The role of capecitabine and eribulin in the treatment of metastatic HER2-negative metastatic breast cancer

Full Text

Несмотря на внедрение программ ранней диагностики рака молочной железы (РМЖ), совершенствование локальных методов лечения, появление современных противоопухолевых агентов, лечение и прогноз диссеминированных стадий заболевания остаются весьма неудовлетворительными [1]. Для ряда биологических подтипов РМЖ (люминальный и HER2-положительный подтип) открыты важные биологические мишени в опухоли, которые с успехом используются для назначения таргетной терапии как при ранних, так и при распространенных стадиях [2]. Большинство пациенток с гормоноположительным HER2-негативным распространенным РМЖ успешно получают эндокринотерапию и в течение длительного времени имеют хороший контроль над заболеванием при низкой токсичности лечения. Однако в ряде случаев отмечается резистентность даже к современным режимам эндокринотерапии, что делает целесообразным переход на химиотерапию; кроме того, у пациенток с наличием висцерального криза проведение химиотерапии необходимо для купирования жизнеугрожающих симптомов [3]. Прогноз болезни при распространенном тройном негативном РМЖ по-прежнему остается фатальным, как ввиду агрессивного течения заболевания, так и ввиду отсутствия потенциальных мишеней для эффективной противоопухолевой терапии, именно поэтому выбор цитостатика с максимальным эффективным потенциалом является решающим в судьбе больных [4, 5]. Выбор лекарственного режима для 1-й линии терапии метастатического HER2-негативного РМЖ обычно не вызывает трудностей; безусловно, антрациклины и таксаны приоритетны. Однако именно цитостатики ввиду их высокой эффективности являются основой современных адъювантных и неоадъювантных режимов у пациенток с РМЖ. Реиндукция антрациклинами и/или таксанами при прогрессировании возможна и используется, как правило, у пациенток со сроком прогрессирования более 1 года и отсутствием противопоказаний к их повторному применению. Однако дозолимитирующая кардиальная токсичность антрациклинов ограничивает их повторное использование при лечении распространенных стадий, а прогрессирование на фоне лечения или выраженная токсичность от применения таксанов (нейтропения, нередко фибрильная) на практике ограничивает их дальнейшее использование [6, 7]. Выбор лекарственного режима для пациенток, предлеченных антрациклинами и таксанами, нередко заводит онколога в тупик. В онкологическом «портфеле» имеется несколько цитостатиков, потенциально активных при РМЖ: капецитабин, винорелбин, эрибулин, гемцитабин и др. Данные об активности этих препаратов при распространенном РМЖ весьма вариабельны и, как правило, зависят не только от самого цитостатика, но и от линии терапии, включения партнера цитостатика в комбинированные режимы, наличия/отсутствия висцеральных метастазов и даже от биологического подтипа заболевания [6-11]. Однако очень важна доказательная база эффективности использования противоопухолевого агента при распространенном HER2-негативном РМЖ, основанная на крупных рандомизированных исследованиях. Роль капецитабина в лечении распространенного HER2-негативного РМЖ Капецитабин является активным противоопухолевым агентом и применяется для лечения ряда солидных злокачественных опухолей, включая и РМЖ [7, 9, 10, 12]. Эффективность капецитабина у пациенток, предлеченных антрациклинами и таксанами, объясняется особым механизмом действия, позволяющим реализовать противоопухолевый ответ как в монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками и таргетными препаратами даже в случае развития лекарственной резистентности. Капецитабин является пероральным цитостатиком, который должен пройти сложный 3-ступенчатый процесс фосфорилирования для обретения противоопухолевой активности. После приема внутрь капецитабин полностью всасывается в кишечнике, метаболизм происходит в печени с образованием 5-дезокси-5-фторцитидина (5-ДФЦТ), далее под действием фермента цитидиндезаминазы 5-ДФЦТ превращается в 5-дезоксифторурацил, и, наконец, уже в опухолевой ткани под действием фермента тимидинфосфорилазы он превращается в активный 5-фторурацил. Активность тимидинфосфорилазы в опухоли существенно выше, чем в здоровой ткани, что позволяет создать высокую локальную концентрацию активного цитостатика, реализовать высокий противоопухолевый ответ при минимальном повреждающем воздействии на окружающие ткани. В опухолевых клетках 5-фторурацил метаболизируется до 5-фторуридина трифосфата и 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата; эти производные повреждают синтез ДНК опухолевой клетки, процессинг РНК и синтез белка. Таким образом, путь превращения капецитабина в эффективный антиметаболит напрямую зависит от целого ряда факторов: от всасывания препарата в желудочно-кишечном тракте, активности ферментов печени и, самое главное, от активности тимидинфосфорилазы в самой опухолевой ткани, которая может существенно варьировать. Совместное применение капецитабина с лучевой терапией или другими цитостатиками (например, доцетакселом) позволяет повысить противоопухолевую активность капецитабина за счет усиления активности ключевого фермента тимидинфосфорилазы [12-17]. Эффективность монотерапии капецитабином во 2-й линии лечения метастатического HER2-негативного РМЖ у пациенток, предлеченных антрациклинами и таксанами, представлена в нескольких нерандомизированных исследованиях последних лет (M.Giabert, 2011; J.Hong и соавт., 2015; I.Park и соавт., 2018). Результаты анализа говорят об умеренной эффективности препарата: уровень объективного ответа - 23-33%, медиана выживаемости без прогрессирования - не более 6 мес, медиана общей выживаемости - 18-24 мес. Однако не все пациентки имели хороший ответ опухоли на монотерапию капецитабином: время ответа на терапию превысило 12 мес при люминальном раке, в то время как у пациенток с тройным негативным РМЖ выживаемость без прогрессирования составила всего 2,5 мес, а риск дальнейшего прогрессирования был в 2 раза выше (отношение рисков - ОР 2,09, p=0,015) [18-20]. Аналогичные данные мы видим в исследовании T.Babacan и соавт. (2015 г.), в котором монотерапию капецитабином в качестве 1-й линии лечения получали 109 пациенток с метастатическим HER2-негативным РМЖ [21]. Авторами показано, что монотерапия капецитабином малоэффективна при тройном негативном РМЖ: уровень объективного ответа составил всего 16%, медиана выживаемости без прогрессирования - 4 мес, а медиана общей выживаемости - 21 мес. В противоположность этому, результаты лечения у пациенток с люминальными карциномами весьма обнадеживающие: уровень объективных ответов достиг 38%, медиана выживаемости без прогрессирования - 9 мес, а медиана общей выживаемости составила 33 мес; p<0,01 [21]. Таким образом, эффективность монотерапии капецитабином напрямую зависела от линии лечения и от биологического подтипа РМЖ; наибольший ответ имели пациентки с люминальными карциномами, в то время как при тройном негативом раке уровень ответа был достаточно низок, даже в случае использования препарата в качестве терапии 1 и 2-й линии терапии. Роль эрибулина в лечении распространенного HER2-негативного РМЖ Эрибулин - цитостатический агент, синтетический аналог галихондрина B, продемонстрировавший эффективность при антрациклин- и таксан-резистентном РМЖ. Препарат не обладает перекрестной резистентностью с таксанами и винкаалкалоидами и обладает уникальными механизмами противоопухолевой активности. С одной стороны, эрибулин является «концевым ядом» и обладает прямым цитотоксическим эффектом: присоединяясь к концам микротрубочек, препарат препятствует их росту и индуцирует формирование неактивных тубулиновых агрегатов, что приводит к необратимой остановке клеточного цикла в фазе G2-M и апоптозу [22-25]. Кроме того, эрибулин активен по отношению к bIII-тубулину (изоформе, экспрессируемой опухолевыми клонами, резистентными к таксанам). Важна роль эрибулина в индукции апоптоза, которая достигается путем фосфорилирования Bcl2, выделения цитохрома С, активизации каспаз 3 и 9-го типов, а также расщепления PARP. Экспериментальные исследования подтвердили, что эрибулин способствует ремоделированию сосудистого русла, благодаря чему системная химиотерапия становится более эффективной, а также существенно влияет на эпителиально-мезенхимальный переход опухолевых клеток, существенно снижая агрессивный потенциал опухоли. Таким образом, противоопухолевая активность эрибулина является многонаправленной, что потенциально позволяет достигать ответа даже при резистентном к другим режимам лечения РМЖ [22-25]. Эффективность монотерапии эрибулином при HER2-негативном метастатическом РМЖ у больных, предлеченных антрациклинами и таксанами, наглядно продемонстрирована в объединенном анализе двух крупных рандомизированных исследований 301 и 305 (X.Pivot, 2016) [26]. В анализ включены 1644 пациентки с предшествующей терапией антрациклинами и таксанами (≥1 линии терапии метастатического РМЖ); 946 пациенток получили химиотерапию эрибулином; 698 - другими цитостатиками (группа контроля). При сравнении результатов терапии в общей группе был показан значимый выигрыш у пациенток, получивших лечение эрибулином, по сравнению с любой другой химиотерапией как в показателях выживаемости без прогрессирования (ОР 0,87, p=0,017), так и в общей выживаемости (ОР 0,85, p=0,002). Но наиболее значимые данные были получены при подгрупповом анализе; так, при терапии эрибулином снижение риска дальнейшего прогрессирования было весомо как для пациенток с люминальными карциномами (ОР 0,84, p=0,031), так и для больных тройным негативным раком (ОР 0,77, p=0,028). При сравнении показателей общей выживаемости было отмечено снижение риска смерти при терапии эрибулином при тройном негативном РМЖ на 28% (ОР 0,72, p=0,006), на 13% - при люминальных раках (ОР 0,87, p=0,058), на 25% - при HER2+ подтипе (ОР 0,75, p=0,051). Как итог, медиана общей выживаемости в группе эрибулина достигла 15,0 мес по сравнению с терапией другими цитостатиками (12,6 мес), p<0,01, а максимальный выигрыш в назначении эрибулина имели пациентки с HER2-негативным РМЖ (15,1мес vs 12,0 мес, p<0,01) и, особенно, больные с тройным негативным подтипом (12,4 мес vs 8,1 мес, p<0,01). Очень важно, что существенный выигрыш в назначении эрибулина имели пациентки c массивной опухолевой нагрузкой: с висцеральным поражением (ОР 0,87, p=0,025) и при мультиорганном метастазировании (ОР 0,79, p=0,002) [26]. Таким образом, эффективность эрибулина подтверждена в крупных рандомизированных исследованиях у пациенток, предлеченных антрациклинами и таксанами. Важно, что значимый выигрыш в назначении эрибулина в снижении риска дальнейшего прогрессирования и смерти имели все пациентки с HER2-негативным метастатическим РМЖ, включая и больных тройным негативным раком [26]. Сравнение эффективности и безопасности монотерапии капецитабином и эрибулином при HER2-негативном РМЖ Капецитабин и эрибулин являются цитостатиками, рекомендуемыми для 2-й и последующих линий химиотерапии HER2-негативного РМЖ; онкологов привлекает эффективность препаратов в монотерапии, благоприятный профиль безопасности лечения и отсутствие кумулятивной токсичности, что позволяет проводить лечение длительное время [6, 7, 23]. Поэтому весьма интересны результаты сравнительного анализа эффективности и безопасности монотерапии капецитабином и эрибулином у пациенток c метастатическим РМЖ. В открытое исследование III фазы 301 (NCT00337103) по сравнению эффективности терапии эрибулином или капецитабином были включены 1102 пациентки с метастатическим РМЖ, получившие 3 и менее линий предшествующей химиотерапии; рандомизация в группы 1:1 [27]. Первая группа получала монотерапию эрибулином в дозе 1,4 мг/м2 в 1 и 8-й дни, каждые 3 нед; 2-я группа получала монотерапию капецитабином в дозе 1250 мг/м2 в 1-14-й дни 21-дневного цикла. При первичном анализе различия в группах не достигли статистической значимости: медиана общей выживаемости составила 15,9 мес (группа эрибулина) vs 14,5 мес (группа капецитабина), р=0,056, медиана выживаемости без прогрессирования - 4,1 мес vs 4,2 мес соотвественно, p=0,30. Однако при первичном анализе не учитывалось, что в исследовании 15% пациенток имели HER2+ подтип заболевания, при котором очень важно наличие анти-HER2-терапии. По дизайну исследования на момент проведения лечения эрибулином или капецитабином пациентки не получали анти-HER2-терапию, но они могли ее получать до включения в исследование и, кроме того, после дальнейшего прогрессирования. Поэтому при проведении подгруппового анализа были включены только пациентки с HER2-негативным РМЖ, получавшие эрибулин или капецитабин во 2-й линии терапии метастатического РМЖ, 392 больные, терапию эрибулином получили 186 женщин, терапию капецитабином - 206 пациенток. Очень важно, что доля пациенток с тройным негативным раком была идентична в анализируемых группах: 39,2% - в группе эрибулина и 35% - в группе капецитабина [27]. При сравнении результатов лечения пациенток с HER2-негативным РМЖ были отмечены идентичный уровень объективных ответов в группе эрибулина и капецитабина (9,7% vs 8,7%, p=0,86) и сходные показатели медианы выживаемости без прогрессирования (4,2 мес vs 4,0 мес соответственно, р=0,192). Результаты подгрупповых анализов с точки зрения доказательной медицины нельзя приравнивать к первичному анализу. Однако подгрупповой анализ дает возможность выделить группы пациенток, получающих большее преимущество от терапии. Так, показатели общей выживаемости были зачимо выше у пациенток из группы эрибулина: медиана общей выживаемости достигла 16,1 мес, в то время как у пациенток, получивших лечение капецитабином, составила 13,5 мес, риск смерти при HER2-негативном РМЖ снизился на 23% (ОР 0,77, p<0,05); см. рисунок [27]. Профиль безопасности терапии в группах эрибулина и капецитабина был предсказуем и соответствовал предшес-твующим исследованиям. Однако нежелательные явления в группах существенно разнились; так, у пациенток, получающих лечение эрибулином, наиболее часто были отмечены нейтропения (53,3%), алопеция (34,8%), лейкопения (31,0%), периферическая нейропатия (23,9%) и анемия (21,2%); причем нейтропения 3 и 4-й степени была отмечена у 43,5% пациенток. У больных, получающих лечение капецитабином, превалировали ладонно-подошвенный синдром (48,3%), диарея (24,9%), тошнота (21%), анемия (19,5%) и рвота (19%). Таким образом, терапия капецитабином сопровождалась ухудшением качества жизни (развитием тошноты, рвоты и диареи) у каждой 4-й пациентки, что не было отмечено в группе больных, получивших лечение эрибулином [27]. Резюмируя данный сравнительный анализ, хочется отметить, что и капецитабин, и эрибулин являются активными цитостатическими агентами для лечения распространенного HER2-негативного РМЖ. Имея уникальные механизмы развития противоопухолевого ответа, препараты показали свою эффективность у больных, предлеченных антрациклинами и таксанами. Однако результаты исследований показали зависимость эффективности капецитабина от линии лечения и от биологического подтипа опухоли; наибольший ответ от применения капецитабина имели пациентки с люминальными карциномами, в то время как при тройном негативом РМЖ уровень ответа был достаточно низок, даже в случае использования препарата в качестве терапии 1 и 2-й линии. В противоположность этому, для эрибулина характерна высокая эффективность при различных биологических подтипах заболевания, включая и тройной негативный рак, во 2-й и последующих линиях терапии. Прямой сравнительный анализ оценки эффективности лечения метастатического HER2-негативного РМЖ показал преимущество эрибулина над капецитабином с существенным снижением риска смерти (на 23%) для всех больных; кроме того, терапия эрибулином позволила сохранить высокое качество жизни на протяжении всего лечения. Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.

About the authors

I V Kolyadina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: *irinakolyadina@yandex.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I V Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files