The issues of treatment of primary refractory and relapse patients with diffuse large B-cell lymphoma in the Russian Federation. What awaits us in the future?

Abstract

Full Text

Участники экспертного совета Поддубная Ирина Владимировна - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии и паллиативной медицины, проректор по международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, председатель Российского общества онкогематологов Птушкин Вадим Вадимович - д-р мед. наук, проф. каф. онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, зам. глав. врача по гематологии ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы, гл. внештатный гематолог Москвы, зав. отд. инновационных методов лечения подростков и взрослых ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член правления Российского профессионального общества онкогематологов Тумян Гаяне Сергеевна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния химиотерапии гемобластозов ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, проф. каф. онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, член правления Российского общества онкогематологов Османов Евгений Александрович - д-р мед. наук, проф. каф. онкологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, зав. отд. гематологии и трансплантации костного мозга ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, гл. консультант экспертного совета лаборатории «Гемотест», гл. редактор журнала «Клиническая онкогематология» Бабичева Лали Галимовна - канд. мед. наук, доц. каф. онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России Барях Елена Александровна - канд. мед. наук, доц. каф. общей терапии ФДПО ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, зав. отд. гематологии и химиотерапии ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. МосквыКапланов Камиль Даниялович - канд. мед. наук, зав. отд-нием гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», гл. специалист-гематолог Комитета по здравоохранению Администрации Волгоградской области, ассистент каф. онкологии с курсом онкологии и гематологии ФУВ ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России Волошин Сергей Владимирович - канд. мед. наук, доц., рук. клинического отд-ния химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России Самойлова Ольга Сергеевна - канд. мед. наук, зав. отд-нием гематологии ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», гл. внештатный специалист гематолог-трансфузиолог Приволжского федерального округа Поспелова Татьяна Ивановна - д-р мед. наук, проф., проректор по научной работе, зав. каф. терапии, гематологии и трансфузиологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, рук. Городского гематологического центра, Главный гематолог и трансфузиолог Минздрава России по Сибирскому федеральному округу, гл. гематолог Минздрава Новосибирской области Кравченко Сергей Кириллович - канд. мед. наук, доц., зав. отд-нием интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России Кувшинов Алексей Юрьевич - канд. мед. наук, врач-гематолог отд-ния химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России Hervé Tilly - д-р мед. наук, проф., Le Centre Henri-Becquerel de Lutte Contre le Cancer, г. Руан, Франция Воробьев Владимир Иванович - канд. мед. наук, врач-гематолог гематологического отд-ния ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ, DLBCL) является наиболее распространенным вариантом агрессивных лимфопролиферативных заболеваний взрослых. В 2016 г. в США зарегистрировано 27 650 новых случаев ДВККЛ, в Европе ежегодно выявляется 3-4 случая на 100 тыс. населения [1, 2]. В Российской Федерации на долю ДВККЛ приходится примерно 30-40% (56% - по данным регистра Российского общества онкогематологов) от всех неходжкинских лимфом [3, 4]. Заболеваемость составляет в среднем 4-5 случаев на 100 тыс. населения [5], в 2017 г. в России зарегистрировано примерно 3 тыс. новых случаев ДВККЛ [6]. В возрасте до 18 лет частота этого варианта В-клеточной опухоли не превышает 10%, при этом число больных драматически увеличивается в возрасте после 50 лет. ДВККЛ объединяет целый спектр опухолей, различающихся по своим клиническим, морфологическим, иммунологическим и молекулярно-биологическим характеристикам. Заболевание отличается чрезвычайным клиническим разнообразием: первичный очаг опухолевого роста может локализоваться как в лимфатических узлах, так и экстранодально (40%) [5]. Гетерогенность опухоли объясняется разным профилем экспрессии генов (GEP - Gene Expression Profiling), что, несомненно, имеет клиническое значение и ассоциируется с прогнозом заболевания. На основании данных исследования идентифицированы основные молекулярные подгруппы ДВККЛ: лимфома из В-клеток герминального центра (germinal center В - cell like type, GCB) и лимфома из активированных В-клеток (activated В - cell like type, ABC, non-GCB) [7]. Основой лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы, независимо от морфологического варианта, иммуногистохимического профиля и клинического подтипа опухоли, остаются схема CHOP и различные ее модификации. Главным достижением последних десятилетий, существенно улучшившим непосредственные и отдаленные результаты терапии пациентов, явилось добавление к схеме CHOP моноклональных (анти-СD20) антител - ритуксимаба [7]. В то же время, в зависимости от числа неблагоприятных прогностических факторов согласно Международному прогностическому индексу (IPI), у 20-50% пациентов с ДВККЛ разовьется рефрактерность к режиму R-CHOP или разовьются рецидивы после достижения полного ответа на терапию [8]. Таким образом, возможности иммунохимиотерапии R-CHOP признаются неудовлетворительными, а использование опций, предполагающих увеличение дозоинтенсивности лечения или включение трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК, autologous ASCT) в 1-ю линию, не подкреплены результатами контролируемых исследований [9]. Попытки улучшить режим R-CHOP в широкой популяции ДВККЛ до настоящего времени не увенчались успехом [10-12]. После первого рецидива ДВККЛ лечение пациентов строится в зависимости от того, возможно пациенту провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или нет. В реальной клинической практике нашей страны консолидирующая высокодозная химиотерапия с аутоТГСК выполняется лишь у небольшого числа пациентов в возрастной группе до 60 лет. Принятие решения о выборе терапии 2-й линии у пожилых больных осложняется большим количеством сопутствующих заболеваний, ограничивающих применение программ, имеющих значимую миело- и экстрамедуллярную токсичность [9]. В целом рецидивирующие/рефрактерные варианты ДВККЛ имеют ограниченные опции лечения и плохой прогноз с медианой общей выживаемости около 6 мес [13]. По результатам зарубежных наблюдений только 30-40% пациентов отвечают на терапию спасения (salvage-терапию) с последующим использованием высокодозной химиотерапии и аутоТГСК [14]. Даже среди пациентов, которые ответили на salvage-терапию с дальнейшей аутоТГСК, примерно у 50% в конечном итоге будет диагностирован рецидив заболевания. В итоге большинство пациентов с рефрактерной ДВККЛ не имеют эффективных вариантов лечения [15]. Таким образом, в настоящее время остаются серьезные нерешенные проблемы в терапии ДВККЛ: недостаточная эффективность первого лечения у 30-50% пациентов, в том числе первичная резистентность опухоли у 10-15% и ранние рецидивы у 20-25% пациентов. Инновационные предложения эффективных лечебных воздействий, способных кардинально изменить течение болезни как в 1-й линии, так и в рецидиве, отсутствуют. Особое место среди препаратов, исследуемых в терапии рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ, занимает первый в своем классе конъюгат моноклонального антитела к CD79b и химиотерапевтического агента - полатузумаб ведотин. В исследовании II фазы GO29365 сравнивалась терапия полатузумабом ведотином в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (BR) с режимом BR у 80 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ. По результатам исследования терапия с полатузумабом ведотином более чем в 2 раза улучшила показатели ответа, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, при этом преимущество терапии с полатузумабом наблюдалось во всех подгруппах вне зависимости от количества предыдущих линий лечения, рефрактерности и молекулярных подгрупп (ABC, GCB). Показатель полного ответа у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ в группе полатузумаба ведотина составил 40% (18% в группе сравнения), мемедиана общей выживаемости - 12,4 мес (4,7 мес в группе сравнения) [15], медиана длительности ответа - 10,3 мес (4,1 мес в группе сравнения). Показатель 2-летней выживаемости без прогрессирования у 31,4% пациентов говорит о долгосрочном контроле заболевания в группе полатузумаба ведотина. 22% пациентов, получивших терапию с полатузумабом, остаются в полной ремиссии на период наблюдения 45,9 мес [17]. Преимущество в эффективности сочеталось с прогнозируемым и легко управляемым профилем безопасности терапии полатузумабом ведотином. Полатузумаб ведотин получил статус «Прорыв в терапии» (Breakthrough Therapy Designation - BTD) Food and Drug Administration и статус «Приоритетные лекарственные средства» (Priority Medicines - PRIME) European Medicines Agency терапии пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ [18]. Первая в мире регистрация полатузумаба ведотина для терапии рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ произошла в США 20 июня 1918 г. Учитывая высокую потребность в новых эффективных опциях терапии ДВККЛ и результаты исследования GO29365, своевременное включение полатузумаба ведотина в Российские клинические рекомендации и дальнейшее внедрение препарата в стандартную терапию у пациентов с рефрактерной/рецидивной ДВККЛ позволят улучшить результаты лечения и прогноз у этих пациентов.