Снижение экспрессии Bcl-xL в гиппокампе крыс ассоциировано с депрессивно-подобным фенотипом

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Выявленная ранее способность анти-апоптозного белка Bcl-xL к повышению экспрессии в гиппокампе в ответ на стресс, коррелировавшая с устойчивостью к индукции стрессом депрессии [1], указывает на потенциальную возможность использования этого белка в качестве мишени для ослабления симптомов депрессивного расстройства. Целью настоящей работы было оценить на крысах влияние подавления экспрессии Bcl-xL в гиппокампе (с помощью TET-ON системы на основе лентивирусных векторов для контролируемой доксициклином экспрессии трансгенов) на поведение в тесте принудительного плавания. Обнаруженное снижение экспрессии (определяли иммуноблотом) Bcl-xL в гиппокампе и менее выраженное во фронтальной коре сопровождалось отчетливым депрессивно-подобным эффектом, проявляющимся меньшим латентным периодом до первого эпизода замирания и большей продолжительностью пассивного поведения. У животных, получавших совместное введение вектора и доксициклина, также обнаружено достоверное увеличение экспрессии белка мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в гиппокампе, относительного веса надпочечников и снижение стрессорного уровня кортикостерона в плазме крови по сравнению с группами, получавшими отдельные введения этих препаратов. Относительные веса надпочечников достоверно отрицательно коррелировали с уровнем экспрессии Bcl-xL во фронтальной коре. В целом ген-направленное снижение экспрессии Bcl-xL в гиппокампе приводило у крыс к депрессивно-подобному ответу в тесте принудительного плавания. Этому поведенческому эффекту сопутствовало изменение функционирования надпочечников, проявляющееся увеличением веса желез и снижением стрессорного уровня кортикостерона в периферической циркуляции.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Г. Т. Шишкина

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: gtshi@bionet.nsc.ru
Россия, Новосибирск

Д. А. Ланшаков

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук

Email: gtshi@bionet.nsc.ru
Россия, Новосибирск

А. В. Баннова

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук

Email: gtshi@bionet.nsc.ru
Россия, Новосибирск

Н. П. Комышева

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук

Email: gtshi@bionet.nsc.ru
Россия, Новосибирск

Н. Н. Дыгало

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук

Email: gtshi@bionet.nsc.ru
Россия, Новосибирск

Список литературы

  1. Dygalo N.N., Kalinina T.S., Bulygina V.V., Shishkina G.T. // Cell. Mol. Neurobiol. 2012. V. 32. P. 767–776.
  2. McEwen B.S. // Metabolism. 2005. V. 54. P. 20–23.
  3. Lucassen P.J., Pruessner J., Sousa N., Almeida O.F., Van Dam A.M., Rajkowska G., Swaab D.F., Czéh B. // Acta Neuropathol. 2014. V. 127. P. 109–135.
  4. Nestler E.J., Russo S.J. // Neuron. 2024. V. 112(12). P. 1911–1929.
  5. Lucassen P.J., Vollmann-Honsdorf G.K., Gleisberg M., Czéh B., De Kloet E.R., Fuchs E. // Eur. J. Neurosci. 2001. V. 14(1). P. 161–166.
  6. Lucassen P.J., Heine V.M., Muller M.B., van der Beek E.M., Wiegant V.M., De Kloet E.R., Joels M., Fuchs E., Swaab D.F., Czeh B. // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2006. V. 5. P. 531–546.
  7. Kubera M., Obuchowicz E., Goehler L., Brzeszcz J., Maes M. // Prog Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2011. V. 35. P. 744–759.
  8. Culig L., Surget A., Bourdey M., Khemissi W., Le Guisquet A.M., Vogel E., Sahay A., Hen R., Belzung C. // Neuropharmacology. 2017. V. 126. P. 179–189.
  9. Planchez B., Surget A., Belzung C. // Curr. Opin. Pharmacol. 2020. V. 50. P. 88–95.
  10. Jones K.L., Zhou M., Jhaveri D.J. // NPJ Sci. Learn. 2022. V. 7. P. 16.
  11. Murray F., Hutson P.H. // Eur. J. Pharmacol. 2007. V. 569. P. 41–47.
  12. Kosten T.A., Galloway M.P., Duman R.S., Russell D.S., D’Sa C. // Neuropsychopharmacology. 2008. V. 33. P. 545–558.
  13. Shishkina G.T., Kalinina T.S., Berezova I.V., Bulygina V.V., Dygalo N.N. // Behav. Brain Res. 2010. V. 213. P. 218–224.
  14. Malkesman O., Austin D.R., Tragon T., Henter I.D., Reed J.C., Pellecchia M., Chen G., Manji H.K. // Mol. Psychiatry. 2012. V. 17. P. 770–780.
  15. Wang Y., Xiao Z., Liu X., Berk M. // Hum. Psychopharmacol. 2011. V. 26(2). P. 95–101.
  16. Shishkina G.T., Kalinina T.S., Berezova I.V., Dygalo N.N. // Neuropharmacology. 2012. V. 62. P. 177–183.
  17. Engel D., Zomkowski A.D., Lieberknecht V., Rodrigues A.L., Gabilan N.H. // J. Psychiatr. Res. 2013. V. 47. P. 802–808.
  18. Dygalo N.N., Bannova A.V., Sukhareva E.V., Shishkina G.T., Ayriyants K.A., Kalinina T.S. // Biochemistry (Mosc). 2017. V. 82. P. 345–350.
  19. De-Paula V.J., Dos Santos C.C.C., Luque M.C.A., Ali T.M., Kalil J.E., Forlenza O.V., Cunha-Neto E. // Metab. Brain Dis. 2021. V. 36. P. 193–197.
  20. González-García M., García I., Ding L., O’Shea S., Boise L.H., Thompson C.B., Núñez G. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P. 4304–4308.
  21. Jonas E.A., Porter G.A., Alavian K.N. // Front. Physiol. 2014. V. 5. P. 355.
  22. Szulc J., Wiznerowicz M., Sauvain M.O., Trono D., Aebischer P. // Nat. Methods. 2006. V. 3. P. 109–116.
  23. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. // Nature. 1977. V. 266. P. 730–732.
  24. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N., Jalfre M. // Eur. J. Pharmacol. 1978. V. 47. P. 379–391.
  25. Bannova A.V., Menshanov P.N., Dygalo N.N. // Neurochem. J. 2019. V. 13. P. 344–348.
  26. Castagné V., Porsolt R.D., Moser P. // Eur. J. Pharmacol. 2009. V. 616. P. 128–133.
  27. Ge C., Wang S., Wu X., Lei L. // Behav. Brain Res. 2024. V. 465. P. 114934.
  28. Nakamura A., Swahari V., Plestant C., Smith I., McCoy E., Smith S., Moy S.S., Anton E.S., Deshmukh M. // J. Neurosci. 2016. V. 36. P. 5448–5461.
  29. Ma K., Zhang Z., Chang R., Cheng H., Mu C., Zhao T., Chen L., Zhang C., Luo Q., Lin J., Zhu Y., Chen Q. // Cell Death Differ. 2020. V. 27. P. 1036–1051.
  30. Cui W., Chen C., Gong L., Wen J., Yang S., Zheng M., Gao B., You J., Lin X., Hao Y., Chen Z., Wu Z., Gao L., Tang J., Yuan Z., Sun X., Jing L., Wen G. // CNS Neurosci. Ther. 2024. V. 30. P. e14377.
  31. Li M., Wang D., He J., Chen L., Li H. // Pharmacol Res. 2020. V. 151. P. 104547.
  32. Park H.A., Licznerski P., Alavian K.N., Shanabrough M., Jonas E.A. // Antioxid. Redox Signal. 2015. V. 22. P. 93–108.
  33. Jansen J., Scott M., Amjad E., Stumpf A., Lackey K.H., Caldwell K.A., Park H.A. // Biology (Basel). 2021. V. 10. P. 772.
  34. Jonas E.A., Hoit D., Hickman J.A., Brandt T.A., Polster B.M., Fannjiang Y., McCarthy E., Montanez M.K., Hardwick J.M., Kaczmarek L.K. // J. Neurosci. 2003. V. 23. P. 8423–8431.
  35. Li H., Chen Y., Jones A.F., Sanger R.H., Collis L.P., Flannery R., McNay E.C., Yu T., Schwarzenbacher R., Bossy B., Bossy-Wetzel E., Bennett M.V., Pypaert M., Hickman J.A., Smith P.J., Hardwick J.M., Jonas E.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V. 105. P. 2169–2174.
  36. Bas J., Nguyen T., Gillet G. // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. P. 3202.
  37. Stone E.A., Lin Y. // Eur. J. Pharmacol. 2008. V. 580. P. 135–142.
  38. Noguchi T., Makino S., Matsumoto R., Nakayama S., Nishiyama M., Terada Y., Hashimoto K. // Endocrinology. 2010. V. 151. P. 4344–4355.
  39. Caudal D., Jay T.M., Godsil B.P. // Front. Behav. Neurosci. 2014. V. 8. P. 19.
  40. Karandrea D., Kittas C., Kitraki E. // Neuroendocrinology. 2002. V. 75. P. 217–226.
  41. Shishkina G.T., Bulygina V.V., Dygalo N.N. // Psychopharmacology (Berl). 2015. V. 232. P. 51–60.
  42. Gascoyne D.M., Kypta R.M., Vivanco d. M. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 18022–18029.
  43. Viegas L.R., Vicent G.P., Barañao J.L., Beato M., Pecci A. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 9831–9839.
  44. Du J., McEwen B., Manji H.K. // Commun. Integr. Biol. 2009. V. 2(4). P. 350–352.
  45. Drakulić D., Veličković N., Stanojlović M., Grković I., Mitrović N., Lavrnja I., Horvat A. // J. Neuroendocrinol. 2013. V. 25. P. 605–616.
  46. Khan M., Baussan Y., Hebert-Chatelain E. // Biomolecules. 2023. V. 13. P. 695.
  47. Chakrapani S., Eskander N., De Los Santos L.A., Omisore B.A., Mostafa J.A. // Cureus. 2020. V. 12. P. e11396.
  48. Duman R.S., Monteggia L.M. // Biol. Psychiatry. 2006. V. 59(12). P. 1116–1127.
  49. Stepanichev M., Dygalo N.N., Grigoryan G., Shishkina G.T., Gulyaeva N. // Biomed. Res. Int. 2014. V. 2014. P. 932757.
  50. Stepanichev M., Manolova A., Peregud D., Onufriev M., Freiman S., Aniol V., Moiseeva Y., Novikova M., Lazareva N., Gulyaeva N. // Neuroscience. 2018. V. 375. P. 49–61.
  51. Gulyaeva N.V. // Biochemistry (Mosc). 2023. V. 88. P. 565–589.
  52. Schaaf M.J., De Kloet E.R., Vreugdenhil E. // Stress. 2000. V. 3. P. 201–208.
  53. Chao C.C., Ma Y.L., Lee E.H. // Brain Pathol. 2011. V. 21. P. 150–162.
  54. Kim Y.K., Na K.S., Myint A.M., Leonard B.E. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2016. V. 64. P. 277–284.
  55. Martianova E., Aniol V.A., Manolova A.O., Kvichansky A.A., Gulyaeva N.V. // Acta Histochem. 2019. V. 121. P. 368–375.
  56. Serrats J., Grigoleit J.S., Alvarez-Salas E., Sawchenko P.E. // Brain Behav. Immun. 2017. V. 62. P. 53–63.
  57. Min X., Wang G., Cui Y., Meng P., Hu X., Liu S., Wang Y. // Front. Immunol. 2023. V. 14. P. 1110775.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Оценка эффективности нокдауна Bcl-xL вариантами shRNA: sh#1 и sh#2, в первичных клетках фибробластов крысы через 48 часов после трансфекции. * - p < 0.05 по сравнению с контрольной группой.

Скачать (54KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Уровни белков Bcl-xL (a, б) и BDNF (в, г) в гиппокампе (a, в) и фронтальной коре (б, г) взрослых крыс, получавших внутригиппокампальные инъекции лентивирусного вектора и доксициклин с питьевой водой отдельно и совместно. Dox – доксициклин, Tg ‒ лентивирусный вектор, Tg+Dox ‒ лентивирусный вектор с последующим потреблением доксициклина. Значения M±m представлены в процентах относительно группы Dox, принятой за 100%; в каждой группе 7–8 животных. Звездочками указаны различия между группами: на (а) ‒ p < 0.05 по сравнению с группами Dox и Tg; на (б) ‒ p < 0.05 по сравнению с группой Dox, с группой Tg на уровне выраженной тенденции ‒ p = 0.0568; на (в) ‒ p < 0.05 по сравнению с обеими контрольными группами.

Скачать (279KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Латентное время до первого замирания (а) и общая продолжительность замирания (б) взрослых крыс, получавших внутригиппокампальные инъекции лентивирусного вектора и доксициклин с питьевой водой отдельно и совместно, в претестовой и тестовой сессиях теста принудительного плавания. Dox – доксициклин, Tg ‒ лентивирусный вектор, Tg+Dox ‒ лентивирусный вектор с последующим потреблением доксициклина; в каждой группе 11–13 животных. Цифрами сверху указаны группы, между которыми выявлены достоверные отличия (p < 0.05).

Скачать (146KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Относительные веса надпочечников (a) и стресорные уровни кортикостерона (б) в плазме периферической крови взрослых крыс, получавших внутригиппокампальные инъекции лентивирусного вектора и доксициклин с питьевой водой отдельно и совместно. Dox – доксициклин, Tg ‒ лентивирусный вектор, Tg+Dox ‒ лентивирусный вектор с последующим потреблением доксициклина; в каждой группе 7–8 животных. На (а) ‒ *p < 0.05 по сравнению с группами Dox; на (б) ‒ *p < 0.05 по сравнению с группой Tg.

Скачать (99KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Стресорные (через 30 минут после стресса принудительного плавания) уровни интерлейкина-6 в плазме периферической крови взрослых крыс, получавших внутригиппокампальные инъекции лентивирусного вектора и доксициклин с питьевой водой отдельно и совместно. Dox – доксициклин, Tg ‒ лентивирусный вектор, Tg+Dox ‒ лентивирусный вектор с последующим потреблением доксициклина; в каждой группе 7–8 животных.

Скачать (49KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024