Development of diabetes mellitus on the background of immunotherapy in patients with malignant neoplasms: A retrospective study

Full Text

Введение

Использование ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ) становится все более распространенным в лечении онкологических заболеваний. ИКТИ нацелены на молекулы контрольных точек иммунитета, регулирующие активацию иммунных клеток. Наиболее изученными являются цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген-4 (CTLA-4) и белок запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1). Связывание CD-80/86 с CTLA-4 и PD-1/PD-L1 обычно инактивирует Т-клетки и блокирует проапоптотические пути, что в конечном итоге приводит к истощению эффекторных Т-клеток [1]. Сверхэкспрессируя эти лиганды, опухолевые клетки блокируют активацию Т-клеток и уклоняются от иммунного надзора. ИКТИ блокируют эти взаимодействия и допускают сверхактивацию иммунного ответа. К сожалению, этот механизм также блокирует нормальный отрицательный сигналинг Т-клеток, что приводит к аутоиммуноподобной токсичности ИКТИ, известной как иммуноопосредованные нежелательные явления (иоНЯ) [1], которые могут поражать практически все системы и органы.

Частота и степень тяжести осложнений ИКТИ зависят от конкретного класса препаратов, схемы лечения (монотерапия или комбинация), а также индивидуальных особенностей пациента [2]. При применении анти-PD-1/PD-L1-препаратов (ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб) частота любых иммунопосредованных осложнений варьируется от 15 до 30%. Большинство из них имеют легкую или умеренную степень (1–2-ю), однако в 5–10% случаев могут развиваться осложнения 3–4-й степени тяжести, требующие отмены терапии. Наиболее частыми являются дерматологические (сыпь, зуд), гастроинтестинальные (диарея, колит) и эндокринные (тиреоидит, гипотиреоз) проявления. Комбинированная иммунотерапия, особенно сочетание анти-CTLA-4 и анти-PD-1-препаратов (ипилимумаб + ниволумаб), ассоциирована с более высокой частотой осложнений. До 55–60% пациентов испытывают иоНЯ любой степени, а осложнения 3–4-й степени наблюдаются примерно у 20–30% пациентов. При этом спектр токсичности шире: кроме классических дерматологических и желудочно-кишечных реакций чаще встречаются тяжелые поражения печени, поджелудочной железы, центральной нервной системы и редкие, но жизнеугрожающие формы миокардита.

Среди зарегистрированных иоНЯ эндокринопатии составляют 4–30% [1]. Наиболее распространенной иммуноопосредованной эндокринопатией является гипотиреоз, который наблюдается примерно у 10% пациентов, получавших монотерапию анти-PD-1-препаратами, но легко поддается лечению. Напротив, иммуноопосредованный сахарный диабет (иоСД), спровоцированный приемом ИКТИ, встречается редко и определяется как тяжелая и стойкая инсулиновая недостаточность, связанная с деструкцией островковых β-клеток поджелудочной железы после лечения соответствующими препаратами [3]. Чаще всего иоСД развивается на фоне терапии анти-PD-1/PD-L1-препаратами. При анализе 14 328 пациентов, получающих лечение ИКТИ, отмечено развитие иоСД у 64 (0,45%) пациентов [4]. При этом применение комбинированной иммунотерапии являлось независимым фактором риска развития иоСД (отношение шансов 2,57, 95% доверительный интервал 1,44–4,59).

Клиническая картина иоСД похожа на таковую при классическом СД 1-го типа (СД 1), варьируя от бессимптомной гипергликемии, полиурии, полидипсии и астении до опасного для жизни диабетического кетоацидоза (ДКА). Время до манифестации иоСД также сильно варьирует, при этом сообщается, что медиана времени до постановки диагноза составляет от 7 до 17 нед после начала лечения ИКТИ [5]. Как и в случае с другими эндокринными иоНЯ, иоСД обычно диагностируется в момент органной недостаточности и почти всегда требует пожизненной заместительной инсулинотерапии. Предполагается, что иоСД вызван иммуноопосредованным разрушением островковых β-клеток поджелудочной железы, однако патогенез может отличаться от такового при СД 1 [6]. Отмечено, что при иоСД деструкция β-клеток более выражена, чем при большинстве случаев классического СД 1. ИоСД и классический СД 1 также различаются по уровню аутоантител.

Несмотря на свою редкость, иоСД вызывает значительную озабоченность в связи с возможностью развития потенциально опасных для жизни осложнений. Во многих случаях на момент постановки диагноза у пациентов может наблюдаться ДКА или тяжелая гипергликемия, в других могут сохраняться стойкий дефицит инсулина и пожизненный риск развития осложнений СД [7]. Таким образом, раннее выявление и лечение иоСД необходимы для предотвращения значительной заболеваемости и смертности [8].

Цель исследования – описание особенностей развития СД на фоне иммунотерапии у пациентов со злокачественными новообразованиями на примере серии клинических случаев.

Материалы и методы

В ретроспективное исследование включены 7 пациентов в возрасте от 43 до 69 лет, которые проходили обследование и лечение с использованием иммунотерапевтических препаратов в ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ» и ООО «Московский центр восстановительного лечения» и у которых осложнением лечения явился СД. У пациентов получено информированное согласие на публикацию данных из истории болезни.

До начала иммунотерапии всем пациентам, включенным в исследование, проводилось комплексное обследование, включающее компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки (или рентгенографию органов грудной клетки), КТ/магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости (или ультразвуковое исследование органов брюшной полости) или комбинированную позитронно-эмиссионную и рентгеновскую КТ всего тела, МРТ органов малого таза (при необходимости), МРТ головного мозга (при необходимости до начала лечения, а далее каждые 6 мес или при наличии признаков вторичного поражения головного мозга).

Перед каждым введением ИКТИ врачом-онкологом проводилось измерение основных показателей жизненных функций (артериальное давление, частота сердечных сокращений и дыхательных движений), анализировались данные общего и биохимического анализов крови, общего анализа мочи. Один раз в месяц анализировались результаты электрокардиографического исследования, 1 раз в 3 мес – эхокардиография и функция щитовидной железы (свободный тироксин, свободный трийодтиронин, тиреотропный гормон).

Краткая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Сопутствующие заболевания имели 6 пациентов, среди которых – хронический вирусный гепатит (n=1), ишемическая болезнь сердца (n=2), артериальная гипертензия 2-й степени (n=2), гипертоническая болезнь 2-й степени (n=1), атеросклеротический кардиосклероз (n=2), цереброваскулярная болезнь, дисциркуляторная энцефалопатия 1-й степени, умеренные цефалгический и астено-невротический синдромы (n=1), лекарственный дерматит (n=2).

 

Таблица 1. Характеристика пациентов

Table 1. Patient characteristics

Показатель	n
Возраст, лет
Средний возраст	54 (49–69)
Индекс массы тела
Медиана	24,51
Пол
Мужчины	4
Женщины	3
Сопутствующие заболевания
Да	6
Нет	1
Курение
Да	2
Нет	1
Пассивное курение	4
Тип опухоли
Меланома	3
Рак легкого	2
Рак почки	2
Отделенные метастазы
≥2	6

 

Важно отметить, что ни у одного пациента до начала иммунотерапии не наблюдалось ни СД, ни других аутоиммунных заболеваний.

Стадирование и наблюдение за пациентами в процессе лечения осуществлялось в соответствии с клиническими рекомендациями с использованием КТ и/или МРТ, а также комбинированной позитронно-эмиссионной и рентгеновской КТ. Эффективность оценивали каждые 3 мес лечения или при наличии клинических признаков прогрессирования заболевания с помощью указанных инструментальных методов диагностики. Иммунотерапия проводилась до прогрессирования заболевания или иммуноопосредованной токсичности 3–5-й степени либо прекращалась после 2 лет лечения при наличии контроля над заболеванием.

Объективный ответ опухоли на лечение регистрировался при наличии частичной или полной регрессии опухоли. Ответ опухоли на лечение определялся в соответствии с критериями iRECIST. Оценка иоНЯ проводилась с использованием шкалы токсичности CTCAE v.4.03.

Результаты

В табл. 2 представлено описание иммунотерапевтического лечения пациентов.

 

Таблица 2. Особенности иммунотерапии у пациентов

Table 2. Characteristics of immunotherapy in patients

Показатель	n
Вид лекарственной терапии
Анти-PD-1/PD-L1	4
Анти-PD-1/PD-L1 + Анти-CTLA-4	2
Химиоиммунотерапия	1
Тип лечения
Неоадъювантная	1
1-я линия	5
2 и более линий	1
Время до развития СД (медиана, месяц, min-max)	10,13 (2,07–11,05)
Наилучший опухолевый ответ по критериям iRECIST
Частичный ответ	1
Стабилизация	6

 

Пациенты с меланомой получали курс иммунотерапии в виде: ниволумаб 240 мг каждые 2 нед (n=1), ипилимумаб 3 мг + ниволумаб 1 мг внутривенно капельно 1 раз в 3 нед (n=2), с раком почки – пембролизумаб 200 мг внутривенно 1 раз в 3 нед (n=2), с раком легкого – атезолизумаб 1200 мг внутривенно + паклитаксел 200 мг/м² внутривенно + карбоплатин AUC6 внутривенно + бевацизумаб 15 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 нед, 4 цикла, в дальнейшем – поддерживающая терапия атезолизумабом и бевацизумабом до прогрессирования или непереносимой токсичности (n=1) и пембролизумаб 200 мг 1 раз в 3 нед (n=1).

Наилучшим опухолевым ответом по критериям iRECIST у большинства пациентов стала стабилизация (6 пациентов), частичный ответ наблюдался у 1 пациента с меланомой, получающего комбинацию ипилимумаба и ниволумаба.

Суммарное количество циклов на момент анализа составило от 6 до 37.

При развитии СД 5 пациентам назначена инсулинотерапия, 1 пациенту – метформин 1000 мг 2 раза в сутки и дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки. Преднизолон (1 мг/кг в течение 10 дней) назначен 1 пациенту.

Осложнения СД наблюдались у 4 пациентов: диабетическая нефропатия (n=2), диабетическая дистальная симметричная полинейропатия, сенсорный тип (n=3), хроническая болезнь почек С2 (n=2); табл. 3.

 

Таблица 3. Характеристика СД и других иоНЯ

Table 3. Characteristics of diabetes mellitus and other immune-related adverse events

Показатель	n
Показатели углеводного обмена
Уровень глюкозы до начала иммунотерапии, ммоль/л (медиана)	5,7
Уровень глюкозы на момент СД, ммоль/л (медиана)	17
Целевой уровень гемоглобина А1с (медиана)	7
Уровень гликированного гемоглобина, % (медиана)	7,8
Осложнения СД
Да	4
Нет	3
Другие иоНЯ
Да	5
Нет	2

 

У 5 пациентов помимо СД развились другие иоНЯ: тиреоидит с исходом в гипотиреоз (n=1), гепатотоксичность (n=1), медикаментозный тиреоидит, субклинический гипертиреоз (n=3), при котором повышение трийодтиронина выявлено у 2 пациентов и тиреотропного гормона – у 1.

Летальный исход наблюдался у 2 пациентов в связи с прогрессированием основного заболевания (n=1) и развитием комы вследствие иоСД (n=1).

Обсуждение

ИоСД является редким эндокринным иоНЯ, имеющиеся в настоящий момент данные об иоСД ограничены отчетами о случаях и небольшими сериями исследований, в которых применялись гетерогенные диагностические критерии [9]. Впервые возникшая гипергликемия или ухудшение уже существующего СД во время иммунотерапии могут быть связаны со многими причинами, включая экзогенное введение глюкокортикоидов, иммуноопосредованный панкреатит, быстрое аутоиммунное разрушение β-клеток и липодистрофию [10]. ИоСД встречается у 0,2–1,4% пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих схемы на основе ИКТИ как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами (например, другими ИКТИ, ингибиторами тирозинкиназ или химиотерапией) [11].

Метаанализ 101 исследования показал, что частота иоСД составила 0,4% для пембролизумаба, 2,0% – для ниволумаба, при этом случаев иоСД у пациентов, получавших ипилимумаб, не наблюдалось [12]. Систематический обзор существующей литературы выявил только 90 пациентов с иоСД, при этом отмечено, что большинство пациентов получали монотерапию анти-PD-1/PD-L1-препаратами (71%) или комбинацию анти-PD1/PD-L1-препаратов в сочетании с блокаторами CTLA-4 (15%), в то время как монотерапию анти-CTLA-4 препаратами получали лишь 3% пациентов [13].

Точные патофизиологические механизмы иоСД до конца не выяснены. ИоСД имеет сходство с СД 1, поскольку обе нозологии являются результатом гуморального и клеточного иммуноопосредованного разрушения островковых β-клеток, что приводит к дефициту инсулина. Иммуногистопатологический анализ ткани поджелудочной железы пациентов с иоСД показал инфильтрацию островков Лангерганса макрофагами и Т-лимфоцитами с преобладанием цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, уменьшением площади β-клеток и увеличением площади α-клеток по сравнению с пациентами, получавшими лечение ИКТИ, с эугликемией, что указывает на селективное воздействие ИКТИ на β-клетки [14]. Островковые антиген-специфические CD8+ Т-лимфоциты также выявлены в периферической крови пациентов с иоСД. Однако иоСД имеет несколько отличительных характеристик. СД 1 является прогрессирующим заболеванием, которое изначально протекает бессимптомно, хотя островковые аутоантитела могут появиться в крови за несколько месяцев или лет до развития явной гипергликемии [15]. Напротив, разрушение β-клеток, по-видимому, происходит быстрее у пациентов с иоСД, учитывая фульминантное течение в большинстве случаев, а также низкие или неопределяемые уровни C-пептида на ранних стадиях заболевания. Кроме того, период «медового месяца», связанный с частичным восстановлением β-клеток после манифестации СД 1, отсутствует при иоСД. Как сообщалось ранее, специфические островковые аутоантитела в условиях иоСД присутствуют в крови пациентов приблизительно в 50% случаев в отличие от 90% случаев у пациентов с СД 1. ИоСД может также сосуществовать с другими иоНЯ, например в 43,8% из 192 идентифицированных случаев на основе исследования L. Wu и соавт. и 71,4% в проведенном нами исследовании. Среди сопутствующих эндокринопатий наиболее распространенной является дисфункция щитовидной железы (20,8%), что соотносится с полученными в ходе нашего анализа данными.

Ранее не существовало четких диагностических критериев данного заболевания; однако недавний систематический обзор предоставил некоторые более конкретные характеристики иоСД:

1.  впервые возникшая гипергликемия после лечения ИКТИ в соответствии с классическими критериями СД Американской диабетической ассоциации (случайно выявленный уровень глюкозы в крови ≥11,1 ммоль/л или гликированный гемоглобин ≥6,5%);
2.  дефицит инсулина, определяемый низким уровнем C-пептида (<0,4 нмоль/л или 1,2 нг/мл) при поступлении в стационар и/или ДКА без известного лечения ингибитором натрий-глюкозного котранспортера-2 у пациентов, которые ранее получали ИКТИ.

Лечение иоСД требует инсулинотерапии, причем в большинстве случаев у пациентов наблюдается стойкий и необратимый дефицит инсулина. В двух отчетах о клинических случаях описано спонтанное возвращение к нормальным уровням C-пептида и успешное прекращение инсулинотерапии у пациентов с гипергликемией и положительными аутоантителами к островковым β-клетками [16]. По данным некоторых авторов, использование кортикостероидов с целью купирования иоСД или других сопутствующих иоНЯ неэффективно [17]. В целом в настоящее время нет доказательств в поддержку использования иммуносупрессивной терапии при иоСД.

Онкологический анамнез и прогрессирование инсулиновой недостаточности у пациентов с иоСД имеют существенное значение как для прогноза заболевания, так и для целей лечения. На данный момент недостаточно данных, чтобы сделать выводы о влиянии иоСД на онкологический ответ пациентов. Недавний обзор 87 пациентов с иоСД и с зарегистрированными онкологическими заболеваниями выявил частичный или полный ответ на терапию у 58,0% из них, учитывая, что у 50,5% пациентов когорты имелась меланома, аналогично общей когорте пациентов, получавших терапию ИКТИ [18]. В связи с необратимостью иоСД прекращение терапии ИКТИ по этой причине вряд ли может принести пользу пациентам.

Принимая во внимание все эти факты, врачи-онкологи должны проводить скрининг на гипергликемию до начала ИКТИ-терапии и регулярно следить за уровнем глюкозы крови на всем ее протяжении. Кроме того, необходимо информировать пациентов и других привлеченных медицинских работников (врачей первичной медико-санитарной помощи, специалистов по неотложной помощи, медсестер, клинических фармакологов и т.д.) о необратимом характере и необходимости постоянной инсулинотерапии иоСД.

Заключение

ИоСД является редким, но крайне серьезным осложнением терапии ИКТИ, которое требует четкого определения диагностических критериев. Выявление предикторов развития иоСД может позволить проводить целевые исследования методов лечения и выявлять это осложнение ИКТИ-терапии на более ранних стадиях.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Marina A. Lyadova

Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»; Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians – Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: dr.lyadova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9558-5579
SPIN-code: 8220-2854

Cand. Sci. (Med.) 

Russian Federation, Moscow; Novokuznetsk

Olesya A. Pardabekova

Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»

Email: dr.lyadova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5610-4595

Oncologist

Russian Federation, Moscow

Denis S. Fedorinov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Petrovsky National Research Center of Surgery; Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka"

Email: dr.lyadova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5516-7367
SPIN-code: 1079-8460

Oncologist

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Tatiana G. Antonova

Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»

Email: dr.lyadova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-6646-7454

Оncologist, Head of Day Hospital

Russian Federation, Moscow

Elina A. Khachaturian

Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»

Email: dr.lyadova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-4945-9181
SPIN-code: 3101-4168

Oncologist

Russian Federation, Moscow

Maxim M. Sobolev

Moscow State Budgetary Healthcare Institution «Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department»

Email: dr.lyadova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-9717-1700

Oncologist

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files