA, Schneider S, et al. The NPM1 mutation type has no impact on survival in cytogenetically normal AML. PLoS One. 2014;9(10):e109759. doi: 10.1371/journal.pone.0109759
  20. Othman J, Potter N, Ivey A, et al. Molecular, clinical, and therapeutic determinants of outcome in NPM1-mutated AML. Blood. 2024;144(7):714-28. doi: 10.1182/blood.2024024310
  21. Sondka Z, Dhir NB, Carvalho-Silva D, et al. COSMIC: a curated database of somatic variants and clinical data for cancer. Nucleic Acids Res. 2024;52(D1):D1210-17. doi: 10.1093/nar/gkad986
  22. Острые миелоидные лейкозы. Клинические рекомендации Минздрава России. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/131_2?ysclid = m7v9e274kk388660652. Ссылка активна на 24.10.2025 [Ostrye mieloidnye leikozy. Klinicheskie rekomendatsii Minzdrava Rossii. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/131_2?ysclid = m7v9e274kk388660652. Accessed: 24.10.2025 (in Russian)].
  23. de Bruijn I, Kundra R, Mastrogiacomo B, et al. Analysis and Visualization of Longitudinal Genomic and Clinical Data from the AACR Project GENIE Biopharma Collaborative in cBioPortal. Cancer Res. 2023;83(23):3861-87. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0816
  24. Hindley A, Catherwood MA, McMullin MF, Mills KI. Significance of NPM1 Gene Mutations in AML. Int J Mol Sci. 2021;22(18):10040. doi: 10.3390/ijms221810040
  25. Bolli N, Nicoletti I, De Marco MF, et al. Born to be exported: COOH-terminal nuclear export signals of different strength ensure cytoplasmic accumulation of nucleophosmin leukemic mutants. Cancer Res. 2007;67(13):6230-7. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-0273

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Chromatograms of sequences identified in the IDH1 and NPM1 genes in patient R., 52 years old, diagnosed with AML.

Download (155KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Chromatograms of sequences of identified mutations in the FLT3 and NPM1 genes in patient B., 55 years old, diagnosed with AML.

Download (158KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. A fragment of the nucleotide sequence of the exon 12 of two new cases of mutations of the NPM1 gene and the predicted amino acid sequence of the C-terminal domain of NPM in comparison with the reference: The numbers 859-897 indicate the nucleotide numbers of the coding sequence; WT – wild-type variant; New1 – c.868_869insAAGC; New2 – c.863_864insTGCT; insertions are highlighted in gray; the amino acid residues of the tryptophan of the NoLS motif are highlighted in green; the amino acid residues of the NES motif are marked in orange; and the stop codons are marked in red.

Download (267KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964 от 18.12.2015 г.