Bendamustine in the treatment of B-cell non-Hodgkin lymphoma

Abstract


Bendamustine is a uniquely structuredalkylating agent that lacks cross-resistance with other alkylators. This agent has a high degreeof activity against a variety of tumor cell lines.Based on clinical data from randomized phase III trials, bendamustine, with or without rituximab, hasbeen shown to be an appropriate option for first-line treatment or treatment of relapsed/refractory patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma or elderly patients with mantle cell lymphoma. Bendamustine treatment is associated with abetter therapeutic index and offers an improved overall quality of life compared to R-CHOP or R-CVP. It is now often used as achemotherapy backbone for combination with novel drugs including ibrutinib or idelalisib. This article provides a comprehensivesummaryof the clinical data along with practical adviceonhowto optimallymanagepatients with bendamustine therapy, includingdose recommendations, antiemetic prophylaxis, prevention of infusion and skin reactions, as well as prophylaxis of opportunisticinfections. This information might be helpful for clinicians using bendamustine in their daily practice.

Full Text

После многих лет клинических исследований все еще не определена cтандартная терапия 1-й линии для индолентных неходжкинских лимфом (иНХЛ) [1]. Это понятие объединяет разнородную группу лимфоидных опухолей, сходных по клиническому течению (выживаемость измеряется годами, однако рецидивы неизбежны), и включает такие варианты, как фолликулярная лимфома - ФЛ (1-2-й цитологические типы), лимфома из клеток маргинальной зоны, лимфома из малых лимфоцитов и макроглобулинемия Вальденстрема. Типичным представителем индолентной группы является ФЛ. Она занимает второе место среди всех НХЛ. По данным Российского лимфопролиферативного регистра, ее доля составляет 11% всех лимфопролиферативных заболеваний. Второй по частоте индолентной лимфомой принято считать лимфому маргинальной зоны, при которой превалируют экстранодальные ее варианты, чаще всего поражающие желудочно-кишечный тракт. Остальные формы иНХЛ встречаются значительно реже, но объединяет их одно: неизбежность рецидивирования при относительно благоприятном течении. Основные решения, которые следует принять в дебюте заболевания, - это когда начинать терапию и какой режим выбрать. Стратегия зависит от цитологического типа (при ФЛ), опухолевой нагрузки и соответствия критериям GELF. В настоящее время существует несколько научно обоснованных вариантов лечения индолентных лимфом - от выжидательной тактики до агрессивной химиоиммунотерапии [2]. В эпоху «до ритуксимаба» ретроспективные и проспективные исследования демонстрировали, что спонтанные регрессии у пациентов с выжидательной тактикой могут наблюдаться приблизительно в 12% случаев, а 40% пожилых больных (старше 70 лет) в итоге никогда не нуждались в лечении и умерли от причин, не связанных с ФЛ [7]. Перспективной альтернативой тактике «наблюдай и жди» стало использование ритуксимаба в индукционном режиме (4 еженедельных введения) у пациентов с низкой опухолевой нагрузкой, эффективность которого активно изучается в проспективных исследованиях последних лет: частота общего ответа достигает 70% и более с диапазоном полного ответа от 26 до 36% [11, 13], а медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) достигает 23,5 мес с тенденцией к дальнейшему увеличению при проведении поддерживающей терапии ритуксимабом [14]. Одним из важных преимуществ применения ритуксимаба является снижение риска трансформации лимфомы как первого неблагоприятного события: на основе анализа данных 10 001 пациента из 11 центров Европы при медиане наблюдения 87 мес 10-летний риск трансформации ФЛ составил 7,7%: в группе пациентов, получивших ритуксимаб - 5,2% в сравнении с 8,7% в группе наблюдения (р=0,004) [47]. Для пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и распространенными стадиями ФЛ доступны различные терапевтические варианты. Оптимальный режим химиотерапии в комбинации с ритуксимабом остается предметом споров, однако возраст, сопутствующие заболевания и предпочтения пациента должны играть важную роль в принятии решения. Ни одна из схем химиотерапии в исследовании FOLL05 не продемонстрировала превосходства в общей выживаемости (ОВ) у пациентов с ФЛ; тем не менее режимы R-CHOP и R-FM показали лучшую частоту общего ответа - 91-93% против 88% при использовании режима R-CVP и лучшие показатели 3-летней ВБП - 68-63% против 52%. Однако более эффективное лечение было сопряжено с высокой непосредственной токсичностью, а использование пуриновых аналогов привело к 3-кратному увеличению частоты вторичных злокачественных новообразований [3]. Появление в арсенале гематологов бендамустина открыло новые возможности в лечении основной категории пациентов с генерализованными стадиями иНХЛ, равно как и их рецидивов. В Европе с 1963 г. применяется бендамустин. При неходжкинских лимфомах препарат преимущественно использовался во 2-й и последующих линиях терапии. В последние годы клинические данные рандомизированных исследований позволяют предположить, что бендамустин плюс ритуксимаб (BR) является самым широко применяемым режимом в США и Европе в 1-й линии терапии иНХЛ [4]. Это наблюдение основано на публикации результатов 2 крупных рандомизированных исследований III фазы, целью которых было сравнение эффективности и безопасности режимов R-CHOP (R-CVP) и BR в лечении пациентов с иНХЛ и пожилых больных с лимфомой из клеток зоны мантии (ЛКМ) [5, 6]. Исследовательская группа по изучению индолентных лимфом - StiL - включила 274 пациента в группу BR (оценен 261) и 275 пациентов - в группу R-CHOP (оценен 253). У больных, получивших режим BR, продемонстрирована значительно большая медиана ВБП - 69,5 мес по сравнению со стандартным режимом R-CHOP - 31,2 мес (p<0,0001); рис. 1, а также большее количество полных ответов: 40% по сравнению с 30% в группе R-CHOP (p=0,021). Анализ подгрупп в исследовании StiL позволил отметить, что медиана ВБП для ФЛ, ЛКМ и макроглобулинемии Вальденстрема была значительно выше в группе BR [5]. В фармакоэкономическом анализе данных исследования StiL Шеффилдской школы здравоохранения (ScHARR) оценивали режимы BR, R-CHOP, R-CVP в качестве 1-й линии лечения иНХЛ с дальнейшей поддерживающей терапией ритуксимабом. Комбинация BR оказалась самой дорогостоящей, однако благодаря лучшей ВБП были получены дополнительные коэффициенты экономической эффективности, составляющие 5249 фунтов за год жизни с поправкой на качество (QALY) по сравнению с 8092 фунтами при лечении по схемам R-CHOP и R-CVP соответственно [18]. Другое исследование BRIGHT включило 447 пациентов, из которых 224 были рандомизированы в группу лечения по схеме BR и 223 - в группу стандартной терапии (R-CHOP или R-CVP). Количество полных ремиссий (ПР) при терапии в режиме BR составило 31% в сравнении с 25% стандартного лечения (р=0,0225). Показатели ОВ значительно не различались между группами. При анализе подгрупп пациентов при ФЛ комбинация BR не продемонстрировала статистически значимого преимущества по частоте ПР по сравнению с R-CHOP/R-CVP (p=0,057), чего нельзя сказать о больных ЛКМ, где BR значимо превосходил R-CHOP/R-CVP (p=0,018) [6]. Исследование BRIGHT также включало оценку качества жизни. Эти результаты были опубликованы в отдельной статье J.Burke и соавт. Пациенты, лечившиеся по программе BR, сообщали о лучшем качестве жизни по некоторым параметрам (когнитивные, физические, эмоциональные и социальные функции) [38]. Основные результаты рандомизированных исследований III фазы по изучению режима BR в 1-й линии терапии представлены в табл. 1. Следует обратить внимание, что в эти 2 исследования вошли пациенты с ЛКМ, которую нельзя относить к группе иНХЛ. Большинство исследователей склоняются к применению высоких доз цитарабина, ритуксимаба с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в 1-й линии терапии при ЛКМ. Однако такой подход возможен только у пациентов моложе 60-65 лет, т.е. в 40-50% всех случаев ЛКМ. В то же время M.Rummel и соавт. показали преимущество схемы BR перед R-CHOP в 1-й линии терапии у пациентов старше 65 лет. Была продемонстрирована не только лучшая бессобытийная выживаемость, но и менее выраженная токсичность, что способствует внедрению схемы BR в 1-ю линию терапии ЛКМ, когда осуществление интенсивной иммунополихимиотерапии невозможно. Приемлемая токсичность схемы BR позволяет создавать комбинации с такими препаратами, как цитарабин и бортезомиб. C.Visco и соавт. выявили усиление цитотоксического эффекта при совместном (последовательном) использовании бендамустина и цитарабина [19]. Эта работа способствовала разработке и внедрению другого перспективного для этой категории пациентов режима R-BAC: ритуксимаб + бендамустин + цитарабин. Данная схема продемонстрировала высокую эффективность не только в 1-й линии терапии, но и при рецидивах и резистентных формах ЛКМ. Сочетание бендамустина с ингибитором протеасомы 26S бортезомибом также позволяет усилить цитотоксический эффект при терапии рецидивов и резистентных форм ЛКМ [8]. В 2018 г. R.Merryman и соавт. были представлены предварительные результаты исследования II фазы по использованию режима RB/RC: ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день + бендамустин - 90 мг/м2/ритуксимаб 375мг/м2 в 1-й день + цитарабин - 3 мг/м2; по 3 альтернирующих курса с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток у молодых больных ЛКМ. Общий эффект по окончании индукционного периода составил 98% (84/86), ПР - 92% [9]. При иНХЛ возможно сочетание бендамустина с моноклональными антителами III поколения. Исследование III фазы GALLIUM сравнило эффективность и безопасность комбинации моноклональных анти-CD20-антител III поколения обинутузумаба с различными режимами химиотерапии (CHOP, CVP или бендамустин) и дальнейшей поддерживающей терапией обинутузумабом или ритуксимабом у пациентов с генерализованными стадиями иНХЛ. Результаты показали, что лечение на основе обинутузумаба статистически значимо улучшило отдаленные результаты, а именно ВБП (3-летняя ВБП 78,9% при использовании ритуксимаба в сравнении с 83,4% в группе обинутузумаба), и эта закономерность была присуща всем вариантам выбора химиотерапевтического компонента, включая бендамустин (рис. 2) [16]. Несмотря на адекватный выбор терапии 1-й линии, у большинства пациентов с иНХЛ возникает рецидив заболевания в разные сроки. Многочисленные исследования доказали тот факт, что каждая последующая ремиссия короче предыдущей. Причем рецидивы неизбежны в течение всей последующей жизни пациента. Применение ритуксимаба в комбинации с химиотерапией для лечения рецидива уместно, если противоопухолевый эффект сохранялся хотя бы 6 мес после завершения иммунохимиотерапии. Для этой популяции обнадеживающие результаты получены при использовании комбинации бендамустина с ритуксимабом, которая позволяет добиться хороших непосредственных и отдаленных результатов лечения: общий эффект в нескольких независимых исследованиях составил от 83 до 92%, медиана ВБП - от 23 до 41 мес. Под руководством И.В.Поддубной было проведено многоцентровое наблюдательное исследование BENEFIT (BEN-RUS-004O), которое продемонстрировало высокую непосредственную эффективность комбинированной терапии бендамустином и ритуксимабом с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом у пациентов с рецидивами или рефрактерными вариантами иНХЛ в Российской Федерации. Общий эффект оказался сопоставим с таковым в зарубежных исследованиях и составил 70,8%. Учитывая выраженную предлеченность пациентов, такие результаты можно охарактеризовать как весьма обнадеживающие. При медиане наблюдения 17 мес в рамках исследования медиана ОВ и безрецидивной выживаемости (БРВ) не достигнуты; 2-летняя ОВ составила 88,9% и 2-летняя БРВ - 72,5% (рис. 3). Побочные явления были контролируемы и ни в одном случае не потребовали отмены лечения или модификации режима [10]. К группе наихудшего прогноза можно отнести пациентов с рефрактерностью к 1-й линии терапии с включением ритуксимаба, а также больных с ранними рецидивами, которые возникли в процессе или в первые 6 мес после поддерживающей терапии ритуксимабом. К сожалению, для представленной выше группы пациентов, рефрактерных к 1 или 2-й линии терапии, терапевтические опции весьма ограничены. Для этой популяции обнадеживающие результаты были получены при использовании бендамустина. Так, в исследовании B.Kahl и соавт. при медиане наблюдения 24 мес общая частота ответа при монотерапии бендамустином у больных с рефрактерностью была высока и составила 75%, однако медиана ВБП составила всего 9,3 мес [17]. Результаты основных исследований по изучению бендамустина в монорежиме и комбинации бендамустина и ритуксимаба при рецидивах и рефрактерных вариантах иНХЛ и ЛКМ представлены в табл. 2. Не вызывает сомнений тот факт, что у этой категории больных лечебные подходы должны содержать новые противоопухолевые агенты, наиболее эффективным из которых является обинутузумаб. Прорывом в лечении ритуксимаб-рефрактерных пациентов с иНХЛ можно считать исследование III фазы GADOLIN по оценке применения комбинации препаратов бендамустин и обинутузумаб в сравнении с монотерапией бендамустином [20]. Результаты не показали статистически значимых различий в частоте общего ответа, однако в группе обинутузумаба значительно чаще достигались МОБ-негативные ремиссии (82% против 43%; р<0,0001), что, в свою очередь, весьма позитивно отразилось на ВБП и при обновлении данных статистически значимо улучшило ОВ (рис. 4). В настоящее время инициированы еще несколько исследований III фазы по изучению комбинаций на основе бендамустина в сочетании с другими агентами, включая ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб (GA101) и иделалисиб у пациентов с рецидивами/рефрактерными вариантами иНХЛ и ЛКМ. В России в сентябре 2018 г. зарегистрирован отечественный биоаналог препарата бендамустин - Розустин, производимый АО «Рафарма». Режим применения бендамустина и коррекция дозы при развитии токсичности Дозировка и режим применения бендамустина зависят от заболевания и комбинации используемых препаратов (табл. 3). Для пациентов с иНХЛ в 1-й линии терапии рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м2 в 1 и 2-й дни 28-дневного цикла в сочетании с ритуксимабом (схема BR). Основанием для такого режима введения послужили результаты исследования II фазы у пациентов с рецидивирующими иНХЛ [24]. В связи с возможностью развития длительной гематологической токсичности при использовании BR в качестве терапии 1-й линии примерно в 30% случаев возникает необходимость увеличения интервала между циклами и в 20% - снижения дозы бендамустина. В таких случаях рекомендуется снижение дозы препарата до 70 мг/м2 в 1 и 2-й дни. Для терапии ритуксимаб-рефрактерных иНХЛ бендамустин может использоваться в монорежиме в дозе 120 мг/м2 в 1 и 2-й дни, каждые 3 нед, до 8 циклов. Однако при такой кратности введений увеличение интервалов между курсами требуется примерно у 60% предлеченных пациентов в связи с развитием нейтропении и/или тромбоцитопении. Этот факт стал основанием для решения увеличить рекомендуемый интервал между курсами до 4 нед в клинической практике [25]. Таким образом, в настоящее время 3-недельные циклы с использованием бендамустина практически не применяются (за исключением пациентов с множественной миеломой). При развитии гематологической токсичности 3-4-й степени рекомендуется снижение дозы бендамустина до 70 мг/м2 (разовые дозы ниже 50 мг/м2 считаются субтерапевтическими и не рекомендуются). Фармакокинетические исследования, направленные на определение дозировки для лиц пожилого возраста, включали пациентов до 84 лет. Результаты не выявили влияние возраста на фармакокинетику бендамустина [26]. Это позволило сделать вывод о том, что коррекция дозы для пожилых больных не требуется, что было подтверждено данными исследования StiL NHL-1 2003: категория пожилых пациентов не потребовала более частого увеличения интервалов между курсами и снижения дозы. Бендамустин в основном метаболизируется в печени, поэтому для большинства пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозировки также не является необходимой. Для больных с тяжелой почечной недостаточностью и/или пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ, необходим тщательный лабораторный мониторинг [27]. Поскольку бендамустин обладает мягким мочегонным действием, его не следует назначать пациентам при гипокалиемии. При снижении уровня калия менее 3,5 ммоль/л рекомендуется назначение препаратов калия. В исследовании H.Alamdari и соавт. отмечено негативное взаимодействие бендамустина с аллопуринолом, проявляющееся увеличением риска развития кожной токсичности [28]. Несмотря на то что бендамустин в основном метаболизируется в печени, при легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Однако данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют, поэтому тяжелая печеночная недостаточность и желтуха (билирубин выше 3 мг/дл), не связанные с основным заболеванием, остаются единственным абсолютным клиническим противопоказанием к назначению бендамустина [29]. Другие противопоказания являются относительными и касаются в основном реакций гиперчувствительности к бендамустину, несмотря на премедикацию стероидами, и выраженного подавления костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения). Сопутствующие заболевания и профилактика осложнений Противопоказаний к терапии бендамустином у пациентов с сердечно-сосудистой патологией нет. Тем не менее во время лечения бендамустином следует тщательно контролировать концентрацию калия в крови и проводить своевременную коррекцию гипокалиемии. Бендамустин обладает умеренной эметогенностью, что требует профилактики тошноты и рвоты с использованием 5-HT3-антагонистов. В большинстве клинических исследований дополнительного применения стероидов перед введением бендамустина не проводилось. Тем не менее некоторые рекомендации включают разовую дозу 8 мг дексаметазона в виде короткой внутривенной инфузии (в сочетании с антагонистом 5-HT3) за 30 мин до каждого введения бендамустина. К тому же стероиды улучшают противорвотный эффект и снижают риск инфузионной кожной реакции. В недавно опубликованных данных исследования III фазы BRIGHT, посвященного сравнению BR с R-CHOP или R-CVP, авторы сообщили о большей частоте возникновения тошноты и рвоты в группе BR (63/29% соответственно) по сравнению с R-CHOP (58/13% соответственно) [6]. Инфузионные реакции, включающие лихорадку, озноб, зуд, крапивницу и пр., связаны, как правило, с введением ритуксимаба, так как эти препараты в большинстве своем применяются в комбинации [31]. Основным способом профилактики и коррекции этих осложнений является стандартное применение кортикостероидов перед введением или при развитии инфузионной реакции. Используя такой подход, удается минимизировать количество анафилактических реакций, тошноты и рвоты. В рутинной практике профилактическое применение антибактериальных препаратов на фоне лечения бендамустином не рекомендуется, за исключением развития тяжелых оппортунистических инфекций, включая реактивацию цитомегаловируса и вируса гепатита В [32-34]. В исследовании I фазы у пациентов при солидных опухолях было изучено влияние бендамустина на различные популяции специфических лимфоцитов [35]. Еженедельное введение препарата индуцировало умеренную лейкопению и выраженную лимфопению с преобладанием эффекта B-клеточной цитотоксичности. Популяции NK-, T-клеток пострадали меньше. Отношение CD4/8 оставалось без изменений. В рамках исследования NHL-1 2003 уровень CD4 Т-клеток определялся только по усмотрению исследователей, поэтому отсутствуют данные по общей популяции. Тем не менее, поскольку бендамустин стал причиной лимфопении у 74% пациентов, авторы рекомендовали контроль уровня CD4 T-хелперов и начало профилактики пневмоцистной пневмонии при снижении показателя до уровня менее 200/mL. В рамках продолжающегося исследования StiLNHL 7-2008 анализ субпопуляций лимфоцитов будет выполняться во всех центрах. В клинических исследованиях, в которых бендамустин использовался в монорежиме у ритуксимаб-рефрактерных больных иНХЛ [12, 36], наличие предшествующего лечения пуриновым аналогом в анамнезе обеспечивало повышенный риск развития тяжелой нейтропении, бактериальных инфекций и реактивации опоясывающего герпеса. В этих работах не было случаев реактивации опоясывающего герпеса у пациентов, получающих профилактическую противовирусную терапию, в то же время реактивация констатирована у 11% пациентов, не получающих профилактическую терапию [29, 37]. Таким образом, больные с рецидивирующими инфекциями и/или получающие одновременно иммуносупрессивную терапию по поводу других заболеваний, требуют рассмотрения вопроса о необходимости антибактериальной или противовирусной профилактики [25]. Заключение Таким образом, как показал ряд многоцентровых рандомизированных клинических исследований, бендамустин, как правило, хорошо переносится и проявляет выраженную эффективность при НХЛ как одиночный агент, так и в комбинации с ритуксимабом и другими препаратами. Увеличение интервалов между курсами и коррекция дозы требуются лишь в небольшой популяции предлеченных пациентов. Наиболее часто и успешно применяемым режимом терапии иНХЛ является комбинация бендамустин + ритуксимаб. К настоящему времени мы располагаем результатами изучения комбинаций бендамустина как со старыми, давно используемыми препаратами (цитарабин, бортезомиб), так и с новыми агентами направленного действия (ингибитор тирозинкиназы Брутона - ибрутиниб или PI3K-ингибитор - иделалисиб) [19, 21-23, 43], что делает его очень привлекательным перспективным партнером при лечении НХЛ в будущем

About the authors

L G Babicheva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: lalibabicheva@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I V Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

  1. Press O.W. Selection of first-line therapy for advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2013; 31: 1496-8.
  2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN guidelines lymphoma, version 1.2013. Available at http: //www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf
  3. Friedberg J.W, Taylor M.D, Cerhan J.R et al. Follicular lymphoma in the United States: First report of the national Lympho Care study. J Clin Oncol 2009; 27: 1202-8.
  4. Morschhauser F, Seymour J.F, Feugier P et al. Impactof induction chemotherapy regimen on response, safety and outcome in the PRIMA study. Ann Oncol 2011; 22 (Suppl. 4): 89.
  5. Rummel M.J, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treament for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: Anopen-label, multicentre, randomised, phase 3non-inferiority trial. Lancet 2013; 381: 1203-10.
  6. Flinn I.W, van der Jagt R.H, Kahl B.S et al. Anopen-label, randomized study of bendamustine and rituximab (BR) compared with rituximab, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone (R-CVP) or rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) infirst-line treatment of patients with advanced indolentnon-Hodgkin’s lymphoma (NHL) or mantle cell lymphoma (MCL): The Bright study. Paper presented at: ASH 2012; Atlanta, GA.
  7. Witzig T.E, Vukov A.M, Habermann T.M et al., Rituximab therapy for patients with newly diagnosed, advanced-stage, follicular grade I non-Hodgkin's lymphoma: a phase II trial in the North Central Cancer Treatment Group. J Clin Oncol 2005; 23 (6): 1103-8.
  8. Friedberg J.W, Vose J.M, Kelly J.L et al. The combination of bendamustine, bortezomib, and rituximab for patients with relapsed/refractory indolent and mantle cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2011; 117: 2807-12.
  9. Merryman R, Edwin N, Redd R et al. Rituximab/Bendamustin and Rituximab/Cytarabine (RB/RC) induction chemotherapy for transplant-eligible patients with mantle-cell lymphoma: A pooled analysis of two phase 2 clinical trials and off-trial experience. American Society of Hematology Annual Conference 2018.
  10. Поддубная И.В., Бабичева Л.Г. и др. Результаты проспективной многоцентровой наблюдательной программы BENEFIT: оценка рутинного применения комбинированной терапии бендамустином и ритуксимабом с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом у пациентов с рецидивами или рефрактерными индолентными В-клеточными лимфомами (иНХЛ). Практическая онкология. 2017; 18 (14): 376-88. [ Poddubnaia I.V., Babicheva L.G. i dr. Rezul'taty prospektivnoi mnogotsentrovoi nabliudatel'noi programmy BENEFIT: otsenka rutinnogo primeneniia kombinirovannoi terapii bendamustinom i rituksimabom s posleduiushchei podderzhivaiushchei terapiei rituksimabom u patsientov s retsidivami ili refrakternymi indolentnymi V-kletochnymi limfomami (iNKhL). Prakticheskaia onkologiia. 2017; 18 (14): 376-88.]
  11. Colombat P, Salles G, Brousse N et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluation. Blood 2001; 97 (1): 101-6.
  12. Kahl B.S, Bartlett N.L, Leonard J.P et al. Bendamustineis effective therapy in patients with rituximab-refractory, indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma: Results from a multicenter study. Cancer 2010; 116: 106-14.
  13. Martinelli G, Schmitz S.F, Utiger U et al. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol 2010; 28 (29): 4480-4.
  14. Taverna C, Martinelli G, Hitz F et al. Rituximab Maintenance for a Maximum of 5 Years After Single-Agent Rituximab Induction in Follicular Lymphoma: Results of the Randomized Controlled Phase III Trial SAKK 35/03. J Clin Oncol 2016; 34 (5): 495-500.
  15. Knauf W.U, Lissichkov T, Aldaoud A et al. PhaseIII randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27: 4378-84.
  16. Marcus R.E, Davies A.J, Ando K et al. Obinutuzumab-based induction and maintenance prolongs progression-free survival (PFS) in patients with previously untreated follicular lymphoma: primary results of the randomised Phase III GALLIUM study. Abstract 6. 58th Annual American Society of Hematology Meeting, 3-6 December, 2016.
  17. Kahl B.S, Bartlett N.L, Leonard J.P et al. Bendamustine is effective therapy in patients with rituximab-refractory, indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma: results from a Multicenter Study. Cancer 2010; 116 (1): 106-14.
  18. Dewilde S, Woods B et al. Bendamustine-rituximab: a cost-utility analysis in first-line treatment of indolent non-Hodgkin's lymphoma in England and Wales. J Med Economics 2014; 17 (2): 111-24, 1941-837X.
  19. Visco C, Finotto S, Zambello R et al. Combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for patients with mantle-cell non-Hodgkin lymphoma in eligible for intensive regimens or autologous transplantation. J Clin Oncol 2013; 31: 1442-9.
  20. Sehn L.H, Chua N, Mayer J et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17 (8): 1081-93.
  21. Fowler N, Kahl B.S, Lee P et al. Bortezomib, bendamustine, and rituximab in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: The phase II VERTICAL study. J Clin Oncol 2011; 29: 3389-95.
  22. Fowler N, DeVos S, Schreeder M. Combinations of the phosphatidylinositol 3-kinase-delta (PI3Kd) inhibitor GS1101 (CAL-101) with rituximab and/or bendamustine are tolerable and highly active in previously treated, indolent Non-Hodgkin lymphoma: Results from a phase I study. Paper presented at: ASH 2012; December 10, 2012; Atlanta, GA.
  23. Blum K.A, Christian B, Flynn J.M et al. A phase Itrial of the Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor, ibrutinib (PCI-32765), in combination with rituximab (R) and bendamustine in patients with relapsed/refractory non-Hodgkin’s lymphoma (NHL).Paper presented at: ASH 2012; December 8, 2012; Atlanta, GA.
  24. Rummel M.J, Al-Batran S.E, Kim S.Z et al. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 3383-9.
  25. Cheson B.D, Wendtner C.M, Pieper A et al. Optimaluse of bendamustine in chronic lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphomas, and multiple myeloma: Treatment recommendations from aninternational consensus panel. Review Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010; 10: 21-7.
  26. Caimi P.F, Barr P.M, Berger N.A et al. Non-Hodgkin’s lymphoma in the elderly. Drugs Aging 2010; 27: 211-38.
  27. Preiss R, Teichert J, Poеnisch W et al. Pharmacokinetic sand toxicity profile of bendamustine in myeloma patients with end-stage renal disease. Hematol J 2003; 4 (Suppl. 1): abstract 394.
  28. Alamdari H.S, Pinter-Brown L, Cassarino D.S et al. Severe cutaneous interface drug eruption associated with bendamustine. Dermatol Online J 2010; 16: 1.
  29. Cephalon. Treanda: Highlights of prescribing information. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/ 022303lbl
  30. Glance L.E, Cumpston A, Kanate A et al. Bendamustine-associated hemolytic anemia. Ann Pharmacother2009; 11: 1903-6.
  31. Tombleson R.L, Ho V, Sokol L et al. Optimizing premedications in the prevention of bendamustine in fusion-related reactions. Cancer Control 2012; 3: 245-7.
  32. Carter S.J, Bernstein S.H, Friedberg J.W et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia as a complication of bendamustine in a patient receiving bendamustine plus rituximab for marginal zone lymphoma. Leuk Res 2011; 35: e223-224.
  33. Tsutsumi Y, Ogasawara R, Miyashita N et al. HBV reactivation in malignant lymphoma patient streated with rituximab and bendamustine. Int J Hematol 2012; 95: 588-91.
  34. Lim S.H, Pathapati S, Langevin J et al. SevereCMV reactivation and gastritis during treatment of follicular lymphoma with bendamustine. Ann Hematol 2011; 91: 643-4.
  35. Schöffski P, Seeland G, Engel H et al. Weekly administration of bendamustine: A phase I study in patients with advanced progressive solid tumours. Ann Oncol 2000; 11: 729-34.
  36. Friedberg J.W, Cohen P, Chen L et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: Results from a phase II multicenter, single agent study. J Clin Oncol 2008; 10: 26: 204-10.
  37. Cheson B.D, Friedberg J.W, Kahl B.S et al. Bendamustine produces durable responses with an acceptable safety profile in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010; 10: 452-7.
  38. Burke J.M, van der Jagt R.H.C et al. Differences in Quality of Life between Bendamustine-Rituximab and R-CHOP/R-CVP in patients with previously untreated advanced indolent non-Hodgkin Lymphoma or Mantle Cell Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leukaemia 2016; 16 (4): 182-90.
  39. Owen J.S, Melhem M, Passarell J.A et al. Bendamustine pharmacokinetic profile and exposure-response relationships in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66: 1039-49.
  40. Weide R, Feiten S, Friesenhahn V et al. Retreatmentwith bendamustine-containing regimens inpatients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and indolent B-cell lymphoma sachieves high response rates and some long lasting remissions. Leuk Lymphoma 2012 [Epub ahead ofprint].
  41. Burchardt C.A, Brugger W, Maschmeyer G et al. Peripheral blood stem cell mobilization after bendamustine containing chemotherapy in indolent lymphomas is possible. Results from the phase III study of B-R Vs. CHOP-R (NHL 1-2003 trial) of theStiL (Study group indolent Lymphomas, Germany). Blood 2009; 114: abstract 2679. Presented at ASH annual meeting, 2009.
  42. Rummel M.J, Lerchenmuеller C, Greil R et al. Bendamustine-rituximab induction followed byobservation or rituximab maintenance for newly diagnosed patients with Waldenstroеm’s macroglobulinemia: Results from a prospective, randomized, multicenter study (StiL NHL 7-2008 - MAINTAIN; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00877214. Paper presented at: ASH 2012; December 9, 2012; Atlanta, GA.
  43. Visani G, Malerba L, Stefani P.M et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safeand effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood 2011; 118: 3419-25.
  44. Fischer K, Cramer P, Busch R et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: A multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2012; 30: 3209-16.
  45. Fischer K, Cramer P, Busch R et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocyticleukemia: Amulticenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011; 29: 3559-66.
  46. Federico M, Caballero B, Marcheselli L et al. Rituximab and the risk of transformation of follicular lymphoma: a retrospective pooled analysis. Lancet Haematol 2018; 5 (8): e359-e367. doi: 10.1016/S2352-3026 (18)30090-5

Statistics

Views

Abstract - 84

PDF (Russian) - 13

Cited-By


PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies