Bendamustine in the treatment of B-cell non-Hodgkin lymphoma

Full Text

После многих лет клинических исследований все еще не определена cтандартная терапия 1-й линии для индолентных неходжкинских лимфом (иНХЛ) [1]. Это понятие объединяет разнородную группу лимфоидных опухолей, сходных по клиническому течению (выживаемость измеряется годами, однако рецидивы неизбежны), и включает такие варианты, как фолликулярная лимфома - ФЛ (1-2-й цитологические типы), лимфома из клеток маргинальной зоны, лимфома из малых лимфоцитов и макроглобулинемия Вальденстрема. Типичным представителем индолентной группы является ФЛ. Она занимает второе место среди всех НХЛ. По данным Российского лимфопролиферативного регистра, ее доля составляет 11% всех лимфопролиферативных заболеваний. Второй по частоте индолентной лимфомой принято считать лимфому маргинальной зоны, при которой превалируют экстранодальные ее варианты, чаще всего поражающие желудочно-кишечный тракт. Остальные формы иНХЛ встречаются значительно реже, но объединяет их одно: неизбежность рецидивирования при относительно благоприятном течении. Основные решения, которые следует принять в дебюте заболевания, - это когда начинать терапию и какой режим выбрать. Стратегия зависит от цитологического типа (при ФЛ), опухолевой нагрузки и соответствия критериям GELF. В настоящее время существует несколько научно обоснованных вариантов лечения индолентных лимфом - от выжидательной тактики до агрессивной химиоиммунотерапии [2]. В эпоху «до ритуксимаба» ретроспективные и проспективные исследования демонстрировали, что спонтанные регрессии у пациентов с выжидательной тактикой могут наблюдаться приблизительно в 12% случаев, а 40% пожилых больных (старше 70 лет) в итоге никогда не нуждались в лечении и умерли от причин, не связанных с ФЛ [7]. Перспективной альтернативой тактике «наблюдай и жди» стало использование ритуксимаба в индукционном режиме (4 еженедельных введения) у пациентов с низкой опухолевой нагрузкой, эффективность которого активно изучается в проспективных исследованиях последних лет: частота общего ответа достигает 70% и более с диапазоном полного ответа от 26 до 36% [11, 13], а медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) достигает 23,5 мес с тенденцией к дальнейшему увеличению при проведении поддерживающей терапии ритуксимабом [14]. Одним из важных преимуществ применения ритуксимаба является снижение риска трансформации лимфомы как первого неблагоприятного события: на основе анализа данных 10 001 пациента из 11 центров Европы при медиане наблюдения 87 мес 10-летний риск трансформации ФЛ составил 7,7%: в группе пациентов, получивших ритуксимаб - 5,2% в сравнении с 8,7% в группе наблюдения (р=0,004) [47]. Для пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и распространенными стадиями ФЛ доступны различные терапевтические варианты. Оптимальный режим химиотерапии в комбинации с ритуксимабом остается предметом споров, однако возраст, сопутствующие заболевания и предпочтения пациента должны играть важную роль в принятии решения. Ни одна из схем химиотерапии в исследовании FOLL05 не продемонстрировала превосходства в общей выживаемости (ОВ) у пациентов с ФЛ; тем не менее режимы R-CHOP и R-FM показали лучшую частоту общего ответа - 91-93% против 88% при использовании режима R-CVP и лучшие показатели 3-летней ВБП - 68-63% против 52%. Однако более эффективное лечение было сопряжено с высокой непосредственной токсичностью, а использование пуриновых аналогов привело к 3-кратному увеличению частоты вторичных злокачественных новообразований [3]. Появление в арсенале гематологов бендамустина открыло новые возможности в лечении основной категории пациентов с генерализованными стадиями иНХЛ, равно как и их рецидивов. В Европе с 1963 г. применяется бендамустин. При неходжкинских лимфомах препарат преимущественно использовался во 2-й и последующих линиях терапии. В последние годы клинические данные рандомизированных исследований позволяют предположить, что бендамустин плюс ритуксимаб (BR) является самым широко применяемым режимом в США и Европе в 1-й линии терапии иНХЛ [4]. Это наблюдение основано на публикации результатов 2 крупных рандомизированных исследований III фазы, целью которых было сравнение эффективности и безопасности режимов R-CHOP (R-CVP) и BR в лечении пациентов с иНХЛ и пожилых больных с лимфомой из клеток зоны мантии (ЛКМ) [5, 6]. Исследовательская группа по изучению индолентных лимфом - StiL - включила 274 пациента в группу BR (оценен 261) и 275 пациентов - в группу R-CHOP (оценен 253). У больных, получивших режим BR, продемонстрирована значительно большая медиана ВБП - 69,5 мес по сравнению со стандартным режимом R-CHOP - 31,2 мес (p<0,0001); рис. 1, а также большее количество полных ответов: 40% по сравнению с 30% в группе R-CHOP (p=0,021). Анализ подгрупп в исследовании StiL позволил отметить, что медиана ВБП для ФЛ, ЛКМ и макроглобулинемии Вальденстрема была значительно выше в группе BR [5]. В фармакоэкономическом анализе данных исследования StiL Шеффилдской школы здравоохранения (ScHARR) оценивали режимы BR, R-CHOP, R-CVP в качестве 1-й линии лечения иНХЛ с дальнейшей поддерживающей терапией ритуксимабом. Комбинация BR оказалась самой дорогостоящей, однако благодаря лучшей ВБП были получены дополнительные коэффициенты экономической эффективности, составляющие 5249 фунтов за год жизни с поправкой на качество (QALY) по сравнению с 8092 фунтами при лечении по схемам R-CHOP и R-CVP соответственно [18]. Другое исследование BRIGHT включило 447 пациентов, из которых 224 были рандомизированы в группу лечения по схеме BR и 223 - в группу стандартной терапии (R-CHOP или R-CVP). Количество полных ремиссий (ПР) при терапии в режиме BR составило 31% в сравнении с 25% стандартного лечения (р=0,0225). Показатели ОВ значительно не различались между группами. При анализе подгрупп пациентов при ФЛ комбинация BR не продемонстрировала статистически значимого преимущества по частоте ПР по сравнению с R-CHOP/R-CVP (p=0,057), чего нельзя сказать о больных ЛКМ, где BR значимо превосходил R-CHOP/R-CVP (p=0,018) [6]. Исследование BRIGHT также включало оценку качества жизни. Эти результаты были опубликованы в отдельной статье J.Burke и соавт. Пациенты, лечившиеся по программе BR, сообщали о лучшем качестве жизни по некоторым параметрам (когнитивные, физические, эмоциональные и социальные функции) [38]. Основные результаты рандомизированных исследований III фазы по изучению режима BR в 1-й линии терапии представлены в табл. 1. Следует обратить внимание, что в эти 2 исследования вошли пациенты с ЛКМ, которую нельзя относить к группе иНХЛ. Большинство исследователей склоняются к применению высоких доз цитарабина, ритуксимаба с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в 1-й линии терапии при ЛКМ. Однако такой подход возможен только у пациентов моложе 60-65 лет, т.е. в 40-50% всех случаев ЛКМ. В то же время M.Rummel и соавт. показали преимущество схемы BR перед R-CHOP в 1-й линии терапии у пациентов старше 65 лет. Была продемонстрирована не только лучшая бессобытийная выживаемость, но и менее выраженная токсичность, что способствует внедрению схемы BR в 1-ю линию терапии ЛКМ, когда осуществление интенсивной иммунополихимиотерапии невозможно. Приемлемая токсичность схемы BR позволяет создавать комбинации с такими препаратами, как цитарабин и бортезомиб. C.Visco и соавт. выявили усиление цитотоксического эффекта при совместном (последовательном) использовании бендамустина и цитарабина [19]. Эта работа способствовала разработке и внедрению другого перспективного для этой категории пациентов режима R-BAC: ритуксимаб + бендамустин + цитарабин. Данная схема продемонстрировала высокую эффективность не только в 1-й линии терапии, но и при рецидивах и резистентных формах ЛКМ. Сочетание бендамустина с ингибитором протеасомы 26S бортезомибом также позволяет усилить цитотоксический эффект при терапии рецидивов и резистентных форм ЛКМ [8]. В 2018 г. R.Merryman и соавт. были представлены предварительные результаты исследования II фазы по использованию режима RB/RC: ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день + бендамустин - 90 мг/м2/ритуксимаб 375мг/м2 в 1-й день + цитарабин - 3 мг/м2; по 3 альтернирующих курса с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток у молодых больных ЛКМ. Общий эффект по окончании индукционного периода составил 98% (84/86), ПР - 92% [9]. При иНХЛ возможно сочетание бендамустина с моноклональными антителами III поколения. Исследование III фазы GALLIUM сравнило эффективность и безопасность комбинации моноклональных анти-CD20-антител III поколения обинутузумаба с различными режимами химиотерапии (CHOP, CVP или бендамустин) и дальнейшей поддерживающей терапией обинутузумабом или ритуксимабом у пациентов с генерализованными стадиями иНХЛ. Результаты показали, что лечение на основе обинутузумаба статистически значимо улучшило отдаленные результаты, а именно ВБП (3-летняя ВБП 78,9% при использовании ритуксимаба в сравнении с 83,4% в группе обинутузумаба), и эта закономерность была присуща всем вариантам выбора химиотерапевтического компонента, включая бендамустин (рис. 2) [16]. Несмотря на адекватный выбор терапии 1-й линии, у большинства пациентов с иНХЛ возникает рецидив заболевания в разные сроки. Многочисленные исследования доказали тот факт, что каждая последующая ремиссия короче предыдущей. Причем рецидивы неизбежны в течение всей последующей жизни пациента. Применение ритуксимаба в комбинации с химиотерапией для лечения рецидива уместно, если противоопухолевый эффект сохранялся хотя бы 6 мес после завершения иммунохимиотерапии. Для этой популяции обнадеживающие результаты получены при использовании комбинации бендамустина с ритуксимабом, которая позволяет добиться хороших непосредственных и отдаленных результатов лечения: общий эффект в нескольких независимых исследованиях составил от 83 до 92%, медиана ВБП - от 23 до 41 мес. Под руководством И.В.Поддубной было проведено многоцентровое наблюдательное исследование BENEFIT (BEN-RUS-004O), которое продемонстрировало высокую непосредственную эффективность комбинированной терапии бендамустином и ритуксимабом с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом у пациентов с рецидивами или рефрактерными вариантами иНХЛ в Российской Федерации. Общий эффект оказался сопоставим с таковым в зарубежных исследованиях и составил 70,8%. Учитывая выраженную предлеченность пациентов, такие результаты можно охарактеризовать как весьма обнадеживающие. При медиане наблюдения 17 мес в рамках исследования медиана ОВ и безрецидивной выживаемости (БРВ) не достигнуты; 2-летняя ОВ составила 88,9% и 2-летняя БРВ - 72,5% (рис. 3). Побочные явления были контролируемы и ни в одном случае не потребовали отмены лечения или модификации режима [10]. К группе наихудшего прогноза можно отнести пациентов с рефрактерностью к 1-й линии терапии с включением ритуксимаба, а также больных с ранними рецидивами, которые возникли в процессе или в первые 6 мес после поддерживающей терапии ритуксимабом. К сожалению, для представленной выше группы пациентов, рефрактерных к 1 или 2-й линии терапии, терапевтические опции весьма ограничены. Для этой популяции обнадеживающие результаты были получены при использовании бендамустина. Так, в исследовании B.Kahl и соавт. при медиане наблюдения 24 мес общая частота ответа при монотерапии бендамустином у больных с рефрактерностью была высока и составила 75%, однако медиана ВБП составила всего 9,3 мес [17]. Результаты основных исследований по изучению бендамустина в монорежиме и комбинации бендамустина и ритуксимаба при рецидивах и рефрактерных вариантах иНХЛ и ЛКМ представлены в табл. 2. Не вызывает сомнений тот факт, что у этой категории больных лечебные подходы должны содержать новые противоопухолевые агенты, наиболее эффективным из которых является обинутузумаб. Прорывом в лечении ритуксимаб-рефрактерных пациентов с иНХЛ можно считать исследование III фазы GADOLIN по оценке применения комбинации препаратов бендамустин и обинутузумаб в сравнении с монотерапией бендамустином [20]. Результаты не показали статистически значимых различий в частоте общего ответа, однако в группе обинутузумаба значительно чаще достигались МОБ-негативные ремиссии (82% против 43%; р<0,0001), что, в свою очередь, весьма позитивно отразилось на ВБП и при обновлении данных статистически значимо улучшило ОВ (рис. 4). В настоящее время инициированы еще несколько исследований III фазы по изучению комбинаций на основе бендамустина в сочетании с другими агентами, включая ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб (GA101) и иделалисиб у пациентов с рецидивами/рефрактерными вариантами иНХЛ и ЛКМ. В России в сентябре 2018 г. зарегистрирован отечественный биоаналог препарата бендамустин - Розустин, производимый АО «Рафарма». Режим применения бендамустина и коррекция дозы при развитии токсичности Дозировка и режим применения бендамустина зависят от заболевания и комбинации используемых препаратов (табл. 3). Для пациентов с иНХЛ в 1-й линии терапии рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м2 в 1 и 2-й дни 28-дневного цикла в сочетании с ритуксимабом (схема BR). Основанием для такого режима введения послужили результаты исследования II фазы у пациентов с рецидивирующими иНХЛ [24]. В связи с возможностью развития длительной гематологической токсичности при использовании BR в качестве терапии 1-й линии примерно в 30% случаев возникает необходимость увеличения интервала между циклами и в 20% - снижения дозы бендамустина. В таких случаях рекомендуется снижение дозы препарата до 70 мг/м2 в 1 и 2-й дни. Для терапии ритуксимаб-рефрактерных иНХЛ бендамустин может использоваться в монорежиме в дозе 120 мг/м2 в 1 и 2-й дни, каждые 3 нед, до 8 циклов. Однако при такой кратности введений увеличение интервалов между курсами требуется примерно у 60% предлеченных пациентов в связи с развитием нейтропении и/или тромбоцитопении. Этот факт стал основанием для решения увеличить рекомендуемый интервал между курсами до 4 нед в клинической практике [25]. Таким образом, в настоящее время 3-недельные циклы с использованием бендамустина практически не применяются (за исключением пациентов с множественной миеломой). При развитии гематологической токсичности 3-4-й степени рекомендуется снижение дозы бендамустина до 70 мг/м2 (разовые дозы ниже 50 мг/м2 считаются субтерапевтическими и не рекомендуются). Фармакокинетические исследования, направленные на определение дозировки для лиц пожилого возраста, включали пациентов до 84 лет. Результаты не выявили влияние возраста на фармакокинетику бендамустина [26]. Это позволило сделать вывод о том, что коррекция дозы для пожилых больных не требуется, что было подтверждено данными исследования StiL NHL-1 2003: категория пожилых пациентов не потребовала более частого увеличения интервалов между курсами и снижения дозы. Бендамустин в основном метаболизируется в печени, поэтому для большинства пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозировки также не является необходимой. Для больных с тяжелой почечной недостаточностью и/или пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ, необходим тщательный лабораторный мониторинг [27]. Поскольку бендамустин обладает мягким мочегонным действием, его не следует назначать пациентам при гипокалиемии. При снижении уровня калия менее 3,5 ммоль/л рекомендуется назначение препаратов калия. В исследовании H.Alamdari и соавт. отмечено негативное взаимодействие бендамустина с аллопуринолом, проявляющееся увеличением риска развития кожной токсичности [28]. Несмотря на то что бендамустин в основном метаболизируется в печени, при легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Однако данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют, поэтому тяжелая печеночная недостаточность и желтуха (билирубин выше 3 мг/дл), не связанные с основным заболеванием, остаются единственным абсолютным клиническим противопоказанием к назначению бендамустина [29]. Другие противопоказания являются относительными и касаются в основном реакций гиперчувствительности к бендамустину, несмотря на премедикацию стероидами, и выраженного подавления костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения). Сопутствующие заболевания и профилактика осложнений Противопоказаний к терапии бендамустином у пациентов с сердечно-сосудистой патологией нет. Тем не менее во время лечения бендамустином следует тщательно контролировать концентрацию калия в крови и проводить своевременную коррекцию гипокалиемии. Бендамустин обладает умеренной эметогенностью, что требует профилактики тошноты и рвоты с использованием 5-HT3-антагонистов. В большинстве клинических исследований дополнительного применения стероидов перед введением бендамустина не проводилось. Тем не менее некоторые рекомендации включают разовую дозу 8 мг дексаметазона в виде короткой внутривенной инфузии (в сочетании с антагонистом 5-HT3) за 30 мин до каждого введения бендамустина. К тому же стероиды улучшают противорвотный эффект и снижают риск инфузионной кожной реакции. В недавно опубликованных данных исследования III фазы BRIGHT, посвященного сравнению BR с R-CHOP или R-CVP, авторы сообщили о большей частоте возникновения тошноты и рвоты в группе BR (63/29% соответственно) по сравнению с R-CHOP (58/13% соответственно) [6]. Инфузионные реакции, включающие лихорадку, озноб, зуд, крапивницу и пр., связаны, как правило, с введением ритуксимаба, так как эти препараты в большинстве своем применяются в комбинации [31]. Основным способом профилактики и коррекции этих осложнений является стандартное применение кортикостероидов перед введением или при развитии инфузионной реакции. Используя такой подход, удается минимизировать количество анафилактических реакций, тошноты и рвоты. В рутинной практике профилактическое применение антибактериальных препаратов на фоне лечения бендамустином не рекомендуется, за исключением развития тяжелых оппортунистических инфекций, включая реактивацию цитомегаловируса и вируса гепатита В [32-34]. В исследовании I фазы у пациентов при солидных опухолях было изучено влияние бендамустина на различные популяции специфических лимфоцитов [35]. Еженедельное введение препарата индуцировало умеренную лейкопению и выраженную лимфопению с преобладанием эффекта B-клеточной цитотоксичности. Популяции NK-, T-клеток пострадали меньше. Отношение CD4/8 оставалось без изменений. В рамках исследования NHL-1 2003 уровень CD4 Т-клеток определялся только по усмотрению исследователей, поэтому отсутствуют данные по общей популяции. Тем не менее, поскольку бендамустин стал причиной лимфопении у 74% пациентов, авторы рекомендовали контроль уровня CD4 T-хелперов и начало профилактики пневмоцистной пневмонии при снижении показателя до уровня менее 200/mL. В рамках продолжающегося исследования StiLNHL 7-2008 анализ субпопуляций лимфоцитов будет выполняться во всех центрах. В клинических исследованиях, в которых бендамустин использовался в монорежиме у ритуксимаб-рефрактерных больных иНХЛ [12, 36], наличие предшествующего лечения пуриновым аналогом в анамнезе обеспечивало повышенный риск развития тяжелой нейтропении, бактериальных инфекций и реактивации опоясывающего герпеса. В этих работах не было случаев реактивации опоясывающего герпеса у пациентов, получающих профилактическую противовирусную терапию, в то же время реактивация констатирована у 11% пациентов, не получающих профилактическую терапию [29, 37]. Таким образом, больные с рецидивирующими инфекциями и/или получающие одновременно иммуносупрессивную терапию по поводу других заболеваний, требуют рассмотрения вопроса о необходимости антибактериальной или противовирусной профилактики [25]. Заключение Таким образом, как показал ряд многоцентровых рандомизированных клинических исследований, бендамустин, как правило, хорошо переносится и проявляет выраженную эффективность при НХЛ как одиночный агент, так и в комбинации с ритуксимабом и другими препаратами. Увеличение интервалов между курсами и коррекция дозы требуются лишь в небольшой популяции предлеченных пациентов. Наиболее часто и успешно применяемым режимом терапии иНХЛ является комбинация бендамустин + ритуксимаб. К настоящему времени мы располагаем результатами изучения комбинаций бендамустина как со старыми, давно используемыми препаратами (цитарабин, бортезомиб), так и с новыми агентами направленного действия (ингибитор тирозинкиназы Брутона - ибрутиниб или PI3K-ингибитор - иделалисиб) [19, 21-23, 43], что делает его очень привлекательным перспективным партнером при лечении НХЛ в будущем

About the authors

L G Babicheva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: lalibabicheva@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I V Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files